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卵巢上皮癌:专注于靶向治疗

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体积2010年| 文章的ID394913年| https://doi.org/10.1155/2010/394913

重复腹腔内放射卵巢癌的老鼠

(Jorgen Elgqvist ,¹ 哈坎安德森,¹ Holger詹森,² 海伦娜Kahu,¹ 主席Lindegren,¹ Elisabet Warnhammar,¹ 和莱格Hultborn¹

学术编辑器: Maurie m .神枪手

收到了 2009年4月15日

接受 2009年9月01

发表 2009年10月25日

文摘

本研究的目的是调查的治疗效果卵巢癌的放射小鼠使用不同的分级治疗方案。研究了使用单克隆抗体MX35 F标记的粒子发射器。方法。裸小鼠腹腔接种~细胞系细胞NIH: OVCAR-3。4周后6组动物F作为一个单一的或重复治疗的6倍(在每组)。分次治疗是每七天。控制动物处理标记F()。八周后治疗动物牺牲,宏观和微观的存在肿瘤和腹水。结果。患肿瘤分数(tff)的动物,为动物的分数没有宏观和microtumors没有腹水,分别为0.17,0.11,0.39,0.44,0.44和0.67处理F一次或2、3、4、5或6次,分别。重复治疗3次或更多导致显著提高()比相比TFF治疗一次或两次。腹水的存在降低了从15 18动物组只有一个治疗为0 5或6给出的两组分数。治疗无标号F导致TFF零。结论。每周重复腹腔内注射容许大量的活动F生产的6倍增加治疗效果没有观察到毒性,指示一个潜在的治疗指数的增加。

1。介绍

卵巢癌腹膜表面经常反复从剩余micrometastatic增长尽管减积手术,全身化疗。外部腹部放射治疗已被证明失败由于吸收剂量正常组织的局限性。因此,辅助局部区域治疗腹腔内靶向配体可以是决定性的剩余micrometastatic疾病的治疗。几项研究已经进行放射(RIT)卵巢癌,大多是马伯贴上和,在动物身上1- - - - - -6)和人(7- - - - - -12]。的排放放射性核素但是都太长范围有效地治疗微小的肿瘤。因此我们认为重要的是要继续我们的调查马伯贴上的功效α粒子发射器当显微治疗疾病在腹膜13]。在这项研究中,在一系列的早期研究[14- - - - - -19),我们使用了粒子发射器,半衰期7.21小时,平均范围~ 62的组织米,平均线性能量转移(让)~ 111 keV /m。这种放射性核素的半衰期使它适合当地治疗目标细胞很容易达到而转让radioimmunocomplex体循环的延迟。短程保障显著吸收剂量微肿瘤甚至单个细胞。让高,加上高相对生物(RBE)的有效性α粒子只需要几支安打夺去生命细胞,表明只有一小部分原子必须针对每个单元格(20.,21]。

在这项研究中,我们使用了单克隆抗体(mAb) MX35,认识到依赖钠磷酸盐转运蛋白2 b (NaPi2b) ~ 90 kDa卵巢癌细胞。我们使用了一个动物模型模仿与腹腔内RIT的临床情况。腹腔内方法允许一个高吸收剂量与低myelotoxicity nonvascularized腹膜肿瘤细胞间隙率从腹腔到体循环延迟系统性风险。

分馏外部放疗扩大治疗指数相比,使用一个分数和更高的吸收剂量可以交付与接受的毒性。我们推测这可能是真正的内部罗切斯特理工学院的航拍。

2。材料和方法

2.1。放射性核素

由(2 n)反应在一个回旋加速器(Scanditronix MC32宠物和回旋装置,Rigshospitalet,哥本哈根,丹麦)通过辐射目标与28-MeV粒子。的是孤立的使用干馏过程22]。

2.2。单克隆抗体

MX35小鼠IgG1-class马伯,发达国家和特征的纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC),纽约,美国。MX35指向是依赖于钠磷酸盐转运蛋白2 b (NaPi2b) ~ 90 kDa OVCAR-3细胞(23)和表达强烈和均匀~ 90%的人类上皮卵巢癌(24]。一批MX35,由战略BioSolutions(美国纽瓦克)临床使用,是由MSKCC提供。

2.3。抗体标记

马伯被贴上使用中间标记试剂m-MeATE (N-succinimidyl 3 - (trimethylstannyl)苯甲酸酯)(25]。简单地说,干渣(50 - 100兆贝可)添加m-MeATE和N-iodosuccinimide甲醇的混合物:1%乙酸。这个解决方案是培养20分钟在室温和标记通过添加抗坏血酸钠反应停止。的马伯MX35然后添加到标签混合和共轭获准进行20分钟。最后,mAb分数被隔离使用NAP-5列(Amersham生物科学,乌普萨拉,瑞典),导致120 kBq /的一个特定的活动1 g, mAb的~ 1200马伯的标签。

2.4。细胞系

细胞行OVCAR-3(美国国家卫生研究院:OVCAR-3,写明ATCC)使用(26]。从美国获得的细胞系是文化集合类型,美国马里兰州罗克维尔市。细胞培养在t - 75培养瓶在湿润的气氛中为95%/ 5%rpmi - 1640细胞培养基补充10%胎牛血清,penicillin-streptomycin谷酰胺,1%和1%。

2.5。免疫反应性抗体

接合后,mab的免疫反应性的测定分析了体外免疫反应性的分数,代表无限的抗原过剩的条件,这是来自一个阴谋的总应用放射性除以cell-bound放射性的函数的逆细胞浓度(27]。

2.6。动物

我们使用了120名女性,裸体Balb / c小鼠ν/ν(查尔斯河实验室International Inc .威尔明顿,妈,美国)。动物们被安置-60%和50%湿度的光/暗周期12小时。他们有热压处理过的标准颗粒和水随意。所有的实验都是哥德堡大学的伦理委员会批准。

2.7。体内过程和学习小组

5周时所有小鼠腹腔接种~ 1×OVCAR-3细胞悬浮在0.2毫升生理盐水。4周后细胞接种动物被分为7组。组1 - 6的动物是腹腔内注射400 kBq-MX351毫升生理盐水作为单个或每周治疗2,3,4,5或6次,分别为(n在每组= 18)。作为控制(7)组,动物与无标号MX35治疗一次(n= 12)。所有的动物都是此后每周称重。最后一次治疗后8周次为每组动物牺牲颈椎错位和解剖。腹腔开放和腹水和宏观损伤被评价为“是”或“不是”。腹膜活检被从左上象限由于肿瘤传播是最常见的。疑似病变也被检查。所有切片加工光学显微镜和评价为“是”或“不。“动物解剖和判断是从知识蒙蔽的接触条件。TFF和体重差异不同的学习小组进行了测试使用2-sample测试比例平等。

3所示。结果

放射化学收益率30% - -40%和放射化学纯度超过95%是由甲醇沉淀和gel-permeability色谱法。的免疫反应性测量-MX35和OVCAR-3细胞免疫反应性的分数为0.95。

研究tff组,定义为动物的分数没有宏观和microtumors没有腹水,分别为0.17,0.11,0.39,0.44,0.44,和0.67 400 kBq处理时-MX35作为单个或重复治疗方案2,3,4,5或6倍,分别(表1)。重复治疗的3、4、5或6次导致显著提高(P< . 05)TFF比1或2相比治疗。腹水的存在降低了从15 18动物组只有一个治疗为0 5或6给出的两组重复治疗。肿瘤的存在并不一样大幅减少腹水的存在当治疗的数量增加。治疗无标号MX35导致TFF零。

腹膜活检的结果时的解剖显示两个更大的直径几毫米肿瘤细胞集群以及集群只有少数肿瘤细胞组成。肿瘤细胞有时只有松散坚持腹膜但有时渗透间皮的细胞层。

动物的一般情况似乎不同治疗方案的影响,尽管控制动物的体重显著高于(P< . 05)比动物给予不同的治疗方案-MX35(组1 - 6),由于腹水生产。没有相互的显著差异(P> 0.5)组给予不同方案之间的重量-MX35可以检测并跟踪期间无死亡病例。

4所示。讨论

分次放射治疗在人类导致增加治疗效果比单剂量和允许增加总吸收剂量交付到目标区域。模仿这样的分离使用RIT对物理半衰期和biodistribution提出的挑战。为什么会出现分馏RIT承诺的可能性减少系统性毒性,因此增加的最大容忍活动,实现一个更统一的吸收剂量分布的肿瘤,治疗指数增加。我们已经在之前的动物研究发现大大减少myelotoxicity分裂活动注入3分数,只有轻微的降低治疗效果(28]。在研究中我们还讨论了中断治疗的潜在风险在人类的情况下由于人类antimouse抗体(哈马)响应。然而,在我们最近发表的第一阶段研究中,我们使用一个支离破碎的IgG1马伯(MX35)我们不能发现任何任何哈马反应的迹象,表明低概率的哈马反应在未来潜在的分馏临床放射免疫治疗(29日]。在目前的研究中我们选择活动耐受良好作为一个注射(400 kBq)与白细胞恢复大约一个星期内,每周6次重复,也就是说,总共2400 kBq活动,不能容忍作为单一注射(20.]。选择7天的间隔从骨髓恢复数据(28)以及物流,即每周交付。选择分散马伯的理由,而不是整个免疫球蛋白在这项研究是由于4的事实。(我)分散马伯是唯一临床级版本的马伯可用时的研究;(2)我们已收到瑞典医疗产品审批的机构完成一个阶段我研究这个支离破碎的马伯;(3)我们认为,使用分散马伯的扩散成肿瘤相比,高于整个免疫球蛋白;(iv)我们相信,支离破碎的马伯的免疫原性低于整个免疫球蛋白,减少对哈马的风险反应,特别是重复治疗被认为是在未来。

在本文的一系列实验患肿瘤的功效表示为分数(TFF)小于先前的研究从我们组(14- - - - - -19),但一个重要的活动和TFF关系没有任何毒性的迹象。研究之间的疗效差异可能反映了不同注射细胞的增殖导致存款不同大小的肿瘤的治疗,4周接受。自60 - 70粒子轨道长度是有限的米大小的肿瘤细胞集群是至关重要的。在早期研究中(19)肿瘤尺寸测量和最大的集群在4周postinoculation ~ 95米,实际上超过了粒子的路径长度。相当剥落的肿瘤细胞集群的最外层细胞层和/或一个统一的吸收剂量分布似乎不可能自~ 1/3肿瘤动物是不自由的,尽管6治疗分数。的区间400 - 1200 kBq早些时候在我们的临床前研究TFF不是与管理活动。这可以解释为抗原饱和的网站,据动态区划的模型中引入的研究(17)发生后几个小时内注入,导致类似的吸收剂量的活动水平。

在我们最近发表的第一阶段研究妇女在临床完全缓解后卵巢癌发生我们披露没有骨髓毒性在腹腔内注射~ 200兆贝可-MX351 L,按照较低的吸收剂量骨髓来源于biokinetic数据(29日]。加之低概率哈马回应上面所讨论的,可能表明使用分离方案的可能性在第二阶段的研究目前正在规划。

总之,每周重复腹腔内注射容许大量的活动-MX35生产的6倍功效没有观察到毒性增加,表明一个潜在的治疗指数的增加。

确认

这项工作是由萨尔格学院哥德堡大学,由瑞典癌症协会(不支持。3548)和国王古斯塔夫V禧诊所研究基金会在哥德堡,瑞典。

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