多不饱和脂肪酸含量下降有助于增加生存在人类结肠癌

文摘

饮食组件之间,一些脂肪酸影响结肠致癌作用的几个阶段,而另一些可能有助于预防肿瘤。根据这一点,我们的目标是确定脂肪酸的构成和可能与细胞凋亡相关的人类结肠癌癌标本在不同公爵的阶段,评估丰富人类结肠癌细胞系的影响可能减少脂肪酸(年代)。与相应non-neoplastic粘膜癌标本进行比较:花生四烯酸的显著下降,PPAR坏,伯灵顿和cox - 2的显著增加,bcl - 2, pBad被发现。花生四烯酸的重要性在细胞凋亡是证明了丰富Caco-2细胞系的脂肪酸。它诱导细胞凋亡在通过感应PPAR的剂量和时间的方式反过来,降低cox - 2。总之,花生四烯酸含量降低可能是导致致癌过程降低癌细胞凋亡的敏感性。

1。介绍

结肠癌癌是世界上最广泛的肿瘤之一,似乎是与饮食相关(1]。尽管这种疾病可能进化的基因改变protooncogenes或肿瘤抑制基因2),有证据表明一些饮食因素,如脂肪和纤维,也能影响结肠癌癌形成的几个阶段3,4]。在饮食中组件、脂质被认为是危险的,尽管一些脂质,如某些多不饱和脂肪酸(欧米伽),被认为是积极的对人类健康,预防肿瘤和心血管疾病(5- - - - - -7]。因此饮食调整旨在防止大肠癌癌正日益成为一个有趣的选项(8]。

然而,对脂肪酸的组成在人类结肠癌的癌组织与non-neoplastic粘膜或任何修改这篇作文在肿瘤发展。一些研究结果表明减少欧米,如亚麻油酸和亚麻酸和增加免费花生四烯酸,在结肠癌组织与正常的人类的大肠,而其他数据表明亚油酸的增加和减少α亚麻酸和花生四烯酸(9- - - - - -11]。

更多的了解影响欧细胞系和癌动物模型的发展。补充与n - 3细胞系或n-6导致增加公司的欧米欧米伽膜磷脂、影响细胞功能,不仅细胞结构,还包括免疫反应,扩散,和生存12- - - - - -15]。喂养动物n - 3欧米可以抑制肿瘤的生长,可能是因为改变脂肪酸组成的16,17]。

对细胞功能和欧米伽可行性的影响可能与这一事实有关他们和他们的代谢产物是细胞内信号的重要介质网络;也就是说,它们可能会影响基因表达与过氧物酶体扩散国绑定后激活受体(PPARs)。PPARs存在于细胞三个亚型和扮演一个重要的监管作用,脂质代谢和癌症发展(15,18,19]。

在PUFA代谢物中,前列腺素(后卫),来自花生四烯酸,深入研究了。的PG水平已被证明是在炎症和癌症中显著升高,和这一发现已被归因于增加表达的诱导cyclo-oxygenase 2 (cox - 2)20.]。COX-2-derived PG的功能恶性肿瘤和转移性疾病的广泛研究,它似乎在肿瘤入侵中发挥作用,刺激血管生成和调节细胞凋亡(21,22]。

有相当大的争论中凋亡细胞死亡的频率adenoma-carcinoma序列在人类结肠癌。大多数研究人员发现,在癌凋亡指数高于正常结肠粘膜腺瘤,虽然Tsujitani等人报道癌凋亡率较低,在一项研究中比较的癌与腺瘤的组件在同一肿瘤(23,24]。

的知识有限的结肠癌凋亡事件,因为欧米可以调节癌症发展通过调节细胞增殖和/或可行性,本研究考察了不同阶段人类结肠癌癌标本杜克的分类和相应的non-neoplastic粘膜。其目的是评估任何磷脂脂肪酸含量的变化,在一些蛋白调节细胞凋亡和PPAR的表情配体,其脂肪酸。cox - 2,负责生产脂肪酸的酶在癌症诱导代谢活跃,也进行了分析。

以证实体内获得的结果,人类结肠癌癌Caco-2细胞被用来评估花生四烯酸的影响,一个6脂肪酸,在调节细胞凋亡。

2。材料和方法

2.1。结肠组织标本

结肠腺癌和相邻non-neoplastic结肠粘膜标本来自28个手术病人肿瘤中心,Molinette医院,意大利都灵。相邻的结缔组织被剥夺了在所有情况下,确保没有脂肪污染,结肠癌标本免费non-neoplastic结肠粘膜。标本立即冷冻和储存在。切除癌症了,根据杜克大学的分类,在3例,11例中8例B, C和D 6例。

人类样本收集和分析病人的充分理解和同意。负责任的伦理委员会批准了这些实验。

2.2。细胞培养

美国人结肠癌细胞Caco-2(写明ATCC)被播种(30 000细胞/厘米²48小时)和维护在DMEM + GlutaMAX-1中含有1%的抗生素/抗真菌的解决方案(媒介),补充10%胎牛血清的边后卫,和维护在湿润的气氛中95%的空气和5%的二氧化碳。

2.3。Caco-2细胞分化

细胞被维护在文化2和20天。收获后的细胞进行花生四烯酸含量百分比和碱性磷酸酶(ALP)活性随着分化标记。高山活动被确定为(25]。

2.4。花生四烯酸的补充

股票的解决方案的免费花生四烯酸的边后卫(100毫米)准备和存储直到使用。播种后24小时未分化细胞,B培养基被删除,取而代之的是介质(中+ 0.4%牛血清白蛋白(脂肪酸免费),1%维生素的解决方案,1%不重要的氨基酸)补充与否与花生四烯酸(时间0),花生四烯酸原液稀释到最终浓度直接在媒介B,用于替换介质A的边后卫就添加到控制细胞。

在实验时间表示的数据,Caco-2细胞,治疗与花生四烯酸,是使胰蛋白酶化收集培养基后,收获和离心10分钟600克、确定凋亡参数。

2.5。治疗与PPAR的细胞拮抗剂MK886或cox - 2抑制剂NS398

Caco-2细胞处理花生四烯酸,如上所述,PPAR拮抗剂MK886或cox - 2抑制剂NS398。M MK886细胞接种时添加了花生四烯酸(0)M NS398 1小时前花生四烯酸。

2.6。细胞凋亡的评估

百分比的可行的、坏死或凋亡细胞DNA被确定评估内容在flowcytometry如[propidium碘染色后18]。

凋亡细胞的存在也显示了与DAPI染色细胞(,6-diamidino 2-phenylindole)然后使用荧光显微镜观察。

2.7。磷脂脂肪酸组成的分析

的百分比含量不同的脂肪酸测定极性脂质提取从Caco-2 non-neoplastic和结肠癌标本和细胞中描述(19]。单脂肪酸的比例计算以磷脂中总脂肪酸的含量为100%。甲基heptadecanoate被添加到每个准备为内部标准。

2.8。免疫印迹分析

对于每个结肠标本,大约50毫克的组织被两次在寒冷的PBS然后均质通过声波降解法L的缓冲、生产及出口可再充之数码(pH值7.9)包含20毫米玫瑰,350毫米生理盐水、20%甘油、1% NP-40替代品,MgCl 1毫米₂EGTA, EDTA 0.5毫米,0.1毫米,1毫米Na-orthovanadate, 1毫米苯基甲基磺酰氟(PMSF), 5毫米DL-Dithiothreitol,克/毫升亮抑酶肽。匀浆被保存在冰1小时然后离心机在13500 rpm microfuge 25分钟。上层清液含有提取的蛋白质被收集并用于免疫印迹分析中描述(18]。

膜与多克隆anti-PPAR孵化、bcl - 2、pBAD坏和贝克,单克隆anti-COX-2(所有从圣克鲁斯生物技术购买、海德堡、德国),或反肌动蛋白(购自σ,密苏里州,美国)抗体。每个蛋白质的微密度值是指相应的肌动蛋白的价值。

收集Caco-2细胞悬浮到50% (w / v)裂解缓冲包含20毫米Tris-HCl (pH值7.4),150毫米氯化钠,5毫米EDTA, NP-40替代1%,1毫米PMSF, 1毫米Na-orthovanadate,克/毫升亮抑酶肽。细胞培养在冰上30分钟,用3 * 3秒钟。离心后,被用于提取的蛋白质免疫印迹分析如上所述。PPAR,bcl - 2、贝克和cox - 2进行了评估。

2.9。蛋白质的测定

蛋白质含量测定蛋白质化验设备2(美国CA BIO-RAD实验室)。

2.10。统计分析

脂肪酸含量百分比癌症数据和相应的粘膜标本表示为手段SD。所有癌症之间的显著差异及其对应的粘膜标本,这些癌症人群在不同阶段的杜克大学的分类,通过方差分析进行评估,紧随其后的是事后Newman-Keuls测试。

蛋白质含量数据表达的意思SD,计算相关的癌症与粘膜标本中的值,作为1。癌症之间的显著差异和相应的粘膜标本被魏克森讯号等级评估测试;癌症团体间的显著差异在杜克大学分类的不同阶段,由方差分析评估,紧随其后的是因果Newman-Keuls测试。

Caco-2细胞之间的显著差异处理花生四烯酸或未经治疗的评估通过方差分析,紧随其后事后Newman-Keuls测试。

3所示。结果

3.1。人类结肠癌标本

3.1.1。结肠癌的分类

结肠non-neoplastic粘膜和癌标本来自28个手术患者(15位女性,13人;年龄32到87年;平均67.5011.69)。癌范围从低分化和在杜克大学分类的以下阶段:3例切除癌症是在舞台上,8例B, C中的11例,6例D。

3.1.2。磷脂脂肪酸组成

表1报告的内容的百分比各欧磷脂从癌症中提取标本在不同公爵的阶段,从相应的non-neoplastic粘膜。表1也报道之和欧米伽和单不饱和脂肪酸(MUFAs) +饱和脂肪酸。桌子上还显示粘膜和肿瘤标本之间的差异的重要性;杜克的肿瘤标本在不同阶段之间的意义不是报道,因为没有差异。

比较每个PUFA的内容的百分比在癌症标本和相应的粘膜,明显降低在花生四烯酸是杜克大学的阶段,对亚油酸在D阶段,和CLA的阶段B, C,以及D .相反,没有发现差异对亚麻或docosaexaenoic酸。降低亚麻油酸、花生四烯酸和CLA占的减少PUFA含量观察到公爵的阶段。

3.1.3。cox - 2的内容

针对降低花生四烯酸的百分比,cox - 2的蛋白质含量是评估。它被发现增加癌症标本与粘膜标本。图1显示了一个典型的cox - 2免疫印迹:表达的蛋白质不是non-neoplastic粘膜在癌和提高阶段。因为cox - 2表达的不是所有粘膜标本,相同的比较数据不能用于这种蛋白质。

3.1.4。PPARα内容

由于脂肪酸及其代谢产物是PPAR的优惠配体核受体的蛋白质含量是评估(图1),显示一个减少在癌和粘膜公爵的阶段没有显著差异在杜克的阶段。

3.1.5。细胞凋亡的参数

凋亡蛋白bcl - 2和不活跃的磷酸化形式的不良(数字1和2)增加在所有癌症标本,杜克大学阶段间没有差异,而proapototic蛋白质坏和贝克降低(图2)。

3.2。人类结肠癌细胞Caco-2

3.2.1之上。花生四烯酸含量

图3显示了磷脂中脂肪酸的含量比例提取分化和未分化Caco-2细胞,表明花生四烯酸存在于分化细胞百分比含量高于未分化细胞(3.7和9.4,分别地)。丰富的未分化细胞25、50或花生四烯酸,脂肪酸的含量比例与100年达到一个值的增加15花生四烯酸。

3.2.2。细胞凋亡和PPARα内容

花生四烯酸含量增加的细胞细胞生存能力的影响,诱导细胞凋亡,如图3。细胞凋亡也DAPI染色(图所示4):花生四烯酸酸洗细胞显示分散,凝聚核,和凋亡的身体;相反,在未经处理的细胞凋亡数据观察。

花生四烯酸的参与调节细胞凋亡分析证实了抗凋亡蛋白bcl - 2和proapoptotic蛋白质贝克和半胱天冬酶3。图5显示一个下降的第一个蛋白质和增加了第二个的arachidonic-treated细胞相比,控制细胞。半胱天冬酶3感应被增加裂解形式显示。

图6报告PPAR内容,展示增加这个核受体在细胞治疗。其参与花生四烯酸段治疗细胞凋亡是证明了特定的PPAR拮抗剂MK886。数据3和4表明MK886阻止细胞凋亡诱导和生长抑制花生四烯酸。MK886的恢复效果也经DAPI染色。细胞凋亡诱导的预防是进一步证实了反的评价和proapoptotic蛋白质(图5)。bcl - 2水平提高的细胞治疗与花生四烯酸和MK886相比,细胞处理花生四烯酸,而贝克是降低了。

3.2.3。cox - 2的内容

cox - 2的评价Caco-2细胞富含花生四烯酸慢慢显示脂肪酸浓度最低的酶含量增加,而最高浓度降低(图6)。PPAR拮抗剂MK886没有诱导细胞凋亡,增加cox - 2的内容。证明cox - 2参与了阻止细胞凋亡,特定的cox - 2抑制剂NS398,表明它增加凋亡细胞百分比相比,未经处理的细胞。细胞治疗与花生四烯酸和cox - 2抑制剂显示细胞凋亡(图的进一步增加6)。

4所示。讨论

研究重点是人类结肠癌的磷脂脂肪酸含量的样本不同程度的恶性肿瘤和一些因素调节细胞凋亡。提出的观测结果与癌症标本被证实使用“体外”实验使用Caco-2细胞。

最重要的区别结肠癌标本和相应的non-neoplastic粘膜如下:(1)的内容的百分比欧、亚油酸、CLA和花生四烯酸下降;(2)cox - 2增加癌症标本,而在non-neoplastic粘膜不表达;(3)PPAR减少;(4)抗凋亡蛋白bcl - 2和pBad增加,而proapototic蛋白质坏和贝克下降。

癌症标本中的结果也与病人的临床阶段,但没有证据表明临床阶段影响参数研究。针对这一点,可以假设一些参数的变化,比如PUFA和蛋白质参与细胞凋亡,对整个致癌过程很重要。

低花生四烯酸含量呈现在结肠癌在未分化细胞Caco-2也明显。值得注意的是这Caco-2细胞脂肪酸的内容与程度的偏差。事实上,它的比例是低比已分化细胞的未分化细胞,再次指向花生四烯酸的重要性在肿瘤的发展。

花生四烯酸含量降低可能也被认为是一种防御机制,肿瘤细胞保护自己免受这种化合物的细胞毒性效应。事实上,低水平的花生四烯酸是伴随着增加凋亡蛋白bcl - 2和proapototic蛋白质和PPAR的减少在结肠癌细胞凋亡,表明降低易感性non-neoplastic粘膜。这个花生四烯酸之间的相关性和对细胞凋亡的敏感性,这些“体内”的结果,是由“体外”实验,在体内添加花生四烯酸被发现导致结肠癌Caco-2细胞凋亡。细胞死亡被发现与花生四烯酸的细胞内水平相关。细胞凋亡的诱导花生四烯酸也被证实了其他作者(26]。

花生四烯酸的百分比减少肿瘤在杜克的阶段可能是与cox - 2表达的增加相关。先前的研究已经表明这种酶在结肠癌和直肠癌(增加27),并在non-neoplastic粘膜中表达的不是27]。cox - 2在调制结肠致癌作用的重要性已被证明的观察非甾体抗炎药预防结肠癌和引起细胞凋亡28]。凋亡诱导机制可能源于《考克斯衬底的积累,花生四烯酸,诱导细胞凋亡是一个强烈的信号:COX - 2可能促进致癌作用和生产PG降低花生四烯酸水平(29日]。这里显示也“体外”结果证实,cox - 2抑制剂诱导细胞凋亡。

花生四烯酸引发的机制导致细胞凋亡可能是归因于PPAR调制。事实上,PPAR下降non-neoplastic粘膜相比,肿瘤标本是由我们的“体外”研究支持PPAR之间的直接关联和细胞凋亡。PPAR之间的负相关和cox - 2所示的“体内”“体外”实验,证实了在花生四烯酸浓度最高,确定PPAR最高内容,是伴随着降低cox - 2的内容。这一观点与其他作者的研究报告,PPAR支持配体抑制cox - 2的表达通过直接得罪NFkB——和AP-1-mediated信号通路30.]。

PPAR的减少在肿瘤的观察证实了其他作者,显著降低其表达是人类管状腺瘤中发现相对于正常的人类结肠上皮细胞(29日]。此外,PPAR的重要性在细胞凋亡也已被其他“体外”研究18,31日PPAR的调查),刺激感兴趣作为一个可能的治疗目标,预防结肠癌的形成。

5。结论

大部分的“体内”和“体外”结果强烈表明,结肠癌细胞的特点是减少对细胞凋亡产生花生四烯酸含量减少,PPARproapoptotic蛋白质,增加凋亡蛋白质和cox - 2。

事实上,人类结肠癌显示改性磷脂脂肪酸组成,与花生四烯酸含量的减少。这些变化与survival-related参数的增加有关。花生四烯酸含量降低可能是导致其致癌过程和防止产品氧化应激的影响,减少癌细胞凋亡的敏感性。这最后的观察与花生四烯酸治疗Caco-2支持细胞。

确认

这项研究是由支持银行的di圣保罗从Regione、意大利皮埃蒙特、意大利和意大利都灵大学的。

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