Tripeptidyl-Peptidase二世的谜:双重角色在家务和压力gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

tripeptidyl-peptidase II复合体由重复138 kDa的子单元,组合成两个扭曲链形成高分子量复杂(gydF4y2Ba5 MDa)。TPPII,像其他许多胞质肽酶,ubiquitin-proteasome通路下游发挥作用的蛋白酶体以及生产和破坏类MHC抗原和退化的神经肽。Tripeptidyl-peptidase II活动增加细胞对蛋白质降解的需求增加,但胞质退化肽是否唯一的细胞生物学作用TPPII仍不清楚。最近的数据表明,TPPII把进入细胞核控制恶性细胞的DNA损伤反应,支持胞质“管家肽酶”,可能有其他角色在细胞生物学,除了蛋白质周转的贡献。总的来说,TPPII几个癌症相关领域的一个新兴的重要,如新陈代谢,细胞死亡的控制,和基因组完整性的控制;角色不详细了解。本文综述了细胞生物学TPPII TPPII和讨论了不同角色的细胞核和细胞溶质。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

Tripeptidyl-peptidase II (TPPII),发现于1983年,是一个从自由中删除三肽的氨基肽酶n端寡肽和被认为是一个管家酶真核细胞(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。TPPII存在于所有检查更高的物种,包括无脊椎动物(例如,gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba和gydF4y2Bad .腹)gydF4y2Ba,不在在某些原生动物和许多真菌物种,但TPPII orthologue也出现在gydF4y2Ba美国非洲酒gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。这是最大的哺乳动物细胞胞质复杂肽酶(gydF4y2Ba5 MDa),是由两股扭曲的堆叠TPPII二聚体,由独特的138 kda子单元(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。TPPII的n端结构域包含一个丝氨酸肽酶,古典催化三分子的丝氨酸肽酶(ser - 449 - 264 - asp - 44) (gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。唯一证明这种酶的激活方法是通过复杂的形成,这可能是酶活性的主要手段的TPPII是监管gydF4y2Ba8gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。TPPII已知参与蛋白质周转,大概与蛋白酶体和其他外肽酶(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,具有降低寡肽的能力gydF4y2Ba长15种氨基酸(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。它劈开高效疏水残基后,未能坚持之前或之后脯氨酸残基,并显示裂开赖氨酸残基后的肽链内切酶活动,虽然这活动疲弱相比,其外肽酶功能(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

蛋白质降解是至关重要的对于许多细胞功能和代谢的改变蛋白参与细胞周期和细胞凋亡可能导致不受控制的细胞分裂,从而导致然后恶性转变。TPPII观察到在一个特定的肿瘤的过度,伯基特淋巴瘤(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba],蛋白酶体功能受损也在场,指出了至关重要的作用,这种肽酶在肿瘤的代谢。TPPII可能增加的速度自由氨基酸在蛋白质分解,产生一个角色与其他许多胞质及核肽酶。同时,就像其他胞质肽酶,TPPII影响MHC类我处理;通常通过氨基端修剪或破坏MHC类我抗原表位gydF4y2Ba15gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。肽激素的降解是另一个共同的主题,例如,TPPII、甲拌磷oligopeptidase(上),和Dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) [gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。TPPII降解CCK-8,一个八肽CCK在哺乳动物大脑的主要形式gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

那么,细胞的生物学作用TPPII限制蛋白质周转和胞质退化肽,还是这个非常大的肽酶复杂也有其他类型的更专业的功能?DPP-4监管角色曾被报道,一个无所不在地跨膜糖蛋白表达与已知的基板,包括一些生长因子、神经肽、趋化因子。DPP-4属于S28丝氨酸蛋白酶家族,现在这个肽酶的抑制剂在临床实践中治疗2型糖尿病的gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。TPPII的表达和定位是改变以应对一些形式的压力,这提出了一个可能的角色TPPII信号。在一些情况下,显著的表型观察TPPII改变表达式后,在动物或细胞系;不清楚造成的表型(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。在此,我们回顾一些TPPII生物学的主要报道方面管家与信号以响应细胞压力。gydF4y2Ba

2。TPPII I-Binding肽MHC的发电机类gydF4y2Ba

大多数调查TPPII蛋白质周转都集中在它的作用在我一定肽MHC的生成类,常用方法调查胞质蛋白水解作用的特异性。肽MHC类绑定到我的多肽分子从池中派生源自降解胞质蛋白,是用于组装与MHC类我通过整个ER-membrane TAP1/2-mediated易位(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。尽管水解酶至关重要的C末端肽的生成结合MHC分子,蛋白酶体抑制剂有一个微不足道的影响的一个子集类MHC抗原表位。特别是,抗原表位的生成与赖氨酸残基c端锚是几乎被蛋白酶体抑制改变(a11 HLA-A3的抗原表位,和b35) (gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]。正在寻找额外的肽酶活动期间代我一定肽MHC类生成的多个抗原表位TPPII表示,例如,hiv - 1) 73 - 82;一个immunodominant HLA-A3 / A11抗原决定基(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。然而,这并不是独家赖氨酸锚图案,最近观察到在两个HLA-A2-restricted EBV-derived LMP1的抗原表位(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba),2gydF4y2Ba限制流感病毒抗原决定基np147 - 155,尽管另一份报告未能证实后者发现(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。依赖TPPII的蛋白酶体抑制被发现的gydF4y2Bal . monocytogenes -gydF4y2Ba派生CD8gydF4y2Ba^+gydF4y2BaT细胞2gydF4y2Ba抗原决定基llo91 - 99而另一个表位(p60 449 - 457)要求的活动TPPII和蛋白酶体在被感染的巨噬细胞gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。此外,两个进一步的李斯特菌抗原表位被发现影响TPPII抑制(p60 p60 - 217 - 225 - 476 - 484) (gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。使用扩展的版本的肽抗原表位的研究表明TPPII有助于削减他们的氨基端,2所示gydF4y2Ba限制卵白蛋白抗原决定基SIINFEKL RU-1,肾癌肿瘤抗原(gydF4y2Ba50gydF4y2Ba,gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。然而,演讲的SIINFEKL完整卵蛋白只有小幅减少抑制TPPII表达式(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。此外,药理TPPII抑制未能抑制加工的六种不同的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒)派生的T细胞抗原表位,虽然小增强抗原处理的是指出在某些情况下(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。SIINFEKL和一个2也发现类似的结果gydF4y2Ba限制小鼠巨细胞病毒(MCMV)抗原决定基(pp89/168 - 176) [gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。此外,实验利用TPPII树突状细胞(dc)gydF4y2Ba基因敲除小鼠显示正常的几个淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒抗原表位(np396 GP33-41 gp276 - 286——404年),和卵白蛋白抗原决定基SIINFEKL被TPPII生成更加高效gydF4y2Ba树突状细胞(dc)比他们的控制(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。此外,使用TPPII gene-trapped老鼠,缺乏显著性差异控制老鼠相比(TPPII野生型)的应对四个从淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒抗原表位(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba;gydF4y2BaTPPII表达式)[减少90%gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。表示与长肽前体n端扩展在TPPII gene-trapped胚胎成纤维细胞是适度减少gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba而全身的演讲卵蛋白是不变的。此外,一个等价的CD8gydF4y2Ba^+gydF4y2BaT细胞反应是诱发gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在野生型和TPPII-deficient老鼠与重组慢病毒或免疫gydF4y2Ba牛痘gydF4y2Ba向量的扩展的n端SIINFEKL [gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。因此,只有少数研究MHC类我抗原表位依靠TPPII代。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba

1gydF4y2Ba d .腹,秀丽隐杆线虫,a芥gydF4y2Ba 美国非洲酒gydF4y2Ba 蛋白质的真核电路turnover-recycling蛋白质的氨基酸组成。氨基酸是纳入ubiquitin-proteasome随后蛋白质降解的途径成肽,其中少数采样的MHC类我处理途径,在脊椎动物。下游的蛋白酶体降解蛋白质,大多数肽是由胞质退化成短肽和氨基酸肽酶,阶跃函数,是高度冗余的存在许多不同的胞质肽酶。注意几个胞质肽蛋白酶体降解产物,但肽激素。* *胞质肽酶的例子:Tripeptidyl-peptidase II (TPPII),博来霉素水解酶(BLMH)、甲拌磷oligopeptidase(上),和Puromycin-sensitive氨基肽酶(PSA);参见表gydF4y2Ba他们的调制引起的表型在细胞和基因敲除动物显示。蛋白酶体是存在于所有真核生物(以及古细菌类);几个oligopeptidases也显示高水平的保护。TPPII orthologues表示;ggydF4y2BaydF4y2Ba as well as in。gydF4y2Ba

TPPII影响MHC的总体率的生产类配体吗?这样的角色已经被实验建议使用特定TPPII抑制剂阻止细胞表面表达MHC类的我几乎一样有效的蛋白酶体抑制剂(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。然而,使用由butabindide药理和RNA干扰抑制,Marcilla等人得到不影响肽HLA-B27加载,a3, -A68, B14-expressing细胞(gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。此外,纽约等人表明,消除TPPII使用RNAi并不减少从人类细胞的整体供应肽MHC类我分子(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。除了表面的表达MHC分子(2类gydF4y2Ba,gydF4y2Ba从TPPII)在几个细胞类型gydF4y2Bagene-deficient老鼠以及TPPII gene-trapped老鼠甚至略有增加,表明适度的破坏性作用,MHC抗原类我生产(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。TPPII-mediated破坏的潜在作用一个特定类MHC抗原决定基也被观察到在结肠癌细胞,当演示HLA-A2-restricted抗原决定基的生存素检查(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

总之,研究已经证明贡献TPPII选择抗原的处理,但其整体重要性的一代我一定肽MHC类池似乎是次要的(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。TPPII影响生产MHC类配体;(gydF4y2Ba)的下游26 s蛋白酶体,其主要nonredundant作用,氨基端修整的时间(gydF4y2Ba15同上)肽蛋白酶体生成的中间体。然而,这一角色可能有限MHC阶级的重要性我在活细胞通路,因为大多数的缩氨酸蛋白酶体产生比这个短gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。TPPII还可以采取行动;(gydF4y2Ba)直接代少数MHC抗原表位,例如,那些基本的c终端,虽然产生的已知的抗原表位TPPII独立于蛋白酶体非常小(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。没有修剪的胞质肽酶主要重要的MHC抗原尚未阐明,而大多数似乎肽氨基端修剪的ER氨基肽酶1 (ERAP1) [gydF4y2Ba55gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。TPPII MHC类我处理的主要影响可能是胞质破坏抗原表位,因为两种不同类型的TPPII-deficient老鼠的数据显示增加MHC类我表达gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。我破坏性影响类MHC抗原处理也被报道Puromycin-sensitive氨基肽酶(PSA)和甲拌磷Oligopeptidase(上)(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。测序MHC类的我一定在TPPII曲目gydF4y2Ba细胞可能透露更多有关我抗原MHC类的子集TPPII负面或正面影响的表达式。gydF4y2Ba

3所示。对蛋白质代谢TPPII的贡献gydF4y2Ba

胞质肽酶的主要管家的角色是为细胞提供足够的自由氨基酸合成蛋白质的需要。几项研究已经解决的表达TPPII在增加的情况下对氨基酸的需求,也就是说,关注TPPII表达式和/或活动的绝对水平而不是其解理特异性抽样类MHC抗原。条件增加蛋白酶体降解蛋白质和氨基酸的需求由于肿瘤导致恶病质的老鼠被发现导致肌肉增强TPPII活动(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。此外,glucocorticoid-dependent肌肉萎缩与高TPPII活动在脓毒症(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。此外,增加表达TPPII一直在观察EL-4淋巴瘤细胞生长在细胞培养基稀释与PBS (gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。在这些研究中,TPPII表达的增加与增加对氨基酸的需求生产ubiquitin-proteasome通路(UPP),由于外部需求增加或减少供应氨基酸的媒介。鉴于UPP回收蛋白质构建块成自由氨基酸,TPPII如何回应的问题减少蛋白酶体活性可能会提高(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。这些实验已经进行调整gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba细胞系的共价作用的蛋白酶体抑制剂(nlv ZLgydF4y2Ba_3gydF4y2BaVS或Lactacystin)。这样改编细胞显示抑制活性的蛋白酶体和upregulation TPPII [gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。此外,类似的表型(低蛋白酶体活性和高TPPII活动)是目前在大多数伯基特淋巴瘤细胞(BLs);致癌基因的原癌基因强烈调节(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。原癌基因蛋白稳定细胞系的提单,表明缺陷UPS原癌基因蛋白水解作用便起了作用。然而应该指出的是,TPPII不是调节在血液病中的作用存在几种类型恶性肿瘤细胞适应(boronic酸性蛋白酶抑制剂)gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。尽管如此,这些发现符合TPPII作为管家酶在蛋白质周转upregulation在氨基酸需求增加或反应抑制内源性供应UPP(图gydF4y2Ba2(一个)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

(一)gydF4y2Ba

(b)gydF4y2Ba

(一)gydF4y2Ba
(b)gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba

11gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba 29日gydF4y2Ba 30.gydF4y2Ba 不同的函数TPPII在细胞核和细胞溶质。(一)TPPII有助于蛋白质的营业额与组件ubiquitin-proteasome通路和其他胞质肽酶。TPPII的表达和活性的影响。(gydF4y2Ba)细胞回收蛋白质的氨基酸构建块,也就是说,通过蛋白质的降解ubiquitin-proteasome通路,抑制回收导致TPPII活动的增加(gydF4y2Ba,gydF4y2Ba,]gydF4y2Ba。(gydF4y2Ba)的外部供应氨基酸。在PBS稀释的细胞培养基增加TPPII水平(]gydF4y2Ba。(gydF4y2Ba)对氨基酸的生物的需求。需求增加,在恶病质也增加TPPII活动(,]gggydF4y2BaydF4y2BaydF4y2Ba。(4)内源性氨基酸的需求;一个因素可能增加TPPII;还有待检验。(b)在回应ROS生产和DNA损伤,TPPII转变从胞质核本地化。这可能导致DNA损伤反应和细胞凋亡引起,一个模型,是有争议的。TPPII cytosolic-nuclear转变可能线粒体呼吸之间创建一个链接,在细胞核DNA损伤信号。gydF4y2Ba

除了TPPII在寡肽下游的蛋白酶降解,增加的发现TPPII活动结合了糜蛋白酶的蛋白酶体活动NLVS-adapted EL-4细胞(nlv或lactacystin EL-4ad、成长)发起一个讨论TPPII是否可能导致蛋白质营业额没有的蛋白酶体gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。这个理论是借给进一步体重稳定的超表达的TPPII EL-4转染子允许NLVS-treatment阻力,以及减少蛋白酶体活性的发现BLs (gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。然而,它应该提到EL-4ad,劳工统计局和EL-4。pcDNA3-TPPII细胞过度表达TPPII)仍有一些蛋白酶体活动,他们可能仍然依赖于这个活动(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。显示数据支持一个管家角色TPPII主要下游的蛋白酶体蛋白质降解,和TPPII-mediated降解蛋白质基质迄今为止没有演示。尽管如此,TPPII-mediated贡献蛋白质周转与蛋白酶体不能被排除在外,例如,通过展开多肽的退化。gydF4y2Ba

4所示。TPPII凋亡调控和遗传稳定性gydF4y2Ba

除了管家功能蛋白质周转,随之而来的一代的MHC类配体,一些报告指出TPPII其他更专业的角色。此处讨论的谜是常见的许多其他胞质肽酶,以不清楚;他们的生理角色和特殊的表型在细胞系和老鼠在调制的表达式(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。肽激素的表达的改变可能参与肽酶基因敲除动物的表型,但不太可能影响细胞系gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。另一个机制这样的观察可能是细胞内浓度的改变短肽调节蛋白质相互作用,也就是说,蛋白质周转的一个间接结果贡献(gydF4y2Ba46gydF4y2Ba,gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。或者,他们可能在信号直接作用,通过瞄准一个自然基质(池作为DPP-4报道,乳沟的基质在细胞膜gydF4y2Ba23gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

抑制apoptosis-sensitivity EL-4ad细胞与抗凋亡蛋白的表达增加(iap)的翻译通过IRES期间开启压力(内部核糖体进入位点)序列在mrna (gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。iap还存在内源性抑制剂的退化的蛋白酶体对细胞色素C的释放(内部RING-domain,即。autoubiquitination机制)(gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。IAP导致EL-4ad抗凋亡细胞,增加IAP表达也出现在稳定转染细胞系与过TPPII [gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。这种过度的IAP连接到一个妥协是蛋白酶体活性,TPPII过度的存在,无论如何不能本身降解这类蛋白质。稳定iap可能指向hyphotesis TPPII导致致瘤性的维持蛋白质周转不影响退化凋亡和增殖蛋白(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。iap的表达是变量之间TPPII-transfected细胞系,具有高XIAP表达变化和EL-4 cIAP1。pcDNA3-TPPII而hek - 293 tppii细胞表达高水平的c-IAP2为主。此外,过度的TPPII转染成几个细胞系导致逃避逮捕有丝分裂,以及多倍体细胞的形成,可能通过中心体异常调节(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。有趣的是,的异位表达cIAP1扰乱控制有丝分裂,促进形成多倍体细胞(gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba]。专利文献的前期研究结果支持这一证据,表明TPPII超表达的肿瘤细胞产生遗传不稳定导致centrosomal重复的错误(gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。此外,在研究WT TPPII缺乏成纤维细胞和NF -使用gydF4y2BaB激活TNF加法在TPPII-deficient成纤维细胞缺陷后,在减少核NF -积累gydF4y2BaB p65 [gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。本构激活的NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB通路参与不同形式的癌症如白血病、淋巴瘤、结肠癌和卵巢癌。此外,之前的数据也表明,PSA与有丝分裂器和参与有丝分裂控制(gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。因此,TPPII表达式有一个实质性影响IAP表达式,程序性细胞死亡和细胞有丝分裂错误,但TPPII如何控制这些表型仍然有待阐明。gydF4y2Ba

5。核易位TPPII ROS和DNA损伤gydF4y2Ba

最近的报告研究了TPPII回应的本地化gydF4y2Ba-射线,一个演示TPPII易位到核(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba),而其他作者不遵守这一发现[gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba]。前研究[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba在细胞核,TPPII积累7 9gydF4y2Ba辐照肿瘤细胞系,并与依托泊苷对治疗的反应。这个事件是依赖的存在(罗斯)由线粒体活性氧物种,因为核表达TPPII被N-acetyl-cystein(一种抗氧化剂)以及鱼藤酮(线粒体呼吸抑制剂)(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。大多数细胞活性氧产生的线粒体和细胞ROS代表永久的伤害,尤其是基因组(gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba]。这样的ROS对DNA损伤反应;有强烈的影响例如,在p53表达回应gydF4y2Ba-射线进展期细胞(gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba]。其他作者,gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba)用于免疫荧光和胞质/核分离调查TPPII的本地化,但核易位EL4没有检测到,因为细胞,改变了不同剂量后成纤维细胞gydF4y2Ba-射线。一个affinity-purified兔血清对合成肽NH对应gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba终点站TPPII用于西方和immunocitochemistry分析。ROS水平,要求高细胞密度,在实验中研究核TPPII本地化,观察实验的最可能原因的差异(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

角色的TPPII核p53的表达,以应对DNA损伤是建议,但这是目前争议。核TPPII表达与p53表达在淋巴瘤细胞gydF4y2Ba33gydF4y2Ba];例如,短peptide-derived抑制剂抑制核TPPII积累也抑制核p53的表达(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。然而,原癌基因转化成纤维细胞以及正常细胞,从gene-deficient TPPIIgydF4y2Ba老鼠有正常的p53蛋白水平和功能p53信号(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba]。这些差异可能依赖于TPPII所扮演的角色在不同恶性肿瘤细胞类型,但p53在DNA损伤的潜在作用是在这一点上不确定。假定的角色TPPII核监管的DNA损伤反应如图gydF4y2Ba2 (b)gydF4y2Ba,旁边的管家角色TPPII图gydF4y2Ba2(一个)gydF4y2Ba。蛋白质与DNA损伤反应的角色,控制细胞周期阻滞和DNA修复,吸引了极大的兴趣作为公认的癌症治疗的目标作为传统癌症治疗增敏剂,如gydF4y2Ba-射线。在这方面,调制TPPII函数可能是有趣的在癌症治疗gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

几个以前学习管家蛋白被发现获得额外角色,以应对压力。线粒体呼吸与DNA损伤反应通过位错的细胞色素C inter-membrane空间进入胞质,半胱天冬酶的古典触发9-activation和细胞凋亡。此外,核泄漏的链接器组蛋白H1.2,进入细胞溶质被报道为必不可少的线粒体细胞色素C的释放(gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba]。因此,除了管家角色控制染色质的拓扑,H1.2也是一种信号蛋白gydF4y2Ba辐照细胞。另一个管家蛋白把反方向;黄素蛋白重要的凋亡诱导因子(AIF),线粒体功能,从线粒体膜间隙转移到细胞核,它促进caspase-independent凋亡[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。这些管家蛋白的双重角色可能反映了必要性干扰应对恶劣的环境里生活基础代谢。gydF4y2Ba

6。观察TPPII-Deficient动物gydF4y2Ba

TPPII大多数研究真核生物的基因组中存在,尽管它是缺席某些种类的原生动物和真菌(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。抑制表达TPPII orthologuesgydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba(siRNA) [gydF4y2Ba36gydF4y2Ba),gydF4y2Ba答:芥gydF4y2Ba(本文突变体)gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba),而gydF4y2Ba美国非洲酒gydF4y2Ba(基因删除)gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)对生存能力没有明显的影响。三个TPPII-deficient老鼠最近进行调查;淘汰赛TPPII纯合基因的老鼠gydF4y2Ba(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba],gene-trapped鼠标,未能产生TPPII纯合突变体由于早期胚胎杀伤力(前9天,5)(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba),一个研究的纯合子地突变TPPII gene-trapped动物gydF4y2Ba降低90%的表达TPPII [gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。在TPPIIgydF4y2Ba小鼠胸腺细胞和周边CD8水平下降gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba细胞存在于老鼠gydF4y2Ba12个月的年龄。此外,TPPIIgydF4y2Ba显示脾肿大,脾脏和骨髓粒细胞数量增加造血作用[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。此外,放松管制的NF -gydF4y2BaB在TPPII激活和过早衰老gydF4y2Ba成纤维细胞培养gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。衰老可以看作是一种慢性DNA损伤反应,这很有趣当考虑TPPII与DNA损伤反应(gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。另一种解释为这样衰老可能未能激活NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB与TPPII缺陷,如TPPII观察gydF4y2Ba成纤维细胞,因为改变了NF -gydF4y2BaB激活一再被观察到与细胞衰老和系统性的老化gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba]。麦凯等。在这项研究中,未能导致gene-trapped TPPII-mutant比如,TPPII-mutant杂合的表型观察,证明减少脂肪细胞形成(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。本研究表明TPPII进化保存作用,gydF4y2Ba秀丽隐杆线虫gydF4y2Ba与表达下调TPPII表达式还显示减少脂肪储存,但这种效果无关的表达TPPII的氨基端区域,包含其肽酶网站。研究gene-trapped纯合子地TPPII-mutant老鼠,由Kawahara et al .,显示减少TPPII mRNA的表达gydF4y2Ba90%,导致看似健康的动物(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。在这些TPPII-deficient老鼠,有一个缺乏观察TPPII制造的gydF4y2Ba基因敲除小鼠,对造血的症状,组织学异常(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。从文献回顾很明显,TPPII基因突变,导致表达降低,导致不同的影响。目前尚不清楚为什么会有这样的主要区别在各种TPPII突变小鼠,观察表型的差异是否在TPPII-deficient老鼠取决于动物住房或其他参数。应该指出,TPPII-mutant由基因诱捕小鼠可能不完全抑制TPPII表达式,或其他影响的基因插入;而小鼠同源重组产生的。总之,MHC类的所有报告我处理TPPII-mutant老鼠表示一个次要角色肽酶生产类MHC抗原(在前一节中讨论)。此外,有观察异常细胞死亡控制在造血系统(gene-trapped和淘汰赛动物之间不同),并进一步讨论必须等待更多数据从这些动物gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

7所示。结论gydF4y2Ba

在本文中,我们回顾了TPPII的细胞生物学,并讨论了不同的家务与应激TPPII的函数。讨论部分可能适用于其他进化保守肽酶,也很大程度上是未知的细胞生物的角色。一个例子是博来霉素水解酶(酵母Gal6的哺乳动物同系物),肽酶复杂(6gydF4y2Ba40 kDa),在一些肿瘤细胞中调节和绑定双和单链DNA的能力(gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]。TPPII和反应压力之间的联系,特别是DNA损伤,可能是相当大的癌症生物学的兴趣。gydF4y2Ba

TPPII调节在外部条件和内部损耗,氨基酸的观察从饥饿或抑制回收UPP抑制,以及增加对氨基酸生物的需求在恶病质。TPPII的角色处理我类MHC抗原出现有限(至少相比的蛋白酶体),并致力于破坏比一代的抗原表位,也观察顶部和PSA (gydF4y2Ba39gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。另外,TPPII降解CCK的;与观察到的肽激素的降解DPP-4和顶部(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。在细胞内信号传导,细胞凋亡的扰动控制和遗传稳定性由TPPII的过度表达可能是由于增加了IAP表达式,但TPPII造成的其他监管变化并不排除在外。TPPII cytosolic-nuclear易位到细胞核中几种类型的恶性肿瘤细胞暴露于基因毒性压力表明DNA损伤反应的链接(图gydF4y2Ba2 (b)gydF4y2Ba)。特定的底物或互动的合作伙伴TPPII可能产生更深入的了解这个进化守恒的复杂导致胞内信号肽酶。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

作者感谢塞西莉亚瑙克勒评论手稿。理查德格拉斯是由瑞典癌症协会(Cancerfonden) Torsten和拉格纳soderberg Stiftelser, Stiftelsen大车Engquist Byggmastare,和Jochnick Stiftelsen。gydF4y2Ba

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