文摘
我们进行了一个嵌套在两组前瞻性病例对照研究,纽约大学女性健康研究和瑞典北部健康和疾病研究中,检查之间的关系prediagnostic 25-hydroxy流通水平的维生素D (25 (OH) D)和随后的入侵上皮卵巢癌的风险(转换端)。25 (OH) D水平测定血清或血浆中从373年170事件情况下的曲线端和匹配控制。总的来说,循环25 (OH) D水平不相关的风险曲线端断代分析相结合:调整或顶部tertile与参考tertile 1.09 (95% CI, 0.59 - -2.01)。除此之外,没有证据表明之间的相互影响论述SNP基因型或单体型和循环25 (OH) D水平与卵巢癌的风险,尽管可能存在更复杂的基因-环境相互作用。
1。介绍
有相当大的兴趣了解维生素D的作用在癌症、特别是在卵巢癌。实验研究表明,维生素D政府降低扩散,促进细胞凋亡在卵巢癌细胞株和动物模型(1- - - - - -6]。卵巢癌发病率和死亡率更高的纬度北部,阳光照射的地方,这是启动所需的维生素D的合成在皮肤上,更低(7- - - - - -10]。成反比膳食维生素D摄入量和卵巢癌的风险已经被报道在一个流行病学研究(11],虽然也有人不支持这一发现[12- - - - - -16]。研究膳食维生素D摄入量的影响是有限的,因为估计膳食维生素D摄入量不捕捉皮肤产生维生素D。因此,循环维生素D,这既反映了皮肤的生产和饮食/补充摄入(17- - - - - -20.),被认为是整体维生素D状况的最佳指标。
1,25D是生物活性维生素D代谢产物。然而,它的浓度是1000倍低于25 (OH) D的循环,由于其较短的半衰期和当地生产目标组织,如卵巢(21,22]。因此,25 (OH) D被认为更好地反映总体维生素D状况,25岁D (23,24]。
到目前为止,只有一个流行病学研究调查了prediagnostic关系水平的维生素D和卵巢癌的风险。罹患等人没有发现卵巢癌风险的一个协会25 (OH) D或1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(D)等离子体水平25]。
多态性的论述基因可能影响的能力1,25维生素D D激活靶基因,包括那些参与增长调控和细胞凋亡。在之前的手稿,我们报道一个整体空四个常见的多态性之间的联系论述基因(Bsm1,Apa1,Taq1,Fok1)和卵巢癌的风险(26),虽然回顾性多民族研究313例病例和574例对照(27)和一个大池分析从四个研究包括1473例病例和2006例对照(一个回顾性病例对照研究,三个病例对照研究嵌套前瞻性队列中)(28)发现的协会Fok1SNP在白人女性。这个和其他混合的结果论述单核苷酸多态性可能是由于机会的发现或权力有限检测协会(27]。也有可能遗传变异影响卵巢癌风险不同,取决于个人的维生素D状况。
本研究的目的是检查循环25 (OH) D水平之间的关系和入侵上皮卵巢癌的风险评估结合循环25 (OH) D的效果论述多态性在卵巢癌的风险。
2。方法
2.1。研究人群
描述大学的瑞典北部乌米亚健康和疾病研究(NSHDS)和纽约大学女性健康研究(NYUWHS)提供了以前29日- - - - - -31日]。简单地说,自1985年以来,NSHDS约53 756 30 - 65岁的女性在瑞典北部通过当地健康促进干预项目。NYUWHS入学14 274名34 - 65岁的健康女性乳腺癌筛查中心在纽约市在1985和1991之间。每个研究对象收集信息的病史、生育史,家族史的癌症药物,吸烟史,和饮食在登记和/或跟踪。血液收集登记和处理任何后续访问按照标准化程序在每个队列。NSHDS队列,血液收集,离心机,冻结在等离子整除C和1星期内转移到一个C中央储存设施(瑞典北部医学研究生物)。NYUWHS队列,血,集合管都覆盖在室温下(C) 15分钟,然后在C为60分钟允许血块收缩,然后离心25分钟。离心后,血清样本分为整除,马上储存在-C在当地的网站。参与者报告怀孕或者使用外源性激素自登记之日起6个月没有资格从NSHDS NYUWHS队列或病例对照的选择。
2.2。情况确定
NSHDS,群体联系区域和国家癌症登记和全因死亡率注册中心被用来捕获事件入侵上皮卵巢癌病例。NYUWHS群组,确定是通过自我报告跟踪调查问卷,通过连杆与国家肿瘤登记在纽约、新泽西、和佛罗里达。医疗记录得到核实报道事件。截至2005年11月1日,共有192例侵袭性卵巢癌病例从NYUWHS从NSHDS(107和85)已经被确认。从NSHDS 22 nonepithelial卵巢癌病例(8和14 NYUWHS)被排除在这项研究中,因为他们不符合标准的入侵上皮卵巢癌。在目前的研究中,总共有170例侵袭性转换端从NSHDS从NYUWHS(71和99)。然而,两种情况的NSHDS队列只用于DNA分析,和只包含在主论述pcr分析(26]。
2.3。选择的控制
对于每个案例中,两个控制随机选择从群组成员还活着和自由的癌症诊断时的情况。控制也匹配队列(NYUWHS或NSHDS)情况下,年龄条目(±6个月)和日期的献血(±15天)。17例从NYUWHS组只有一个符合条件的匹配控制因为10控制案例的诊断日期之前完成双边卵巢切除术和7例不能充分密切匹配第二个控制日期献血(严格匹配需要控制季节性的影响维生素D)。潜在的323名符合条件的控制(从NYUWHS NSHDS 198, 125), 7个被排除在NSDHS因为控制或匹配情况下没有等离子体。
机构审查委员会的纽约大学医学院和期刊地区大学的伦理委员会,瑞典,瑞典数据检查委员会审查和批准。
2.4。实验室方法
血清25 (OH) D测定Umea大学使用gamma-B 25-hydroxy维生素D等(Immunodiagnostic系统(IDS), Inc .)。乙腈提取25 (OH) D随后孵化radioionidated示踪剂和羊25 (OH) D抗体。抗体示踪成反比25 (OH) D的浓度。每个队列和病例对照样本集批化验在一起在同一个实验室。质量控制和研究样本随机分布在整个批次和实验室人员对样本的病例对照状态也不清楚。内部和蛾区NSHDS变异系数分别为17.7%和24.6%,分别。对于NYUWHS,内部和蛾区变异系数分别为16.6%和16.2%,分别。
基因分型是纽约大学医学院的执行。型方法、质量控制程序和成功率已报告之前(26]。
2.5。统计分析
25 (OH) D值转化为减少偏离正态分布(转换是有用的估计优势比与维生素D水平一倍)。两个控制参与者在边远的NYUWHS队列值25 (OH) D (> 150 nmol / L)将失踪。优势比从分析包括或排除这些参与者没有明显差异。线性回归和方差分析是用来测试是否25 (OH) D水平根据基线特征不同。条件逻辑回归,它允许匹配设计,是用来评估之间的联系血清25 (OH) D的浓度和风险曲线端。因为例单独匹配控制实验室抽样批次和日期(即。,season), these variables were controlled for by design when 25(OH)D was modeled as a continuous variable. To create meaningful tertiles of 25(OH)D for categorical analysis, however, the 25(OH)D values needed to be laboratory batch and season, to prevent individuals from being arbitrarily included in a tertile simply on the basis of their season of blood draw or inclusion in a particular batch. The adjustment for laboratory batch was done by first regressing the log-transformed 25(OH)D values on season, age, and BMI (the three variables that were associated with 25(OH)D) and computing the residuals within each cohort. We then computed the mean residual for each laboratory batch and subtracted the appropriate batch mean from each individual’s log-transformed vitamin D value to center each batch at the grand mean for each cohort. We then adjusted for seasonal effects by performing a nonparametric local regression (Proc Loess, SAS) of 25(OH)D values on day of the year of blood donation and used the residuals to create cohort-specific tertiles [32]。潜在的混杂因素,特别是生殖历史(奇偶校验、足月妊娠,在首次足月怀孕和年龄),月经初潮年龄,绝经情况登记,历史的口服避孕药使用基线,身体质量指数在招生,和吸烟在基线状态(没有,目前,前)被认为是在逻辑回归模型。然而,唯一的变量显著不同的情况下和控制之间的平价和口服避孕药使用(归类为/没有)。因此,多元模型只包括这两个变量(年龄和日期的献血控制的匹配设计和使用条件逻辑回归模型)。的指示符变量样本类型(血清和血浆)也检查作为一个潜在的交互项。在五年内我们还进行了分析诊断排除个人献血,和评估维生素D-ovarian癌症关系在组织学亚型,阶段(i ii和iii iv),年级,BMI(二分变量< 25岁和≥25),口服避孕药使用(曾经和从不),和论述单核苷酸多态性基因型(假定共显性的模型)。单从基因型数据使用阶段版本2.1.1(估计http://www.stat.washington.edu/stephens/phase.html)之间的相互作用和优势比为零,一个或两个拷贝的单体型和25 (OH) D水平决定使用条件逻辑回归。我们使用SAS软件(版本9.1,SAS研究所卡里,NC)统计分析。
3所示。结果
从每个队列的特点,研究参与者在基线一直在前面描述的26]。一个简短的描述如表所示1。入学时的平均年龄是52,55年NSHDS和NYUWHS参与者,分别。NSHDS病例的平均4.6年献血和诊断之间NYUWHS病例诊断献血后平均7.0年。NSHDS情况下不太可能比NSHDS控制曾经怀孕(分别为78%和89%,),曾口服避孕药(33%和45%,)。NYUWHS病例和控制没有显著不同的关于他们的基线特征。关于群体之间的差异,NYUWHS控制比NSHDS更有可能控制未生育过的(分别为31%和11%,),更可能是绝经前基线(分别为42%和28%,),不太可能使用口服避孕药(分别为32%和45%,),更有可能吸烟(61%和43%,),25 (OH) D水平较高(45.8和39.4 nmol / L,)。例和控制方面没有差别在任何的四个基因型频率论述SNP网站的人群(26]。
表2显示25 (OH) D的特点控制NSHDS和NYUWHS军团。在两个组别,平均25 (OH) D水平高的女性年龄在登记和女性BMI较低,并且曾经怀孕的女性则要更高一些,使用口服避孕药。然而,两组不同关于吸烟现状:NYUWHS,吸烟者有更高的平均25 (OH) D水平(50 nmol / L在当前与~ 45 nmol / L在前,从不吸烟者),而在NSHDS显示抽烟有点相反关系25 (OH) D (~ 38 nmol / L现任和前任与从不吸烟者40 nmol / L)。25 (OH) D只是适度相关论述基因型在NSHDS队列Bsm1(),Taq1()位点(表3)。在这两个军团,两份蝙蝠单体型的女性(相关Bsm1克,Apa1G,Taq1T等位基因组合)有较高的循环25 (OH) D,虽然测试趋势并不显著(表3)。
我们没有观察到一个整体关联维生素D和卵巢癌25 (OH) D建模时的连续(多元调整或增加一倍的维生素D水平= 1.1,95%置信区间CI: 0.7 - -1.7)或分类(表4)。有一些证据25 (OH) D和群体之间的相互作用(),尽管cohort-specific优势比不支持群组(表中与风险4)。缺乏维生素D之间的联系和卵巢癌仍然在控制了奇偶校验和使用口服避孕药。我们没有观察到任何显著差异在25 (OH) D的关系和卵巢癌采血的季节,BMI(< 25岁和≥25在招生),绝经情况,论述SNP基因型或单体型,肿瘤阶段(i ii和iii iv),年级,或组织学亚型(浆液性和粘液性、透明细胞和endometriod)(数据没有显示)。优势比25 (OH) D和卵巢癌的风险没有明显变化的分析局限于74年的匹配集病例诊断后5年以上献血(或最高与最低tertile = 0.9, 95% CI: 0.46—-1.72)。
4所示。讨论
在当前的研究中,我们没有观察到一个循环25 (OH) D水平之间的联系和上皮卵巢癌的风险。缺乏一个协会仍在控制了潜在的混杂因素,排除病例诊断后5年内献血,并考虑子组定义的遗传变异论述(即,肿瘤特征。,stage, grade, and histological subtype), menopausal status, and BMI.
最初支持保护作用提供了维生素D的生态研究表明逆关联uv - b照射和卵巢癌的发病率或死亡率7- - - - - -10]。然而,研究这种类型的研究设计不能阐明颞暴露与疾病之间的联系。病例对照和队列研究膳食维生素D摄入量和卵巢癌的风险已经不一致(11- - - - - -16]。我们的研究结果与罹患的总体结果协议et al。25),唯一的其他前瞻性研究卵巢癌循环25 (OH) D报告日期。我们的研究同样发现,缺乏关联血清25 (OH) D和卵巢癌的风险没有差别论述基因型(28]。然而,罹患等人发现了一个逆协会25 (OH) D的妇女中,BMI≥25(25),在当前的研究中观察到。
与先前的研究一致(33- - - - - -37),高BMI与低循环25 (OH) D组。维生素D是脂溶性的,在肥胖的人和小鼠的研究表明增加存储和减少生物利用度的维生素D在脂肪细胞38,39]。我们还观察到平价与高25 (OH) D;在协议类似的全方位的观察癌症筛查试验(37]。与一些先前的报道(37,40,41),我们观察到一个积极的年龄25 (OH) D之间的关系,显示增加水平的维生素D 50 - 60年年龄比年轻的女性。这可能是由于钙和维生素的摄入量增加D-rich食物和补品更年期前后,以预防或治疗骨质疏松症。口服避孕药使用高值25 (OH) D水平在我们的研究中;先前的研究已经发现了相似的关系在当前OC用户(17,42,43]。我们也发现Bsm1克,Apa1G,Taq1T单体型,在论述基因是适度与高25 (OH) D。出版物之间的关系论述基因型和25 (OH) D水平已经相当不一致。医师健康研究队列,Bsm1基因型与总25 (OH) D水平,尽管BB基因型与更高的自由25 (OH) D指数和高1,25岁D水平在老年男性44]。BB基因型也伴随着高25 (OH) D在一个小芬兰研究(),收集了所有血液样本在冬天当皮肤合成维生素D的很低(45]。然而,一项大型研究的2845名妇女发现没有任何关联论述单核苷酸多态性基因型和25 (OH) D [46]。个人与蝙蝠单体型的两个副本(Bsm1克,Apa1T,Taq1T) 25 (OH) D水平较低比个人与0或1份()[46]。个人没有任何蝙蝠的复印件(Bsm1克,Apa1G,Taq1T)在当前的研究中(包括所有个人蝙蝠的两份单体型)25 (OH) D水平较低,从而提供间接支持先前的发现。
本研究的局限性包括使用只有一个样品来确定每个参与者的25 (OH) D的地位。然而,在初步的再现性研究25 (OH) D 16 NYUWHS参与者至少3年互访,组内相关系数相当高(0.71),表明稳定性的代谢物参观访问,已观察到其他人(47,48]。的变异系数相对较高25 (OH) D测定添加随机误差测量和减毒协会。潜在的残余混杂和相对较小的样本大小是额外的限制。虽然我们有足够的样本容量检测小差异情况和控制(先天的,我们有80%功率检测的平均差6例和控制之间nmol / L),我们已经探索互动的能力有限。先前的研究表明,缺乏维生素D比美国更常见的在欧洲,在美国,居住的纬度与维生素D(综述[呈负相关49])。我们预计25 (OH) D值的范围在纽约和瑞典北部的人口将会低于报道从低纬度地区50,51]。tertile最高,25 (OH) D的中位数是68.9 nmol / L NYUWHS NSHDS和51.6 nmol / L;有些低于75 nmol / L,也就是说,多个健康结果(被认为是最佳的52]。很少有女性在我们的研究水平高于75 nmol / L,因此我们不能排除这种可能性,拥有非常高的女性25 (OH) D水平可能降低卵巢癌的风险。研究的优点包括使用样本收集诊断之前,限制潜在的现有的疾病影响维生素D水平,使用循环25 (OH) D的维生素D的复合测量总体状况,仔细考虑季节性影响,和一个嵌套的使用病例对照设计,这有助于确保控制类似病例。
总之,我们的研究结果并不支持这一假说的循环维生素D水平与入侵上皮卵巢癌的风险。需要更大规模的研究来评估基因-环境交互作用和潜在的子组,维生素D可能受益于化学预防。
确认
作者感谢NYUWHS和NSHDS的参与者,其参与了这个项目。他们想感谢叶莲娜Afanasyeva数据库管理。他们还要感谢狮子Umea大学的癌症基金会,瑞典,支持这个项目。这个工作主要是支持的科研补助金R03CA096428国立卫生研究院(NIH)。纽约大学女性健康研究是研究经费支持R01CA034588, R01CA098661,中心授予P30CA016087从美国国家癌症研究所和中心授予ES000260从国家环境健康科学研究所。瑞典北部的健康和疾病研究是由瑞典癌症协会赞助。前两个作者的贡献同样这项工作。