甲状腺癌:当前分子的观点

文摘

甲状腺癌是一种罕见的肿瘤实体,代表不超过人类所有恶性肿瘤的1%。最近,它已被证实分化型甲状腺癌的发病率急剧上升,同样发生在男女。到目前为止,多个基因改变已确定在分化型甲状腺癌,主要调查基因研究的临床效用。特别是,分子遗传学方法寻找基因突变材料收集的细针ago-biopsy可能有特定的效用在小结节在那些不确定的细胞学标本。扩大知识基因突变发生在不同甲状腺肿瘤的特点近年来,允许识别特定的变异和表型特征之间的相关性的甲状腺癌,预后至关重要。本文将简要报告组织学特性和新的实体由甲状腺microcarcinoma和重点是环境和遗传两方面与甲状腺癌的发生有关。

1。介绍

甲状腺癌(TC)是一种罕见的肿瘤实体,代表不超过人类所有恶性肿瘤的1%。然而,它代表了最常见的恶性肿瘤内分泌肿瘤的发病率已逐步增加在过去的二十年里,根据多数肿瘤登记。事实上,收集的数据监测流行病学和成果癌症注册程序(SEER) [<一个href="#B1">1]表明年均甲状腺癌患病率(TCa) 6.6/100.000(9.5和3.5/100.000的男性和女性,职责。)年度增加1975 - 2002年期间的5%。

在最近的一项研究中在美国(美国),一个差异化的TC的发病率急剧上升,同样发生在男女病变的大小、独立,据报道。然而,检测处于临床前阶段,通过脖子超声波(美国),更多的无症状的见面和进步提高结节性甲状腺疾病的患病率和发病率不能代表这些发病率增加的唯一解释。这样的结果主要是由于一种改进诊断组织病理学与特定的细胞学诊断方面细针ago-biopsy (FNAB)。因此,环境影响和分子改变等其他因素必须考虑(<一个href="#B2">2]。

本文将简要报告组织学特性和新的实体由甲状腺microcarcinoma (TmCa)和重点是环境和遗传两方面与TC的发生有关。

2。组织学特点

TCs分为乳头状癌(PTC) (MIM # 188550),滤泡细胞癌(FTC) (MIM # 188470),甲状腺髓样癌(MTC) (MIM # 155240),甲状腺未分化癌(ATC),原发性淋巴瘤的甲状腺(PLT),甲状腺(PST)和原发性肉瘤。

PTC占所有甲状腺恶性肿瘤的80% (<一个href="#B3">3而贸易委员会,TC的第二个最常见的恶性肿瘤,约占15%的病例(<一个href="#B4">4]。申请者占甲状腺恶性肿瘤的3% (<一个href="#B4">4]。ATC,约占2%,是最激进的TC形式,而PLT和PST是非常罕见的(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/fig1/" target="_blank">1)。

通过仔细修改发表的一些研究报告,发病率的相关性时代和组织学类型可以建立。事实上,PTC在童年和更频繁50年(<一个href="#B5">5),FTC的病人60年(<一个href="#B6">6),ATC 60 - 70年<一个href="#B7">7)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab1/" target="_blank">1)。

3所示。甲状腺Microcarcinoma (TmCa):“新实体”

TmCa,直径1厘米,是一个增加病理发现可能被视为一个经由腹部超音波检查意外发现甲状腺。事实上,碰巧,经由腹部超音波检查意外发现肾上腺TmCa偶尔发现在我们脖子上执行的其他原因。大多数TmCas PTC的僵化的外观结节和类似的发病率在男女。TmCa是罕见的儿童;而在亲眼看到的一系列的成年人,他们的频率是相似的在所有的年龄组,表明在缺乏筛查技术使他们识别TmCas发生在年轻人和大多数情况下回归或不要达到临床表现<一个href="#B8">8]。

4所示。死亡率

尽管其发病率显著增加,死亡率为TC没有增加。似乎两倍在女性主体的年度死亡率-1.2/100.000 0.4 - -2.8和0.2之间,分别为男性和女性(<一个href="#B1">1]。

5。风险因素

TC的多因素病因复杂的遗传和环境因素相互作用的结果,在个体风险。流行病学研究表明以下主要危险因素。

6。性别和年龄

TC频繁2 - 4倍的女性一般比男性表现出更好的预后谁更高的恶性结节的进展报告。很少的病人16年,年均发病率为0.02 -0.3/100.000,和极其罕见的10岁以下(<一个href="#B9">9- - - - - -<一个href="#B11">11]。其发病率随老龄化和诊断的平均年龄是45 - 50年。不过,必须强调以下问题:(1)虽然罕见,TC的存在在儿童占了更先进的疾病诊断;和(2)患者年龄60年恶性肿瘤的风险增加甲状腺结节被观察到。

7所示。民族差异

地理和种族差异的TC发病率已被报道。在冰岛等领域、夏威夷、菲律宾、日本、以色列和其发病率高于在北美,加拿大和美国

在美国,the TCa is more frequent in Caucasian descent subjects than Afro-American, Hispanic, Hawaiian, Chinese, or Japanese women, whose incidence is still twice as high in their countries of origin. All these findings suggest that such differences may be attributable to both environmental (e.g., dietary habits) and genetic factors [<一个href="#B9">9,<一个href="#B12">12]。

8。环境因素

在本节中,我们将考虑几个参数的作用,如(1)暴露于电离辐射,(2)年龄时的曝光,(3)的前一个良性甲状腺疾病的历史,(4)作用的膳食碘摄入量,(5)的身体质量指数的作用,以及(6)激素的作用因素。

8.1。以前的暴露于电离辐射

的角色之前暴露于电离辐射在甲状腺癌形成建立了自1950年以来在日本原子弹爆炸后。

之前暴露于电离辐射外部照射颈部的甲状腺结节的发病率增加,良性或恶性,检测到明显的结节在20% -30%的人暴露于辐射<一个href="#B13">13),它发生在儿科患者接受放射治疗肿瘤和淋巴瘤等血液病学的恶性肿瘤或白血病(<一个href="#B14">14,<一个href="#B15">15]。

最低潜伏期之间接触和临床甲状腺疾病的证据,据报道至少4 - 5年,达到最大峰值接触减少此后20年。中等剂量的增加风险高于10 cGy和剂量高达1500 cGy线性dose-cancer风险可以观察到。高剂量的风险减少可能与radio-induced细胞坏死。

8.2。年龄照射的时候

它代表了主要的风险因素和15 - 20年后不再有风险增加。在儿童接触剂量的1 Gy,柠檬酸的过剩风险等于7.7 [<一个href="#B16">16]。

切尔诺贝利核灾难后进行的几项研究已经表明受试者TCs的发生率增加,当时年龄在5个月和10年<一个href="#B17">17,<一个href="#B18">18]。柠檬酸的平均诊断年龄是14年发病率无明显性别差异。

根据病理结果,最常见的组织学特征是由固体和卵泡PTC的变体。在诊断时,这种疾病在一个先进的阶段,已经表现出淋巴结和肺转移,更积极的生物学行为,它导致更频繁地与自身免疫性甲状腺炎(<一个href="#B17">17,<一个href="#B18">18]。

8.3。以前的良性甲状腺疾病的历史

在受试者患有良性甲状腺结节,比例较小,在受试者患有甲状腺肿,更高频率的TC已经证明(<一个href="#B19">19,<一个href="#B20">20.]。这种相关性表明共同环境因果因素的存在或缺乏的恶性率差异的单个或多个结节,尚未证实。

一些研究报道恶性结节发病率的增加(从0.4%到9.8%)患者突眼性甲状腺肿(MIM # 275000)<一个href="#B19">19,<一个href="#B20">20.]。这些研究还指出这些受试者的风险增加有明显的结节,并通过颈部或甲状腺显像评价,相比之下,那些分散non-nodular甲状腺肿。此外,TCs发生的突眼性甲状腺肿患者似乎更积极的临床行为(<一个href="#B21">21]。

尽管甲状腺机能亢进(有毒腺瘤和毒性多结节甲状腺肿)或桥本甲状腺炎(MIM # 140300)并不代表柠檬酸的额外风险因素,影响课程开发风险较高的甲状腺淋巴增殖性疾病如甲状腺淋巴瘤(<一个href="#B22">22,<一个href="#B23">23]。

8.4。食物中碘的贡献

在碘缺乏的地区,甲状腺结节的发病率更高,TCs已被观察到。然而,修正后的最大数量的结节,柠檬酸的百分比在甲状腺结节类似于一个地区的正常膳食碘的摄入量。

不同histotypes发生根据膳食碘(图的贡献<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/fig2/" target="_blank">2)。在存在足够的碘摄入量,超过80%的癌症包括PTC(列车自动控制系统);而在缺碘地区滤泡和未分化数据更频繁地报道(大约2 - 3倍观测地区的碘摄入的)(<一个href="#B11">11]。

8.5。身体质量指数

几个病例对照研究表明,柠檬酸的风险增加患者的高体重指数(BMI)。肥胖男性的风险将会增加5倍和2倍在肥胖女性(97百分位),相对于风险中观察到患者的体重第三百分位。在女性(尤其是绝经年龄)体重> 14%似乎积极与柠檬酸的发作(<一个href="#B24">24,<一个href="#B25">25]。

8.6。荷尔蒙因素

男女发病率比已报道有所不同根据TC发生时期的生活。在育龄妇女中,这一比例大约是2 - 4:1和减少到1.5:1在老年prepuberal和更年期的个人(<一个href="#B26">26,<一个href="#B27">27]。在怀孕、甲状腺肿、甲状腺结节的诊断是频繁和可能发生甲状腺体积的增加和结节。因此,它被假设为一个角色与妊娠相关的激素因素或其他因素在柠檬酸的发病机制<一个href="#B28">28]。然而,目前还不清楚为什么女性优势的存在(<一个href="#B29">29日]。

9。遗传因素

为了解释基因在甲状腺癌形成的作用,我们将考虑(1)存在一个积极的TC和相关疾病的家族历史,包括(a)(2)分子遗传方面好机制,如基因突变、核和线粒体水平,(b)总值机制由基因重组和杂合性丢失(LOH)和(c)最近一段简短的关于知识小分子核糖核酸的作用。

9.1。家族历史和相关疾病

在这一段,只有nonmedullary甲状腺肿瘤将被考虑。家族矿渣mtc治疗的段落受潮湿腐烂原癌基因。

在TC 3% - -5%的患者,积极为甲状腺肿瘤家族史的直系亲属中可以检测到。事实上,在家族的设置nonmedullary柠檬酸,(FNMTCa), PTC主要发生在成员的血统,作为占主导地位的常染色体遗传特征不完全外显率。在受影响的对象,侵略性的肿瘤高于一般人群中观察到(高频率多病灶的形成和复发的高速率相比,零星的PTC)患者,但这在其他系列(观察尚未得到证实<一个href="#B30">30.]。

当然,遗传因素是负责一些家族综合征与结节性甲状腺疾病患病率高,柠檬酸,如结肠的家族性息肉病(FAP) Cowden病(CD)和卡尼的复杂(CNC)。

在FAP (MIM # 175100),发展多中心PTC的风险,尤其是有小孔的变体(<一个href="#B31">31日),大约是100倍的观察到一般人群(<一个href="#B32">32]。女性受试者低于35年更频繁地受到影响。

在CD (MIM # 158350),一个常染色体显性遗传疾病与多个错构瘤在不同组织、PTC的风险,或联邦贸易委员会是高于一般人群中观察到<一个href="#B33">33]。

数控(MIM # 160980)是一种多发性内分泌瘤综合症继承作为常染色体显性特征。这种疾病的特点是参差不齐的皮肤色素沉着,心脏和extracardiac多发粘液瘤病,神经鞘瘤,和内分泌肿瘤,如多个hypersecretory肾上腺结节,增长罹患脑垂体肿瘤,性腺的肿瘤,甲状腺肿瘤,滤泡或乳头的形式。数控是突变造成的损失函数PRKAR1A基因,编码1型蛋白激酶的调节亚基的细胞内信号调制器PKA (PKA;环腺苷酸(cAMP)端依赖蛋白激酶)<一个href="#B34">34- - - - - -<一个href="#B36">36]。

零星的甲状腺肿瘤很少能适应突变,实际上它是非常罕见的,这些肿瘤可以容纳的体细胞突变PRKAR1A(<一个href="#B37">37,<一个href="#B38">38]。

9.2。分子遗传学方面

近年来,甲状腺癌形成的分子基础被彻底调查。最常见的基因改变,检测到分子生物学研究在过去的20年里,主要是由等致癌基因的激活BRAF,拉,受潮湿腐烂,NTRK1和肿瘤抑制基因沉默等PTEN, TP53。

9.2.1。好的机制:核和线粒体基因突变

核基因
BRAF基因
BRAF(人类# 115150)基因编码一种蛋白质属于serine-threonine激酶家族,激活增殖作用的蛋白激酶(MAPK)具有高亲和力MEK1和MEK2 MAP激酶激酶,导致其磷酸化更有效地比其他RAF亚型(<一个href="#B39">39]。
MAPKs回应促有丝分裂的细胞外刺激和调节基因的表达,有丝分裂、分化、增殖和细胞生存/凋亡。MEK1和特定MEK2激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ERK1 ERK2。激活erk多向性的效应器细胞生理学和发挥重要作用的控制基因的表达参与了细胞分裂周期,细胞凋亡,细胞分化,细胞迁移(<一个href="#B40">40,<一个href="#B41">41]。BRAF和PTC(列车自动控制系统)
BRAF突变是最常见的基因改变在ptc(列车自动控制系统),在大约45%的这些肿瘤(<一个href="#B42">42- - - - - -<一个href="#B44">44)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。BRAF突变出现在40% - -70%的比例较高的ptc的积极性更激进的变体,如“高细胞”肉瘤形式(<一个href="#B45">45]。
特别是,患病率越高的遗传改变古典ptc涉及核苷酸1799确定valine-glutamate替换600氨基酸残基(V600E)与顺向激活BRAF激酶,结果在一个连续的磷酸化MEK和MAPK通路效应器。这种突变是罕见的在美国联邦贸易委员会(<一个href="#B43">43,<一个href="#B46">46,<一个href="#B47">47]。
两个罕见的激活突变BRAF还描述了在ptc:(一)K601E点突变,小在坐标系周围插入或删除密码子600年和确定lysine-glutamic替换,和(b)AKAP9-BRAF重排是更常见的在那些ptc与前一个有关辐射(<一个href="#B48">48- - - - - -<一个href="#B51">51]。AKAP9(一个激酶(PRKA)锚蛋白(yotiao) 9)基因编码AKAP家族的一员,蛋白质已绑定的常见功能的调节亚基蛋白激酶A (PKA) (<一个href="#B52">52]。BRAFptc基因型和表型的相关性
侵略性的ptc(列车自动控制系统)的特点,如extrathyroidal扩展,先进的演示,存在淋巴结或远处转移在很多研究中有关的存在BRAF突变(<一个href="#B53">53- - - - - -<一个href="#B57">57),即使它已被证明是一个独立的预测肿瘤复发,还在疾病的早期阶段<一个href="#B55">55,<一个href="#B58">58]。
的BRAF突变被认为占函数的障碍sodium-iodine同向转运(NIS)和其他分子途径参与了碘卵泡细胞的新陈代谢。事实上,BRAF突变被发现与有关减少碘摄入一些甲状腺肿瘤或响应治疗疾病复发的失败(<一个href="#B55">55,<一个href="#B59">59]。BRAF和空中交通管制
一个BRAF突变已被报道在20%的atc,也表现出分化良好型的PTC的领域,和15%的低分化TCs (<一个href="#B53">53,<一个href="#B54">54,<一个href="#B60">60)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。BRAF变异动物模型
的参与BRAF在甲状腺肿瘤发生还提出了研究转基因小鼠thyroid-specific表达BRAF V600E(<一个href="#B61">61年]。
事实上,这些老鼠了PTC与入侵血管、甲状腺囊,perithyroid骨骼肌。他们都是攻击性的特点,展示低分化TC的进展。拉基因
极品,喀斯特,国家管制当局方面基因的成员拉家庭(人类# 109800)编码的蛋白。当激活时,RAS蛋白启动细胞内信号转导通过三磷酸鸟苷的释放和激活MAPK和PI3K / AKT通路(见下文)。因此,增加亲和力的三磷酸鸟苷和GTPase功能失活的点突变的存在来解释拉域,特别是在密码子12、13和61年确定一个不断活跃RAS突变蛋白(<一个href="#B62">62年]。拉和PTC(列车自动控制系统)
点突变的拉在10% - -20%的ptc (<一个href="#B63">63年- - - - - -<一个href="#B65">65年)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。拉和联邦贸易委员会/滤泡腺瘤
拉变异在40% - -50%的联邦贸易委员会还发现滤泡腺瘤的-40%和20%,后者与普遍microfollicular增长模式(<一个href="#B66">66年- - - - - -<一个href="#B70">70年]。通常,国家管制当局方面和极品突变发生在密码子61。他们在oncocytic肿瘤发生率低(指定为oncocytic如果至少75%的组成细胞可以被描述为瘤细胞),事实上,这些突变已报告只有在0 - 4%的滤泡腺瘤和15% - -25%的美国联邦贸易委员会(<一个href="#B68">68年,<一个href="#B71">71年,<一个href="#B72">72年)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。拉和空中交通管制
点突变的拉描述了在低分化甲状腺肿瘤的18% - -27%和50% - -60%的atc(表吗<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。很可能突变拉促进一个基因组不稳定性诱发进一步的基因异常TP53基因的恶性发展。这种关系的一个例子是一个案例的背景下发生的ATC的分化良好型的贸易委员会在两种形式拉突变被发现,而TP53突变被发现只有在ATC (<一个href="#B73">73年]。

拉-PTC-FTC基因型和表型的相关性
PTC(列车自动控制系统)
的突变拉在PTC(列车自动控制系统)是最常与PTC的卵泡变体有关,然后well-capsulated肿瘤淋巴结转移的低利率(<一个href="#B74">74年,<一个href="#B75">75年),尽管一些研究发现之间的关联拉突变和PTC更具侵略性行为的存在远处转移(<一个href="#B76">76年]。联邦贸易委员会
在几项研究,之间的关系拉突变和联邦贸易委员会更激进的行为,出现骨转移,已经证明了。这些发现支持拉突变可以被关联到一个预后不佳的美国联邦贸易委员会(<一个href="#B70">70年,<一个href="#B77">77年- - - - - -<一个href="#B79">79年]。
体外研究表明,突变RAS蛋白可以促进染色体不稳定和顺向更具侵略性行为的肿瘤(<一个href="#B80">80年,<一个href="#B81">81年]。受潮湿腐烂基因
的受潮湿腐烂原癌基因(人类# 164761)编码的膜受体酪氨酸激酶活性。这种受体细胞外域,包含信号肽,cadherin-like地区cysteine-rich地区,一个跨膜域和胞内部分包含酪氨酸激酶域(<一个href="#B82">82年]。的生理配体受潮湿腐烂属于glial-derived神经营养因子(GDNFs)家庭,由四个成员:堆肥neurturin, persephin, artemin, GDNF,特定的营养作用受潮湿腐烂(<一个href="#B83">83年]。ligand-coreceptor-receptor复杂负责的形成的活化激酶催化域和诱导细胞增殖的信号转导通过复杂网络的第二信使[<一个href="#B84">84年]。酪氨酸激酶的酶,刺激其他调控蛋白磷酸化的酪氨酸残基,随后激活刺激细胞分裂(<一个href="#B84">84年]。
作为这个家庭的其他成员,受潮湿腐烂表现出一种致癌潜力和甲状腺人类癌症中起着特别重要的作用。
激活的染色体重组受潮湿腐烂参与肿瘤发生的某些形式的PTC,点突变激活帐号及其家族和零星的矿渣MTC形式。事实上,40%的ptc与躯体相关联<一个href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=glossary&rendertype=def-item&id=gene" target="_blank">基因重组(<一个href="#B85">85年]。
家族的矿渣MTC是最重要的临床特征发生在多发性内分泌瘤2型(MEN2)综合征(人类# 171400)<一个href="#B86">86年]。
MEN2中描述的是一种常染色体显性遗传疾病在世界各地数百个家庭。三个不同的临床变异MEN2已报告:MEN2A,占80%的MEN2、MEN2B和家族性甲状腺髓样癌(FMTC)。所有变异为矿渣MTC MEN2显示高外显率;事实上,MEN2成年人的90%受潮湿腐烂突变基因携带者最终将表明矿渣MTC [<一个href="#B87">87年]。
MEN2-associated受潮湿腐烂大多位于cysteine-rich的种系突变细胞外的领域,特别是在MEN2A他们出现在90%的情况下<一个href="#B88">88年- - - - - -<一个href="#B90">90年),而男性的2 b,受潮湿腐烂生殖系突变主要是密码子918胞内酪氨酸激酶结构域的蛋白(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab3/" target="_blank">3)。
有趣的是,1%到24%的矿渣MTC患者可能简单的致病遗传突变受潮湿腐烂基因(<一个href="#B91">91年- - - - - -<一个href="#B93">93年),由于这个原因,许多专家建议DNA测试受潮湿腐烂在所有的矿渣MTC患者(<一个href="#B94">94年]。
体细胞突变的受潮湿腐烂基因存在零星的矿渣mtc的20% - -80%的情况下<一个href="#B95">95年,<一个href="#B96">96年]。绝大多数的这些突变影响密码子918年,尽管他们也被确认在其他一些地区的基因。这些体细胞突变检测到有一个非均匀分布在肿瘤或只在转移性结节的子集,从而提高担心他们可能不致癌作用的关键<一个href="#B95">95年]。受潮湿腐烂矿渣mtc基因型和表型的相关性
报告基因型和临床相关性强的表达MEN2-associated矿渣MTC分层三提供了机会受潮湿腐烂密码子突变类型的突变载体的孩子(<一个href="#B87">87年)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab3/" target="_blank">3)。
与MEN2B和/或孩子受潮湿腐烂密码子883、918或922突变被归类为从激进的MTC和最高的风险应该在前6个月(桌子上操作<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab3/" target="_blank">3)。
孩子们与任何受潮湿腐烂密码子611、618、620、或634突变分为中级和应该有甲状腺切除术前5岁(表执行的<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab3/" target="_blank">3)。
的孩子受潮湿腐烂密码子609、768、790、791、804和891突变被归类为低风险水平,可能会在稍后的阶段(桌子上操作<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab3/" target="_blank">3)。为所有群体,更积极的颈部解剖应该执行如果涉及的证据在侧颈部淋巴结(<一个href="#B87">87年)被发现。
791突变患者表现出较低外显率关于矿渣MTC o C-cell增生(CCH),这表明颈部手术可以被推迟的时刻我们协助模拟血清降钙素水平的增加,潜在的患者,一些这种突变永远不会接受预防性手术(<一个href="#B97">97年]。
类似的结果取得了患者的649 l(跨膜域)受潮湿腐烂突变。据报道,要么病人携带这种突变开发了一个温和的MTC表型,从而推迟其诊断的年龄和确认数据已经发表在文献[<一个href="#B98">98年,<一个href="#B99">99年),或双受潮湿腐烂突变体,649 l和634,表现出更积极的课程,与临床表型由“更严重”突变,C634 [<一个href="#B96">96年,<一个href="#B100">One hundred.,<一个href="#B101">101年]。
预防甲状腺切除术的649 l突变携带者应相关刺激的水平降钙素(<一个href="#B101">101年]。 基因
NTRK1(人类# 155240)酪氨酸激酶基因位于染色体1的时候和编码的神经生长因子受体(神经生长因子)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。其致癌基因的激活发生在染色体重排(<一个href="#B102">102年]。NTRK1重组不太频繁的报告受潮湿腐烂(<一个href="#B103">103年]。πK / AKT通路PTEN基因突变
RAS蛋白,融合蛋白RET / PTC可能激活PI3K / AKT(磷脂酰肌醇3-kinase / AKT信号通路通过功能的丧失PTEN(<一个href="#B104">104年]。
PI3K的家庭相关的细胞内信号传感器酶磷酸化的肌醇磷脂酰肌醇环的能力。AKT蛋白家族,其成员也称为蛋白激酶B (PKB),哺乳动物细胞信号传导中发挥着重要作用。
PTEN蛋白,激活后效应蛋白的编码基因发生突变或放大的PI3K / AKT通路,抑制PI3K信号。由于PI3K / AKT通路是基本在调节细胞生长、增殖和生存,突变PIK3CA基因(人类# 114480),编码PI3K的催化亚基,在甲状腺肿瘤,发现搜索在ftc的6% - -13%和0% - -6%的滤泡腺瘤(<一个href="#B105">105年- - - - - -<一个href="#B107">107年]。
正如上面提到的,突变的PTEN基因(人类# 601728),参与甲状腺癌形成,负责CD是错构瘤在多个器官的发生、良性甲状腺病变多结节甲状腺肿、甲状腺腺瘤和展览等甲状腺癌的风险增加(尤其是FTC)和乳房<一个href="#B33">33]。PTEN和贸易委员会
突变的PTEN基因在大约7%的美国联邦贸易委员会已报告,而他们没有被发现在滤泡腺瘤(<一个href="#B106">106年,<一个href="#B107">107年)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。PTEN和空中交通管制
点突变的PIK3CA和PTEN基因已经被报道在大约20%和15%的空中交通管制情况下,分别为(<一个href="#B105">105年,<一个href="#B106">106年,<一个href="#B108">108年)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。 基因
TP53(人类# 191170)基因编码一种蛋白质,这种蛋白质对维持基因遗传的完整性至关重要,因为它可以保护身体免受遗传损伤,诱发癌症通过刺激生产的蛋白质,抑制细胞增殖,促进细胞分化,DNA修复或凋亡。
灭活的点突变TP53无法进入细胞核编码的蛋白质,所以它无法再控制调节蛋白质的生产,和,因此,上述事件。这已经被证明了研究的复苏的表达TP53在atc培养细胞会减少扩散的速率,thyroid-specific reexpression的基因(例如,房产申诉专员署,PAX-8),重新与甲状腺激素刺激的反应能力<一个href="#B109">109年,<一个href="#B110">110年]。
突变的TP53代表最常见的基因改变所有类型的人类癌症。
这些突变在甲状腺中大约60% atc的-80%,在30%的低分化肿瘤,只有很少在ftc和ptc(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2),主要涉及基因的外显子5 - 8 [<一个href="#B111">111年- - - - - -<一个href="#B115">115年]。 (连环蛋白基因)
CTNNB 基因编码(人类# 116806)连环蛋白胞质蛋白,这是一个重要的中介无翼的信号通路(WNT) [<一个href="#B116">116年,<一个href="#B117">117年]。Wnt信号通路由一个复杂的蛋白质网络中扮演重要角色的胚胎发生和癌症,也参与了成年动物的正常生理过程(<一个href="#B118">118年]。
在的第3外显子点突变CTNNB1基因被发现在低分化癌的25%和66%的atc,分别,但不是在高分化癌(<一个href="#B119">119年,<一个href="#B120">120年)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。

线粒体DNA:基因突变
体细胞的线粒体DNA点突变和删除已发现更频繁oncocytic癌和腺瘤,而他们更罕见的ptc和联邦贸易委员会(<一个href="#B121">121年]。
最近,在15%的oncocytic肿瘤,而不是其他类型的TC,突变GRIM-19609435年基因(人类),编码的蛋白质参与细胞死亡和线粒体代谢的过程中,已确定,建议的变更GRIM-19这种肿瘤基因可能作为一种特殊的标记(<一个href="#B121">121年,<一个href="#B122">122年]。

9.2.2。生产总值(gdp)机制:基因重组和杂合性丢失

基因、染色体重组
RET / PTC(列车自动控制系统)基因
在40%的ptc(列车自动控制系统),RET / PTC(列车自动控制系统)重排被描述(<一个href="#B85">85年)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)。之间的融合部分涉及的重排受体酪氨酸激酶的基因受潮湿腐烂和部分外源基因(<一个href="#B85">85年]。RET / PTC1、RET / PTC3,RET / PTC2是最常见的类型的ptc中的重排。
RET / PTC1和RET / PTC3同臂内的反演,因为受潮湿腐烂和H4(人类# 601985)或NCOA4601984年(ELE1)(人类),融合各自的合作伙伴,都位于染色体10问受潮湿腐烂位于(<一个href="#B123">123年,<一个href="#B124">124年]。
具体来说,异常融合蛋白RET / PTC1 (H4-RET)是一个持续激活酪氨酸激酶,而NCOA4核受体共激活剂(4)基因编码一种雄激素受体共激活剂。
相反,RET / PTC2是由于染色体易位染色体间10和17号染色体<一个href="#B125">125年]。
其他类型的RET / PTC(列车自动控制系统)随后重组已经确认。大多数这些罕见的类型的RET / PTC(列车自动控制系统)被发现在50% - -80%的患者的ptc的历史之前的环境(如切尔诺贝利核事故)或治疗性接触电离辐射和ptc 40% - -70%的儿童和年轻人(<一个href="#B126">126年- - - - - -<一个href="#B130">130年]。
重组等RET /麋鹿(人类# 607127)、t (10、12) (q11; p13)RET / HOOK3(人类607825;智人钩同族体3)患者也出现零星的PTC (<一个href="#B131">131年,<一个href="#B132">132年]。
特别是,麋鹿基因定位在染色体12 p13.3及其酸性氨基酸序列富含谷氨酸(E),亮氨酸(L),赖氨酸(K),丝氨酸(年代)。
所有融合事件留下的域受体酪氨酸激酶受潮湿腐烂完好无损,并允许RET / PTC(列车自动控制系统)肿瘤蛋白绑定自燃(人类# 600560),参与RAS规范(<一个href="#B133">133年];自燃(Src同源性2域包含)改变蛋白1,也称为SHC1,是一种人类基因(<一个href="#B134">134年]。
在大约20%的零星ptc(列车自动控制系统)RET / PTC(列车自动控制系统)重组已经发现(<一个href="#B135">135年,<一个href="#B136">136年]。RET / PTC(列车自动控制系统)重组被认为是一个早期事件在乳头状甲状腺癌形成,经常发现microcarcinoma [<一个href="#B137">137年]。此外,还发现在甲状腺腺瘤和其他良性病变。然而,因为它是目前在大多数肿瘤细胞,它是合理的考虑特定的ptc (<一个href="#B138">138年- - - - - -<一个href="#B140">140年]。 / PPAR基因
PAX8 / PPAR重排,由于融合的PAX8(人类# 167415)基因的PPARy基因(人类# 601487),结果从t(2, 3)(问题、p25)易位<一个href="#B141">141年]。PAX8基因配对的盒子(罗马帝国)转录因子家族而核受体基因编码蛋白的功能作为转录因子调节多个基因的表达。
PAX8 / PPARftc重排被发现在35%,在2% -10%的滤泡腺瘤,在一个较低的比例上的细胞癌(<一个href="#B142">142年- - - - - -<一个href="#B144">144年)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/351679/tab2/" target="_blank">2)表明这些伤害蔓延前的(原位)形式的联邦贸易委员会。
肿瘤表达这样一个重组发生在年轻的时候和小有一个坚实的增长模式或巢和血管侵犯。引起的细胞机制转换PAX8 / PPAR不完全了解<一个href="#B143">143年- - - - - -<一个href="#B145">145年]。免疫组织化学技术允许我们检测到重排包括PPAR的表达蛋白质虽然只有一场激烈和扩散核染色与重排的存在(<一个href="#B141">141年,<一个href="#B146">146年]。
几项研究已经进行重排,各种机制已经观察到,认为有可能的作用(1)抑制PPAR的正常功能由一个占主导地位的负面影响的突变蛋白PAX8 / PPAR在PPAR野生型(<一个href="#B141">141年,<一个href="#B147">147年),(2)激活目标基因在肿瘤表达PAX8 / PPAR(3)解除管制PAX8已知函数,为甲状腺细胞的分化是至关重要的,和(4)激活基因野生型PPAR不相关或PAX8通路(<一个href="#B148">148年,<一个href="#B149">149年]。

LOH研究
另一个基因改变,总变更、报道TCs LOH。
LOH代表失去正常功能基因的一个等位基因的其他等位基因已经灭活体细胞和生殖细胞的水平。
LOH检测平均在6% - -12%的滤泡腺瘤和30% - -50%的联邦贸易委员会。
最常涉及的染色体区域位于染色体2 p, 3 p, q, 9 9 p, 10 q, 11 p, 17 p,和15问[<一个href="#B150">150年- - - - - -<一个href="#B152">152年]。
LOH基因型和表型的相关性
LOH频率与肿瘤的侵袭性和复发患者FTC的存在。事实上,在微创肿瘤LOH被发现在30%的情况下,而其频率更大更激进的病例的50%和疾病复发的存在(<一个href="#B151">151年,<一个href="#B153">153年]。
联邦贸易委员会的一个研究小组表明,等位的损失VHL3 p26基因可能作为重要的诊断和预后标记ftc的特定的恶性肿瘤,即使它的临床实用性应验证在一大群肿瘤(<一个href="#B154">154年- - - - - -<一个href="#B157">157年]。
LOH更存在于甲状腺oncocytic肿瘤。受影响最严重的地区是位于染色体1 q, 2 p, 3 q, 8 q, 18问[14问,<一个href="#B154">154年,<一个href="#B156">156年),但1号染色体的基因座的q和2 p显示oncocytic癌的LOH率显著高于腺瘤的敏感性为100%,特异性为65%的检测恶性肿瘤(<一个href="#B156">156年]。

9.2.3。小分子核糖核酸(microrna)

microrna是一类小非编码rna参与广泛的扩散等过程开发、细胞凋亡、代谢,对压力的反应。在不同类型的人类肿瘤研究中,它已经表明,microrna表达异常(<一个href="#B158">158年]。人类TCs microrna形象表达分析,通过微阵列方法,检测到的异常表达几个microrna在ptc (<一个href="#B159">159年]。

超表达的mir - 221、-222和- 181 b还演示了在改变大鼠甲状腺细胞系和甲状腺癌形成的小鼠模型。

执行功能的研究,通过阻断mir - 221功能和人类PTC-derived overexpressing mir - 221细胞系,建议一个关键mir - 221超表达在甲状腺癌形成的作用。综上所述,这些数据表明一个microrna的签名与ptc的存在,并建议microrna的放松管制作为一种重要的事件在甲状腺细胞转换(<一个href="#B160">160年]。

在PTC mir - 221可能驱动基因的超表达通过直接和间接调节许多基因表达模式,包括HOXB5(<一个href="#B161">161年,<一个href="#B162">162年]。HOXB5核蛋白质的同源框基因编码dna结合域和编码蛋白质功能sequence-specific转录因子,参与了几个组织发展(<一个href="#B163">163年]。

分子治疗
在肿瘤学、分子机制的理解,控制细胞生长和生存的发展导致了新的更有选择性和针对性的药物。
化合物,展示了一个潜在的临床治疗应用TC在下面讨论。

BRAF蛋白抑制剂
BRAF广泛代表改变以来在许多实体肿瘤,如恶性黑素瘤,这显然是赞赏相当大的兴趣指向特定的BRAF抑制剂的开发活动(<一个href="#B45">45,<一个href="#B53">53]。其中,最著名的是bi-aryl尿素湾43 - 9006(索拉非尼)<一个href="#B164">164年]。湾43 - 9006是一种抑制剂活性对RAF multikinase和其他proteinkinase (VEGFR-2和PDGFR),可有效阻止BRAF的激酶活性<一个href="#B46">46,<一个href="#B165">165年]。临床前研究表明其抑制BRAF信号和增长的能力所有甲状腺癌的细胞系表达这种致癌基因<一个href="#B166">166年]。湾43 - 9006测试在几种类型的人类癌包括柠檬酸,初步结果显示最小或部分反应在一些病人<一个href="#B167">167年]。
目前,许多其他化合物正在研究。它们包括AAL881 LBT613,没有展现出体外的效力超过索拉非尼(<一个href="#B168">168年]。

的抑制剂受潮湿腐烂
体的重组受潮湿腐烂原癌基因,特别是那些造成重组RET / PTC(列车自动控制系统),形成各种代表潜在的癌基因蛋白分子的特定抑制剂的发展目标。事实上,几项研究已经证明了他们的ptc的高频率和能力干预早期肿瘤的过程中转换(<一个href="#B169">169年]。
几种酶活性的抑制剂的开发,一些自然来源如herbimicine clavilactones和其他合成材料(<一个href="#B170">170年,<一个href="#B171">171年]。他们的作用机制干扰磷酸腺苷站点在催化域的分子。最有效的化合物属于一类indolocarbazoles (CEP - 701, 751年CEP) [<一个href="#B172">172年),pyrazolopyrimidine (PP1 PP2) [<一个href="#B173">173年,<一个href="#B174">174年),喹唑啉(ZD6474) [<一个href="#B175">175年,<一个href="#B176">176年],indolinones (RPI-1) [<一个href="#B177">177年- - - - - -<一个href="#B179">179年]。
这些化合物,除了直接抑制RET的活动,还可以作用于其他下游激酶激活从PP2 RET Fak的抑制<一个href="#B174">174年]。
ZD6474 tyrosinkinase抑制剂,属于喹唑啉家族,有效阻断RET和VEGF的2型受体(<一个href="#B175">175年,<一个href="#B180">180年]。在体外研究ZD6474也停止增长的人类PTC细胞系表达RET / PTC1和防止成纤维细胞的生长在老鼠表达RET / PTC3 [<一个href="#B181">181年,<一个href="#B182">182年]。
正如上面提到的,湾43 - 9006结合RAF-1, BRAF和其他受体酪氨酸激酶负责neoangiogenesis和肿瘤恶化(VEGFR-2, VEGFR-3, flt3、PDGFR-B和装备)。此外,海湾43 - 9006似乎也能够抑制RET和tumoral增长的活动<一个href="#B183">183年]。
Multikinase抑制剂,SU12248(舒尼替),已经被证明是有效地抑制RET / PTC激酶信号的实验模型,进行第二阶段研究差别化TC,耐火radiometabolic治疗而不是手术可切除的(<一个href="#B184">184年]。
EEE 788(西妥昔单抗)已被证明有antiangiogenetic效应通过阻断egf - r和VEGF-R细胞系TC (<一个href="#B185">185年]。
AMG706是另一个multikinase抑制剂和抗癌antiangiogenetic效果,导演有选择地对VEGF受体(VEGFR2 VEGFR1, VEGFR3), PDGF,装备,并且仓促<一个href="#B186">186年]。在最近1期临床研究一小群患者不同的TC histotypes, AMG706似乎是耐受性良好,可能降低癌症肿瘤的体积或生化标记(<一个href="#B187">187年]。

实际应用分子遗传学TCs的临床方法
近年来,多个基因改变已确定在分化TC,导致测试基因研究的临床效用。特别是,分子遗传学方法寻找基因突变在FNAB收集的材料可能有特定的效用在小结节在那些不确定的细胞学标本。
考虑到FNA)提供了一个假阴性率为1%至11%,假阳性率为1%至8%,敏感性为65%至98%,特异性的72%至100%,其局限性是运营商的相关技能,细胞学者的专业知识,很难区分一些良性细胞腺瘤和恶性同行(<一个href="#B188">188年]。

BRAF突变
体的检测BRAF突变提供了PTC在15% - -30%的病例的诊断怀疑细胞学(<一个href="#B189">189年,<一个href="#B190">190年]。寻找体细胞BRAF突变,标本进行细针穿刺的结果相对比,不仅可能使术前诊断,但也很容易被执行少量的DNA并不是特别昂贵,因为它主要是局限于单一突变(<一个href="#B191">191年- - - - - -<一个href="#B193">193年]。重要的是,检测BRAF V600E突变可以成功地通过各种分子技术使用DNA分离出新鲜或固定FNAB样本。四种不同的检测方法显示类似的和高灵敏度的检测档案FNAB涂片(<一个href="#B194">194年]。

拉突变
寻找体细胞的诊断价值拉变异仍然是有争议的,因为它不是一个具体指标的恶性肿瘤,也是存在于良性滤泡腺瘤。然而,拉突变频繁出现在FTC和PTC的卵泡变体,同时histotypes很难诊断细胞学FNAB。考虑到关键突变所扮演的角色拉在MTC和undifferentiating癌症的进展,已经推荐RAS-positive腺瘤的手术切除,以避免潜在的转变成恶性形式(<一个href="#B195">195年]。
在一个前瞻性研究旨在分析寻找不同的突变的作用提高术前诊断甲状腺结节的FNAB,识别拉突变被发现有效改善恶性肿瘤的诊断准确性和允许诊断在许多样品与之前的负面或细胞学诊断不足(<一个href="#B196">196年]。

RET / PTC(列车自动控制系统)基因重组
的RET / PTC(列车自动控制系统)重组可能寻求诊断在细针穿刺细胞学表现与结果相对比样品更好的定义的术前诊断甲状腺结节,特别是在样品与不确定的细胞学或细胞的数量不足一个诊断的目的(<一个href="#B140">140年,<一个href="#B190">190年,<一个href="#B197">197年,<一个href="#B198">198年]。

寻找BRAF突变和RET / PTC(列车自动控制系统)重组:特异性之间的比较
相比搜索BRAF突变,分子的方法RET / PTC(列车自动控制系统)重组检测需要更深入的调查,因为它需要提取的RNA和寻找至少两个重组RET (RET / PTC1和RET / PTC3)。
特异性较低,因为不像BRAF只在ptc突变的存在,RET / PTC(列车自动控制系统)重组也可能被发现在良性甲状腺疾病(零星的滤泡腺瘤、良性甲状腺结节和桥本甲状腺炎)(<一个href="#B137">137年,<一个href="#B139">139年,<一个href="#B199">199年- - - - - -<一个href="#B201">201年]。

基因重组
的分析PAX8 / PPARy重排可能有用的诊断,即使必须考虑这种基因改变是联邦贸易委员会不是独一无二的,但也可以发现在滤泡腺瘤和PTC。
的识别PAX8 / PPARy重排需要复杂和昂贵的方法如rt - pcr(逆转录-聚合酶链反应),这是一个高度敏感的信使rna检测和定量技术(<一个href="#B202">202年)、鱼(荧光原位杂交)<一个href="#B203">203年),或免疫组织化学。
有人建议,分散而强烈的免疫反应性的检测在肿瘤细胞可能证明肿瘤胶囊的新部分的分析和更准确的评估荚膜的可疑区域搜索和/或血管侵犯(<一个href="#B204">204年]。

10。结论

TC是其中最重要的内分泌系统的恶性肿瘤。多年来其发病率正在增加,大约1%的所有新诊断癌症。其病因似乎是多因素疾病,由于环境因素之间的相互作用,其中最重要的是辐射和缺乏碘的饮食,和遗传因素。扩大知识基因突变发生在不同甲状腺肿瘤的特点近年来,允许识别特定的变异和表型特征之间的相关性的甲状腺癌,预后至关重要。第一个例子是由BRAF突变似乎PTC的攻击行为的一项指标。这种突变的研究后来扩展到新的靶向治疗的发展等TC的代表RET, BRAF-dependent酪氨酸激酶抑制剂的活动,也是其它分子的目标,目前正在开发或已在临床试验阶段。这些试验的结果应该为我们提供这些治疗方法的治疗效果及其潜在用途,是否开发作为单一疗法或关联的多重用药,尤其是积极的治疗甲状腺髓样癌等肿瘤低分化癌和未分化癌。

应用程序特定的突变基因研究的诊断使提高细胞学诊断的样本与FNA)细胞学不定和/或非典型。的识别BRAF突变是特别有前途的,因为简单的实现和高特异性的恶性肿瘤的分析测定。

然而,尽管所有的几个已知的突变的分析,到目前为止分子测试本身并不足以检测所有恶性肿瘤的病例。事实上,在不同的百分比在PTC和贸易委员会和特别是oncocytic癌,这些突变并没有达到一个高度的特异性。

承认

这项工作是支持F.I.R.M.O.基金会Raffaella Becagli (MLB)。

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