肿瘤-间质相互作用影响上皮样和间质样前列腺癌细胞的辐射敏感性

摘要

HS-27A人骨基质细胞，在2D或3D库中，诱导人前列腺癌中的细胞塑性和EMT模型中的细胞。可怜的要么具有HS-27A的细胞，产生增加的菌落形成能力和生长优势，具有表现出骨骼或前列腺基质细胞存在的最显着增加。前列腺（PT-N或PT-C）或骨（HS-27A）基质细胞诱导对辐射处理的显着抗性细胞相比,细胞。然而，用抗E-CADHERIN抗体（SHEP8-7）或抗αV整合蛋白阻断抗体（CNT095）的预处理显着降低了两者中的基质细胞诱导的抗辐射抗性- 和-cocultuce细胞。这些数据表明，通过与骨髓基质细胞相互作用并重新施用E-钙粘蛋白，中间充质样癌细胞在骨微环境中恢复上皮样细胞。这些细胞粘附分子如癌细胞中的E-Cadherin和整联蛋白αv诱导细胞存活信号并介导对癌症处理的抗性如辐射。

1.介绍

前列腺癌是男性中最常见的肿瘤，折磨非洲裔美国男性比高加索人更大程度。发病率和死亡率主要归因于转移;然而，与进展相关的机制在很大程度上是未知的。局部癌手术术后，但一旦肿瘤已经建立了转移，目前的疗法也不是疗法并仅仅几年的生存。转移通过多步骤过程发生，其中转移细胞必须介入局部组织并进入血液流中并存活。然后将这些细胞外将这些细胞移成次级组织并在遥远位点引发和维持微量酶，最终结果是转移瘤的发展[1那2］．在该过程的每个步骤期间，癌细胞表现出转移性质，其响应微环境信号和其自身的基本生存需求（例如，运动和侵袭与增殖）允许上皮和间充质性能的空间和时间表达。因此，与对永久性分化状态的连续进展相反，细胞转变模型在转移期间被突出。对这些机制的更大了解将导致临床改进和更好地控制转移过程。

在开发期间首次描述上皮 - 模拟过渡（EMT）[3.那4.];然而，在许多实体瘤中已经观察到EMT样表型变化[5.-7.］．该转变通常是e-cadherin和细胞角蛋白表达的损失。癌症在癌症中，如在发育中，与细胞增殖的增加有关[8.那9.[获取包括Vimentin，N-cadherin和骨偶联蛋白表达的间充质表型。在正常发展EMT和癌症相关的EMT中，E-Cadherin的丧失对于上皮表型的分化和维持是至关重要的，并且在相邻的细胞脑骨骼之间提供结构联系，这对于组织建筑很重要。经过EMT（E-CADHERIN阴性间充质细胞）的细胞随后变得更加迁移和侵袭性，并进行横向底层膜，具有介绍围绕局部组织并获得血管管道的能力。因此，E-cadherin的丧失是EMT的速率限制[10.那11.］．最近来自本实验室和其他实验室的报告描述了发生间充质到上皮细胞的逆转转变(MErT)，其中间充质样前列腺癌细胞株重新表达E-cadherin成为上皮细胞样，并在肝脏肿瘤微环境定植过程中重新建立细胞粘附[12.那13.］．这些发现在包括乳腺、结肠和膀胱在内的各种癌症来源的临床转移中都是共享的，在这些肿瘤中E-cadherin的膜表达旺盛，而配对的更分化的原发肿瘤E-cadherin呈阴性[6.那14.］．因此，间充质表型的逆转似乎在转移的后期阶段是重要的。

大量研究表明，这些细胞转变的潜在影响是肿瘤-基质相互作用的结果[15.那16.］．共培养研究发现，癌细胞的存活和增殖与微环境中的可溶性因子如EGF、TGF-等密切相关IGF -有助于生存和随后形成的宏观转移[17.-20.］．然而，这些因素在初始转移定植中不太可能产生直接影响，因此异型和同型细胞粘附被提出为成功定植提供必要的生存信号[21.那22.］．目前最先进的技术不提供必要的分辨率以在患者或实验中确定单个细胞水平在活的有机体内系统，成功地殖民的单个细胞。然而，许多报道牢固地确定了癌症 - 基质相互作用在体外或者在三维（3D）测定中精确模仿那些固体肿瘤内发现的细胞的药物敏感性/抗性行为在活的有机体内在临床前或临床环境中[23.］．因此，我们采用了一种新的共培养方法来测定骨基质促进的癌细胞的可塑性，以及肿瘤-基质相互作用对前列腺癌放射治疗的影响。

ArcAP模型是唯一稳健的前列腺癌骨转移模型，其表现出间充质转换（EMT）上皮。ArcAP进展模型由ArcAP组成_E.(上皮)和ARCaP_m（间充质），在哪里Arcap_E.细胞有12.5%的骨转移潜能和ARCaP_m细胞具有100%的骨转移潜能。的ARCaP_E.和ARCaP_m细胞表达EMT的经典标记[24.那25.］．在此我们提出了Arcap的结果_m当在3D和2D培养物中的骨微环境中共有时，细胞经历摩特。此外，Arcap._E.保留上皮表型的细胞表现出可测量的生长优势和保留形成菌落的能力，然而只有在与骨基质共培养的条件下。此外，阻断了ARCaP的能力_E.或Arcap._me -cadherin介导的细胞-细胞粘附或整合素- v -相关的细胞粘附显著影响骨基质内ARCaP细胞的存活，并使这些细胞对放疗敏感。

2.方法

2.1。细胞培养

人前列腺癌细胞系，ARCAP_E., ARCaP_m，HS-27A骨基质细胞（ATCC，Manasss，VA）和PT-N或PT-C人前列腺基质细胞。报道了人前列腺癌RFP-Arcap细胞系的分离和表征[26.］．在实验之前，将红色荧光蛋白 - （RFP-）转染细胞保持在G418（350mg / ml）中。所有细胞系都在5％的CO中生长₂孵化器在37^˚C培养液由添加5% (v/v)胎牛血清和1%青霉素-链霉素的t培养液(Invitrogen, Carlsbad, CA)组成。

２.２.Cocultures

如前所述进行初始共培养[12.那13.与修改)。共培养50 000细胞/cm²HS-27a骨髓基质细胞和2000细胞/cm²前列腺癌的细胞。共培养保持在无血清t -培养基中，并被放置在组织培养盘上。

２.３.单独分析

将细胞在低密度的六孔板中放置24小时，然后用适当的辐射剂量照射。24小时后，更换培养基，培养细胞，直到它们形成至少有50个或更多细胞的菌落。17天后用PBS冲洗菌落，用甲醇/结晶紫染料染色并计数。菌落形成能力的计算方法为:形成的菌落数量除以镀细胞总数，乘以镀效率[(形成的菌落数÷镀细胞总数)]。电镀效率)。在共培养实验中，细胞首先在基质细胞垫上培养24小时，然后辐射;4小时后进行克隆检测。使用抗e -cadherin的抗体实验(15g/mL, DECMA或SHEP8-7, Sigma)和抗整合素α -v (20G / ml，CNT095）抗体，用各自的抗体治疗癌细胞24小时，在将它们铺设在基质细胞垫上。

2.4。辐射

外部光束辐射由600瓦里安线性加速器(瓦里安医疗系统公司帕洛阿尔托，CA)提供，带有6mv光子束。一个 cm field size was utilized and Petri dishes were placed on 1.5 cm of superflab bolus. Monitor units (MUs) were calculated to deliver the dose to a depth of dmax at a dose rate of 600 MU/min.

2．5．统计分析

所有的实验都有代表性的发现，这些实验都是重复进行的，至少重复三次。学生的- 最低用于确定组之间的统计学意义。

结果

３.１.ARCaP EMT模型经历间充质到上皮细胞的逆转转变(MErT)

最近，已经描述了ARCAP模型密切模仿高级临床人前列腺癌骨转移的病理生理学[25.］．的ARCaP_E.细胞来源于ARCaP细胞的单细胞稀释。这些细胞呈立方状上皮形态，上皮标志物如细胞角蛋白18和E-cadherin高表达。的lineage-derived ARCaP_m细胞具有主轴形的间充质形态和表型。ARCAP._m细胞具有降低的E-钙粘蛋白和细胞角蛋白18和19的表达，但是N-Cadherin和Vimentin的表达增加。这些细胞具有降低的细胞粘附性，并增加了骨骼和肾上腺的转移性倾向[27.］．ARCaP中观察到的形态和表型变化_m细胞与接受EMT的细胞非常相似。

以前，我们已经证明了间充质的上皮反向在实验共培养模型中转移性前列腺癌细胞株的转移(MErT)，并在肝转移患者中证实[13.那28.］．我们的发现最近在前列腺癌骨转移中得到了证实，其中E-cadherin和-catenin在晚期癌中强烈表达[29.］．因此，我们试图识别实验ARCaP模型中骨微环境的重要性。为了评估ARCaP EMT模型的细胞可塑性，我们用HS-27a细胞在3D RWV(旋转壁血管)系统中培养ARCaP细胞3天。ARCAP._E.细胞形成比ARCaP更大的前列腺类器官_m单元格(未显示数据)。免疫组化检查发现两种器官均有ARCaP_E.和ARCaP_m表达e-cadherin并缺乏n-cadherin表达（图1（a））.为了进一步检查肿瘤 - 基质相互作用在多个多星期内的影响，我们使用了类似的2D共培养方法。在ArcAP中观察到免疫转化化化学分析，我们观察到缺乏E-Cadherin和1天后的鲁棒N-Cadherin染色_E.和ARCaP_mcocultures。然而，在第4天，双方都ARCaP_E.和ARCaP_m细胞形成肿瘤巢，表达E-cadherin，缺乏N-cadherin染色(图)1（b））.值得注意的是，ARCaP_m与Arcap相比，肿瘤巢似乎在更小的程度上发展_E.cocultures。

自从ARCaP_E.与Arcap相比，细胞与HS-27A细胞一起通过HS-27A细胞进行了较大的肿瘤巢和球状体_m细胞，我们试图进一步评估HS-27A细胞是否优先刺激ArcAP的生长_E.细胞与ARCAP._m细胞。利用GFP转染的HS-27A骨髓基质细胞和RFP转染的ARCAP_E.或Arcap._m细胞(图2（a）)，我们检测了ARCaP细胞在同型和共培养条件下的增殖能力。rfp转染ARCaP的生长_E.和ARCaP_m分别通过转染细胞系的相对荧光单位（RFU）定量细胞在偶等培养物和共培养条件下的6天（图2（a））.如前所述，同型培养的ARCaP_m与ARCaP相比增长显著_E.偶等文化;然而，与Arcap的共卢瓦威胁扭转了这一趋势_E.细胞表现出最显著的生长(图2（b））.我们还在Arcap确认了这些发现_E.使用克隆遗传学测定法在共培养中的细胞。虽然Arcap._m电池的电镀效率高于ARCaP_E.细胞,ARCaP_E.细胞在共培养后形成菌落的能力增加了8倍，而可携带的Arcap增加1.35倍_m细胞(图2 (c)）.共培养后的菌落相差显微镜显示为ARCaP_m菌落粘附性较弱，而ARCaP_E.细胞是紧密的，并且在物理上与骨基质成纤维细胞相互作用(图)2 (d)）.连同，这些结果表明Arcap_m当细胞与骨基质细胞生长较长时间时，E-cadherin重新表达。此外，Arcap._E.具有高水平E-cadherin的细胞与骨基质细胞共培养时生长增强，自我更新能力增强。

３．２．基质细胞对前列腺癌细胞放射治疗的影响

与上皮性癌细胞相比，间充质癌细胞被认为更具致瘤性、侵袭性和抗治疗性[30.］．在两个ARCaP中都观察到类似的趋势_E.和ARCaP_m（4 GY）照射治疗后细胞。ARCAP._m与ARCaP相比，同型癌细胞对放疗的抗性更强_E.同型癌细胞(图3(一个)）.但是，Arcap._m共培养不影响ARCaP的辐射敏感性_m癌细胞。高度敏感的ARCaP_E.由于它们与骨基质细胞的相互作用，细胞对放射治疗的抗性显著增加，高达3倍(图)3(一个)那）.

为了进一步评估前列腺基质细胞对影响Arcap细胞行为的肿瘤 - 基质相互作用的作用，我们将配对的前列腺基质成纤维细胞分离出来自正常（pt-n）或癌症相关区域（pt-c）[31.］．再次，Arcap._E.与（PT-N）或（PT-C）共同化的细胞分别显示出7倍和8倍的菌落形成增加（图3 (b)那）.我们在增长分析分析中也看到了类似的趋势(数据未显示)。然而，在测量放射治疗后的克隆能力时，ARCaP_E.通过PT-N或PT-C与PT-N或PT-C共有的细胞具有增加的辐射抗性，在偶曲面培养细胞之间观察到2倍的差异。尽管在PT-C与PT-N共培养中观察到克隆核形成显着增加，这并没有显着影响Arcap的辐射敏感性_m细胞（数字3 (c)）.一起服用，两种骨骼和前列腺基质细胞对ArcAP具有增长的归纳效果_E.癌细胞和上皮癌表型中的辐射抗性（高达2-3倍），但不在Arcap中_m间叶细胞癌细胞。

３．3.阻断黏附接触对共培养ARCaP细胞辐射敏感性的影响

细胞粘附（即细胞 - 细胞和细胞-ECM粘附）对散发癌细胞的存活的重要性已被充分记录为转移性微环境中的定植和存活的要求[32.-34.］．因此，我们利用了一种知名的E-cadherin阻断抗体(SHEP8-7)和一种针对人类α -v整合素的泛整合素抗体(CNT095)，该抗体也被证明可以阻断骨内前列腺肿瘤的生长[35.］．自从ARCaP_E.细胞表达高水平的上皮标记e-cadherin，以及Arcap_m细胞可以微环境诱导表达E-cadherin，我们测试了这两种阻断抗体是否会影响任一ARCaP的集落形成能力_E.或Arcap._m骨stroma-cocultured细胞。E-cadherin抗体预处理对两种ARCaP的菌落形成能力均无影响_E.或Arcap._m同型的培养细胞;但显著降低了ARCaP的能力_m-和ARCaP_E.-培养细胞形成菌落(图4.）.此外，E-cadherin阻断抗体预处理进一步提高了ARCaP放疗的敏感性_m同型和共培养条件下的细胞也类似。E-cadherin阻断抗体预处理的Arcap_E.与共培养条件相比，同型细胞对辐射处理的敏感性增加最为显著，但在ARCaP中观察到菌落形成显著减少，但程度较轻_E.cocultured细胞(图4.那）.因此，靶向E-Cadherin限制上皮和间充质细胞的能力在与骨基质细胞共培养后形成菌落。

为了确定intergin alpha v细胞与骨微环境粘附的影响，我们进行了类似的克隆形成实验。CNT095抗体预处理显著降低了两种ARCaP的克隆能力_m和ARCaP_E.同型培养的细胞(图5.那）.另外，CNT095在ARCAP中的癌细胞中显着降低了骨质基质诱导的抗辐射抗性_m 和ARCaP_E. 癌细胞，在共培养条件下减少最明显（数字5.）.总之，这些结果表明骨基质诱导的辐射抗性通过上皮和间充质细胞中的e-cadherin和整合素αvβ信号传导介导。因此，e-cadherin和整合素αvβ似乎呈现用于转移和抗菌细胞的新靶。

4.讨论

它在前列腺和其他癌症中被良好记录，其中EMT与封装侵入癌的初始转化相关。已经提出了播散所需的间充质表型，以恢复远处转移中的上皮表型[13.那14.那29.那36.］．这已经证明了缺乏E-cadherin表达的主要肿瘤，显示核-catenin表达，E-cadherin和- 转移性肝中的肽[13.或骨微环境[28.那29.］．我们之前已经证明，在常用的前列腺癌细胞株DU-145和PC-3中，E-cadherin的再表达和间质表型的逆转是大鼠原代肝细胞转移播种的速率限制[13.］．在前列腺癌骨转移最流行以来,我们努力程度上这些发现利用ARCaP模型,这是第一个前列腺癌EMT模型展示histomorphological lineage-derived一系列特性和古典的标记细胞,以确定这种细胞的功能关系的转变。无论这是通过暴露于可溶性生长因子或骨微环境来实现的，最终结果是分化减少，转移潜能增加[25.那27.那37.］．

我们的初步结果表明，ARCaP_m当用HS-27A骨基质细胞与HS-27A骨基质细胞一起通过表达和N-Cadherin表达表示时，在3D旋转壁容器（RWV）或2D培养物中进行的细胞接受熔岩，如通过E-Cadherin和N-Cadherin表达所示（图1（a）和1（b））.此外ARCaP_E.细胞显示菌落形成的显着增强（8)，并具有可与ARCaP媲美的显著增长模式_m(1.35）共培育（数字2（b）和2 (c)）.最近的报告显示了选择ArcAP的RFP单元跟踪_E.克隆后在活的有机体内接种进入骨髓微环境导致ArcAP_E.和ARCaP_m人口[37.］．这些发现与我们观察到的ArcAP逆转相结合_m细胞到Arcap._E.与细胞一样表明肿瘤 - 基质诱导的细胞塑性产生骨微环境，间充质表型及其动力学特性（运动/侵袭性）和继发性肿瘤发育所需的上皮特性的不同癌细胞群体。Arcap的事实_m与ARCaP相比，细胞转移倾向增加_E.细胞表明，来自原发性肿瘤质量的传播需要间充质表型。然而，上皮转变的间充质与初始转移播种和随后形成骨质微环境内的粘性肿瘤质量。该假设在膀胱癌模型中负载，其中谱系衍生的EMT转化的间充质样细胞表现出增加的肺转移在活的有机体内；然而，与间充质细胞相比，上皮细胞的存在主要增强了继发性肿瘤的形成[38.］．

由于上皮恢复增强了骨微环境中肿瘤细胞的生长，并且在多种实验模型和临床转移中观察到这一点，有问题是转移播种是否需要这种转变，因此是治疗干预的途径。要深入了解这种回复的重要性，我们在Arcap上使用了电离辐射_E.和ARCaP_m同型和共培养细胞。我们的结果表明Arcap_E.同型培养与ARCaP比较_m型型培养对放射治疗更敏感（图3(一个)）.然而，在骨或前列腺基质细胞存在时，ARCaP_E.细胞的抗辐射能力增强，增殖能力和集落形成能力增强(图)2（b）和2 (c)）.在ARCaP中没有观察到这种现象_mcocultures。为了确定该观察结果的下划线原因，我们假设通过整合蛋白通过E-Cadherin或细胞-ECM相互作用的细胞 - 细胞相互作用可以在ArcAP中介导所述基质诱导的增殖效应和抗辐射抗性_E.癌细胞。使用E-cadherin中和抗体(SHEP8-7)和泛抗整合素α v抗体(CNT095)，我们能够显著阻断ARCaP上基质诱导的集落形成能力_E.肿瘤细胞(图4.和5.）.此外，这两种抗体明显阻断了ARCaP的抗辐射能力_E.在共培养条件下(图4.和5.）.E-cadherin中和抗体也对同型Arcap进行了影响_m- 相邻的细胞和Arcap_m共培养细胞(图4.）.因此，似乎在ArcAP中封闭骨基质诱导的E-钙粘蛋白的重新表达_m在骨基质细胞存在时，降低了这些细胞的集落形成能力(图)4.）.最近，在MCF-7 (E-cad阳性)和MDA-MB-231 (E-cad阴性)细胞与正常的和辐射诱导的衰老成纤维细胞共培养模型中，发现与缺乏E-cadherin表达细胞相比，E-cadherin表达细胞的辐射敏感性降低[39.]，与MDA-MB-231细胞相比，MCF-7细胞中的辐射显示出对辐射处理的增强抗性。这些调查结果是同意我们在肿瘤微环境中的重发要求的模型。

CNT095抗体对ARCAP的毒性有毒_m和ARCaP_E.同型和共培养细胞。此外，CNT095增加了辐射敏感性，甚至比E-cadherin中和抗体治疗更大(图)5.）.这些发现与我们的CTN095治疗结果一致，CTN095治疗显著减少了C4-2B细胞产生的肿瘤数量，并伴随增加了小鼠的皮质骨(未发表的数据)。虽然尚未观察到C4-2B细胞发生EMT，但这可能提示以细胞外基质为靶点在体外和在活的有机体内可能限制了转移性肿瘤形成所必需的细胞内聚性。

先前提出了作为治疗方法的细胞粘附的靶向。已显示E-Cadherin中和抗体（SHEP8-7），以使多细胞球体对HT29人结肠腺癌细胞中的紫杉烷家族中的微细胞结合疗法敏感到微细胞结合疗法[23.］．最近的观察是雄激素受体表达的分化前列腺细胞的存活取决于e-cadherin和pi3k，但不在雄激素，Ar或mapk上[40.］．鉴于PI3K在细胞存活中的主要作用，并有报道称PI3K被迅速招募到细胞膜上以稳定E-cadherin连接[40.]并且PI3K激活需要整合素alpha v活动[41.]建议PI3K可能对肿瘤微环境中获得的增长和菌落形成增加负责。因此，在没有刺激生长因子的情况下，可以在初始转移播种期间，e-cadherin / pi3k或整合素αv/ pi3k参与由肿瘤微环境引发的信号传导级联。

总之，我们的数据表明，E-cadherin和整合素功能粘附相互作用可能是放疗患者的辅助治疗途径。尽管深入在活的有机体内探索靶向上皮样细胞和间充质样细胞是必要的，将这些发现转化为临床情况，我们的结果确实提出了关键的问题，即我们如何看待前列腺癌转移，并随后靶向转移性肿瘤细胞进行治疗。另外，我们生成了一个在体外模型，非常模拟临床情况，以逐步描述动态的肿瘤-宿主相互作用(s)，促进细胞可塑性在转移的后期阶段。在该系统中进一步识别驱动MErT的关键分子，为发展预防和治疗策略以最大限度地减少转移性疾病提供了希望。

致谢

所描述的项目得到了美国国防部PC073977和PO-1 CA-098912 NIH/NCI的资助。作者要感谢dr。Hayien zhao, Daquig Wu和Wolfgang Cerwinka发表了深刻的评论和讨论。

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