自身抗体在卵巢上皮癌肿瘤相关抗原

文摘

本文将重点讨论最近的相关知识循环自身抗体(艺术展)肿瘤相关抗原(taa)在卵巢上皮癌。到目前为止,已确定以下taa引起循环艺术展在卵巢上皮癌:p53,蛋白质同源框(HOXA7 HOXB7),热休克蛋白(HSP-27, hsp - 90),组织蛋白酶D, cancer-testis抗原(NY-ESO-1 / LAGE-1), MUC1, GIPC-1, Ep-CAM, S100A7,引发。因为艺术展taa已确定在早期癌症患者的循环,它已经推测艺术展特定小组的评估卵巢上皮癌taa可能蕴含着巨大的潜力作为小说工具卵巢上皮癌的早期诊断。

1。介绍

循环发展的自身抗体(艺术展)已观察到肿瘤相关抗原(taa)与癌症有关(1,2]。与传统的肿瘤标记(例如,ca - 125, CA-15-3, CA-19-9,和CEA),由笨重的肿瘤,可溶性蛋白质摆脱循环艺术展TAA探测即使肿瘤非常小,TAA表达式是最小的(2]。因此,确定艺术展taa可能作为小说工具用于癌症早期诊断(2- - - - - -6]。领域等。7)在1995年推出的一种方法,具有广泛的适用性分析癌症的体液免疫反应。这种方法,称为SEREX(血清学分析重组cDNA表达库),包括immunoscreening互补脱氧核糖核酸数据库准备与自体血清肿瘤标本。到目前为止,超过2000名候选人taa在许多类型的人类癌症已确定,分为六类5,8- - - - - -11):(1)分化抗原(表达的肿瘤和正常细胞的有限子集,例如,酪氨酸酶,melan-A / MART-1 NY-BR-1,和gp100),(2)突变抗原(例如,到,连环蛋白、caspase-8和p53),(3)放大(过度)抗原(例如,Her2 / neu NY-C0-58, p53),(4)拼接变异抗原(如NY-CO-37 / PDZ-45, ING1),(5)病毒抗原(如HPV和EBV)和(6)cancer-testis (CT)抗原(如法师,NY-ESO-1 LAGE-1)。taa引发的体液免疫反应可能有两个主要的临床应用9):(1)艺术展taa可以代表小说癌症生物标志物的诊断,预后,监视和预测化疗反应,(2)taa可能用作癌症免疫治疗的目标。基于自身免疫,但努力预测癌症个体TAA或甚至定制面板TAA尚未导致血清生物标志物与明确的预测特异性和敏感性12]。然而,它被一些调查显示,使用特制的taa小组,而不是单个的taa,提高检测癌症的可能性与潜在的诊断价值[艺术展3,12]。

卵巢上皮癌诊断是每年大约有25000妇女和在美国每年造成大约16000人死亡,世界范围内的发病率和死亡率的大约200000年和115000年,分别。从妇科恶性肿瘤死亡的主要原因在美国第二大死因,宫颈癌后,由于世界上妇科恶性肿瘤(6,11,13,14]。尽管适度提高反应率,无进展时间间隔和中位数生存由于cytoreductive复合式治疗手术和化疗由铂化合物和紫杉醇,卵巢上皮癌患者总体生存率仍然令人失望(11]。这主要是由于缺乏早期诊断和无效的治疗方法。超过75%的病人被诊断为卵巢上皮癌有一个先进的疾病(菲戈阶段III / IV), 5年生存率低于30% (2,6,9]。虽然大多数病人最初回应化疗,包括完整的反应,复发率85%。在两年内cytoreductive手术和化疗,通常肿瘤复发,而且一旦发生复发,没有已知的治疗疗法。serum-soluble肿瘤抗原的使用,如ca - 125糖蛋白,作为生物标志物检测卵巢上皮癌是有限的特异性和灵敏度不足,特别是对organ-confined早期疾病(6,15]。高浓度的ca - 125,使用最广泛的血清生物标志物对卵巢上皮癌,发生在只有50%的阶段我的病人,也可以发现在健康女性(6,15]。

最近的模型表面上皮肿瘤发生相应的卵巢肿瘤,包括两个主要途径,提出了I型和II型肿瘤(16- - - - - -19]。I型肿瘤占卵巢上皮肿瘤的25%,是由低级的浆液性癌,低级endometrioid癌,透明细胞癌,Brenner粘液性癌和恶性肿瘤。他们从公认前兆逐步地发展,即边缘肿瘤从良性囊腺瘤或腺纤维瘤进而发展。良性肿瘤似乎发展从卵巢表面上皮(OSE)或皮质包涵囊肿(CIC)的浆液、粘液性肿瘤和子宫内膜异位或子宫腺肌瘤的endometrioid和透明细胞肿瘤。大多数类型我观察肿瘤生长缓慢是证明了这一点,他们一般大,往往局限于卵巢的诊断。II型癌占卵巢上皮肿瘤的75%,包括高档(“适度”和“差”有区别)浆液性癌,高档endometrioid癌,透明细胞癌,未分化癌和癌肉瘤。II型癌发展迅速,传播早在他们的课程,非常咄咄逼人。随着这些肿瘤很少与形态识别的前驱病变有关,他们提出了开发“新创”大阪证交所或中投(16- - - - - -19]。尽管II型癌很少与形态识别的前驱病变有关,它最近建议前体病变II型癌可能出现发育不良的包含在输卵管囊肿或浆液性上皮内癌。这些前体病变可能难以识别,因为他们可能接受捷运从一个神秘的病变临床诊断的高档癌(17]。因此,有必要探索新颖的生物标志物,艺术展等特定的卵巢癌taa,早期诊断、预后的预测和监测治疗,和开发新的治疗方法,如免疫治疗,这种疾病管理(2,6,15]。

建立的艺术展taa作为卵巢上皮癌的生物标志物和成功的免疫治疗策略的发展需要免疫原性卵巢上皮癌的识别和表征taa,会被宿主的免疫系统(2,15]。Barua et al。6]演示使用的酶联免疫吸附试验(ELISA)的水平明显高于卵巢上皮癌患者血清艺术展蛋白质提取正常卵巢组织()和蛋白质提取卵巢癌组织()相比健康的女性。血清阳性的比例艺术展正常卵巢组织(81%,)和卵巢癌组织(69%,)明显高于卵巢上皮癌患者比健康对照组(6]。在卵巢上皮癌患者中,没有显著差异在艺术展检测使用抗原从正常卵巢或卵巢癌,此外,没有差别在艺术展流行疾病阶段(6]。基于这些结果,作者得出结论,艺术展taa是潜在有用的卵巢上皮癌诊断生物标记(6]。尽管如此,只有少数循环艺术展特定卵巢上皮癌taa已确定和调查到目前为止2,6,9,15,20.]。在卵巢上皮癌,像在其他恶性肿瘤,使用特制的taa小组,而不是单个的taa,提高检测癌症相关的艺术展的可能性和潜在的诊断价值。自体抗体反应的应用贝叶斯建模对卵巢taa, Erkanli et al。21)表明,测量特定艺术展taa的三人小组(p53、NY-CO-8 HOXB7),除了血清ca - 125,产生一个合理的敏感性和特异性卵巢上皮癌患者和健康对照组之间的差别。

本文将回顾最新的知识与艺术展taa在卵巢上皮癌有关。表1显示的频率影响卵巢上皮癌taa艺术展。

2。自身抗体p53蛋白

野生型p53基因是肿瘤抑制基因位于染色体17 p13编码53-kDa核磷蛋白质通常作为监护人的基因组的完整性,因此,被称为“基因组”的守护者22- - - - - -25]。p53基因畸变是人类恶性肿瘤中最常见的基因改变(22,23,26,27]。错义突变点,代表超过85%的基因异常,导致稳定p53蛋白的构象变化,并允许它积聚在细胞核相对较高的水平(23,24,26,28,29日]。积累的突变型p53肿瘤细胞能引起体液免疫反应导致的生产anti-p53艺术展(22,23]。事实上,血清anti-p53艺术展中发现不同的恶性血液病患者的3.5%到30%,尤其是在15%到29%的女性卵巢肿瘤(22- - - - - -24,30.- - - - - -32]。事实上,虽然p53的突变致癌作用和影响深远的事件出现在II型卵巢上皮癌的80%,目前还不清楚为什么只有一个子集(20% - -40%)的情况下生成anti-p53艺术展(33]。起初,被认为与错义p53突变导致p53肿瘤过度可以引出anti-p53艺术展(22,34- - - - - -36]。Anti-p53艺术展,然而,从肿瘤患者血清中还发现缺乏p53过度,和感应Anti-p53艺术展在这些患者可能是由于大量的野生型p53的不寻常的演讲坏死大型肿瘤或转移(22,37]。近年来,它已被证明,anti-p53艺术展是针对immunodominant抗原表位定位于p53蛋白的氨基和羧基末端,与突变热点[无关22,28,38- - - - - -40]。一些调查人员发现轴承p53肿瘤对顺铂和阿霉素曝光畸变不敏感,与顺铂代表最活跃的化合物的标准化疗方案治疗卵巢上皮癌(24,41,42]。因为循环anti-p53艺术展很少发生在个人与良性的疾病,人们很容易推测这些艺术展可靠指标的恶性肿瘤(28]。卵巢癌被认为是一种肿瘤实体关联的患病率和滴度最高的循环anti-p53艺术展(24,28,31日]。换句话说,卵巢癌是最免疫原性恶性肿瘤诱导anti-p53艺术展响应(28]。

Gadducci et al。43]证明了ELISA,术前血清anti-p53艺术展中30卵巢癌患者的33%。Angelopoulou et al。30.)显示使用的时间分辨immunofluorometric技术anti-p53艺术展中174名卵巢癌患者的24%。的存在anti-p53艺术展与肿瘤级别(G1, 5.9%;G2, 38.5%;G3, 27.8%;),但不要阶段。单变量分析表明,卵巢癌患者血清anti-p53艺术展明显较短的无病生存期比那些没有anti-p53艺术展(而总体存活率没有明显不同。然而,多变量分析表明,存在anti-p53艺术展并不是一个独立的预后因素,无病生存期或整体生存期(30.]。在另一项研究中,Gadducci et al。22]调查使用的新一代ELISA的存在anti-p53艺术展在血液样本与卵巢癌术前来自86名女性。血清anti-p53艺术展在3(10.0%)被发现的30的女性阶段I / II疾病和56 15(26.8%)的女性处于III / IV期()。44处于III / IV期患者有六个辅助以铂为基础的化疗周期详细评估。在重新审视病理完全缓解手术是通过没有15(0%)的患者血清anti-p53艺术展相比7 29名患者(24.1%)的没有anti-p53艺术展()。术前血清anti-p53抗体状态没有总体存活率和无进展生存率的预后相关性。得出的评估术前血清anti-p53艺术展似乎有有限的临床价值管理的妇女在晚期卵巢上皮癌(22]。Soussi [23)文献调查从1979年到1999年在anti-p53艺术展在各种类型的癌症患者的血清,发现11个研究检验anti-p53艺术展在卵巢癌患者的血清。的频率anti-p53艺术展在卵巢癌患者的血清在各种研究从8.7%到92.3%不等。总的来说,存在anti-p53艺术展是在143/652(21.9%)卵巢癌患者的血清。与使用的频率测试,表明anti-p53艺术展的血清明显高于卵巢上皮癌患者比健康的人()[23]。只有少数研究表明存在anti-p53艺术展在卵巢癌患者的血清与一个贫穷的组织学分化(32和贫穷的生存30.,44]。Vogl et al。38)1999年报告,anti-p53艺术展被确定使用ELISA的38/83(46%)卵巢癌患者的血清。Anti-p53艺术展在所有阶段检测患者的疾病和更频繁的更高的年龄(),绝经后的状态()和晚期疾病()[38]。多变量分析表明,患者anti-p53艺术展复发的风险有一个1.96倍(95%置信区间,1.02 - -3.78)38]。2000年,Vogl et al。28]分析了使用新开发的基于高纯度的ELISA和re-natured p53的存在anti-p53艺术展在113名卵巢癌患者血清癌,15边缘型卵巢肿瘤患者,117例良性卵巢肿瘤。侵入性癌症患者的患病率anti-p53艺术展是19%(21/113),而没有anti-p53艺术展在卵巢癌患者被发现边缘或良性肿瘤28]。Anti-p53艺术展只可检测患者肿瘤核p53免疫组织化学染色()。与肿瘤阶段存在anti-p53艺术展呈正相关()和年级()。kaplan meier分析显示缩短总生存期()和复发存活率()anti-p53 AAb-positive病人。高滴度的anti-p53艺术展更糟糕的预后有关。Anti-p53艺术展独立与穷人生存调整阶段()、年级(),手术后残留病()。作者得出结论:术前发现附件的质量与血清anti-p53艺术展是咄咄逼人的侵入性卵巢癌的强烈提示(28]。Abendstein et al。24)评估术前血清和腹水的预后意义anti-p53艺术展在晚期卵巢癌。113年,大量的腹水患者血清和腹水的anti-p53艺术展中发现28(24.8%)和21例(18.6%)患者,分别。单变量分析表明,检测腹水anti-p53抗体,但不是在血清中,不良的一个重要预测无病()和总生存期()。然而,多变量分析表明,腹水的anti-p53积极性的一个重要预测只有不良无进展生存()[24]。

使用一个ELISA, Hogdall et al。45]证明术前血清免疫球蛋白anti-p53艺术展在24/193(13%)卵巢癌患者中,0/34(0%)患者卵巢肿瘤边缘,和0/86(0%)的健康对照组。之间没有显著的关联证明anti-p53艺术展和临床阶段,年龄、组织学亚型,大范围的主要手术。显著升高血清ca - 125水平anti-p53 AAb-positive患者相比,低血清ca - 125水平anti-p53 AAb-negative患者()观察。在单变量和多变量的生存分析,然而,anti-p53之间没有显著差异表明AAb-positive和anti-p53 AAb-negative卵巢癌患者(45]。以来的低灵敏度anti-p53艺术展孤独和没有主要展示了更多的血清ca - 125水平的影响,得出结论,血清anti-p53艺术展水平的诊断价值,即使加上肿瘤标记ca - 125 (45]。

与p53突变类型的罕见肿瘤,p53突变确定的50% - -80% (III和IV)阶段II型晚期卵巢上皮癌和大约40%的早期(I期和II) II型卵巢上皮癌(16,18]。这导致p53突变的建议是早期发展的重要事件II型卵巢上皮癌(17]。此外,在病人携带BRCA1或BRCA2和种系突变,因此,为卵巢癌风险较高,p53突变被发现在高频率,即使在非常早期我高档浆液性癌确定预防性双边输卵管卵巢切除术后(33]。超表达和p53的突变被发现不仅在这些微小的浸润性癌,也在邻近上皮的发育不良。观察早期浆液性癌主要发生在输卵管伞毛和BRCA遗传突变的女性。最近,一个“p53签名,”描述为正常组织形态但p53免疫染色阳性(可能与p53突变)的分泌上皮细胞输卵管伞毛,被提议为II型癌的前兆14,46,47]。p53签名也与DNA损伤,观察使用作为一个生物标志物-H2AX疣状。输卵管上皮内癌不考虑前体病变而是II型弗兰克恶性肿瘤,最终将传播如果他们仍然未被发现33]。p53签名的常见的女性,没有BRCA突变表明它独立于BRCA地位。然而,女性在高遗传风险更有可能从上皮内或浸润性癌p53签名。有趣的是要注意,BRCA突变有多达46%的女性一生中患卵巢癌和p53签名的患病率是38%的人口,这表明事实上进展率高(14]。换句话说,高频率的p53签名从所有女性输卵管,结合更高的患癌症的风险在BRCA +女人,表明生殖系BRCA突变可能作为发起人,加强从p53签名过渡到恶性肿瘤的风险(46]。显然,测试,检测p53突变或自身抗体突变型p53蛋白在血液中可能被证明是有用的检测早期容量II型卵巢上皮癌(17,18]。

Tsai-Turton et al。33)表明,血清anti-p53艺术展水平显著高于在II型卵巢癌患者相比健康的女性()。在截止5.4 U /毫升,anti-p53血清阳性艺术展中检测出116 II型卵巢癌患者的25%,而没有anti-p53艺术展血清阳性被14 I型的女性卵巢肿瘤中,20与非典型增生的肿瘤,与良性卵巢囊肿(39)[33]。明显高于血清anti-p53艺术展水平被发现的病人在晚期(III / IV) II型癌早期患者相比(I / II) II型癌)。II型癌患者肿瘤包含任何p53突变表现出明显高于血清anti-p53艺术展水平比那些肿瘤只包含野生型p53 ()。之间没有明显的联系特定的外显子的突变和血清anti-p53艺术展水平(33]。之间没有显著相关性观察血清ca - 125水平和血清anti-p53艺术展水平()。17细胞因子(il - 1进行测试IL2、IL4 IL5、白细胞介素6 IL7, IL8, IL10, IL12,使用IL13, IL17, g - csf, gm - csf,干扰素MIP-1 MCP-1 (MCAF)和肿瘤坏死因子-),只有血清细胞因子水平IL5,白细胞介素6、引发,IL10, MCP-1, gm - csf和TNF -在II型癌患者显著增加在健康女性相比。的血清白细胞介素6、引发和IL10也显著升高I型卵巢肿瘤相比健康女性。等离子体水平没有显著差异指出每个17的细胞因子或ca - 125在卵巢癌患者野生型p53与p53突变,除了白细胞介素6 ()和IL10 ()明显高于血清p53的突变。考试之间的相关性进行了血清水平的17个细胞因子和血清anti-p53艺术展在II型癌晚期患者。只有IL4的绝对水平()和IL12 ()表现出显著相关性的水平anti-p53艺术展。然而,在细胞因子水平的比较和anti-p53血清阳性艺术展在截止5.4 U /毫升,没有相关细胞因子的水平,除了引发。II型晚期癌的女性也anti-p53血清反应阳性的艺术展展出引发的血清水平较低的血清反应阴性的女性()[33]。之间没有联系anti-p53观察血清阳性和生存(艺术展II型癌患者。同样地,没有任何17细胞因子之间的相关性水平测试和II型癌晚期患者的生存。Tsai-Turton等人的结论是,33)(1)II型,但不是I型,卵巢癌患者升高血清anti-p53艺术展水平,(2)anti-p53艺术展与p53的突变相关,较高的等离子体IL4, IL12但等离子体引发水平较低,没有生存优势。

3所示。自身抗体同源框蛋白质

同源框基因“主控基因”,基因层次结构的顶部调节细胞生长、分化、和发展(56- - - - - -58]。大约170个不同的脊椎动物同源框基因已经被鉴定,其中39属于HOX家族(56,57]。虽然已是不争的HOX蛋白质功能的转录因子,绝大多数的目标尚未阐明。据报道,HOXA5调节p53转录(59),p21 HOXA10的目标(60]。细胞粘附分子的表达是由几个HOX蛋白质(61年]。汽车和cross-regulatory交互在同源转化网络也被描述(61年]。异常HOX基因表达中观察到的各种恶性肿瘤牵连他们参与肿瘤(56,57,61年]。HOXA7同源框转录因子基因、HOXA9 HOXA10, HOXA11有一个重要的角色在上皮的形态异质性卵巢癌和他们的假设mullerian-like特性(58]。Crijns et al。62年]表明,多企业信息系统和PBX同源框蛋白是广泛表达于卵巢癌,可能在卵巢癌形成中发挥作用。Widschwendter et al。63年HOXA9]表明,DNA甲基化和HOXA11基因在正常子宫内膜与卵巢癌症。卵巢癌的风险增加12.3倍高HOXA9甲基化对于所有阶段早期卵巢癌和14.8折,独立于年龄、月经周期的阶段,组织学的癌症63年]。它已经表明同源框基因的过表达和异常产品癌症患者可以引出一个自体免疫反应。

与很少或没有HOXA7蛋白的表达在正常卵巢表面上皮(OSE),增加HOXA7蛋白质的表达在柱状细胞的内陷大阪证交所,包涵囊肿mullerian-like上皮的大阪证交所和输卵管的正常上皮细胞(15]。这些观察提高的可能性HOXA7表达与正常发展缪勒duct-derived HOXA7的上皮细胞,不恰当的表达在大阪证交所可能产生异常上皮分化导致卵巢上皮癌的发展。因此,anti-HOXA7艺术展代表潜在血清生物标志物,尤其是检测小,早期卵巢癌(15]。用ELISA采用纯化重组HOXA7蛋白,Naora et al。15)发现anti-HOXA7艺术展在1/24(4.1%)患者的血清低分化卵巢浆液性癌,16/24(66.6%)患者中的任何中度分化卵巢浆液性癌,13/19(68.4%)的患者的良性卵巢浆液性囊腺瘤,0/30(0%)的健康女性。这些发现表明效用的一个明显的缺陷血清anti-HOXA7艺术展作为诊断生物标记是极度贫穷敏感性检测卵巢癌(低分化15]。然而,尽管anti-HOXA7艺术展化验不允许单独区分良性和恶性卵巢肿瘤,它能够区分患者不错中度分化从健康女性卵巢癌15]。

发现卵巢癌表达HOXB7,同源框基因的产物,在水平显著高于正常大阪证交所(21,48]。过度的HOXB7永生的正常该细胞调节碱性纤维母细胞生长因子的表达(bFGF),一个强有力的促有丝分裂的,大大增加了该细胞增殖和血管生成因素(21,48]。这表明HOXB7超表达可能在卵巢癌的增长发挥重要作用。Naora et al。48)披露重大HOXB7抗原的血清学反应13/39(33.3%)的卵巢癌患者和只有1/29(3.4%)的健康妇女()。这个初步的观察需要验证在较大的病例对照研究与特定的注意力被吸引到关联的滴度anti-HOXB7艺术展与阶段的疾病。然而,Naora et al。的数据提高血清学的检测的可能性anti-HOXB7艺术展可以诊断潜在的(48]。

4所示。热休克蛋白自身抗体

通过ELISA使用纯化重组27-kd热休克蛋白(HSP-27) Korneeva et al。49]演示的患病率明显高于血清免疫球蛋白g艺术展HSP-27卵巢癌患者(17/34,50%)和其他女性生殖道恶性肿瘤相比,那些在健康女性(3.4%)。艺术展其他热休克蛋白(HSP-60、hsp - 70和hsp - 90)也发现在一些女性生殖道恶性肿瘤患者,包括卵巢癌,但是他们的患病率不同,发现在健康对照组(49]。因此,HSP-27似乎是唯一autoantigenic后发展的癌症女性生殖道,因此可能存在的标志癌症女性生殖道。艺术展的存在以来HSP-27与改进有关生存在乳腺癌患者中,它已经被推测这些艺术展可能直接援助在免疫防御癌症49]。另一种可能性,建议由康罗伊et al。64年),是自身免疫HSP-27并不直接与生存相关。相反,HSP-27可能是代理标记免疫TAA,必将这热休克蛋白64年]。进一步的研究在自身免疫HSP-27和表征HSP-27-TAA复合物可能导致新的方法来提高免疫防御癌症(64年]。

与使用SEREX罗et al。9卵巢癌抗原)发现了12个新的候选人。其中一个,热休克蛋白90 (hsp - 90),详细进行了研究,发现在三分之一的免疫原性卵巢癌晚期癌患者。反hsp - 90年艺术展中发现7/22(32%)患者的血清III / IV阶段卵巢癌,1/10(10%)的患者阶段I / II卵巢癌,1/37(2.7%)结直肠癌患者,1/13(7.7%)的乳腺癌患者,和1/20(5%)的良性妇科疾病患者(9]。基于发现反hsp - 90年艺术展经常发现在晚期卵巢上皮癌,已经得出结论,反hsp - 90年艺术展可能代表一种新的生物标志物对卵巢上皮癌,hsp - 90可能被用作目标免疫治疗这种疾病(9]。

5。自身抗体组织蛋白酶D

保持酶的活性的主要生物功能组织蛋白酶D是蛋白质降解溶酶体的酸性环境(65年]。这个函数导致的失败积累脂褐质在多种细胞类型,神经退化、发育回归,和视觉损失。组织蛋白原D,从肿瘤细胞分泌,充当一个分裂素对癌症和基质细胞和刺激他们proinvasive和prometastatic属性。组织蛋白原D /组织蛋白酶D水平代表了一个独立的预后因子在各种癌症65年]。

两52-kDa组织蛋白原D和32-kDa成熟组织蛋白酶D被证明引起卵巢上皮癌患者体液免疫反应(50,66年]。无显著差异检测病人血清的免疫反应性的糖化和deglycosylated形式组织蛋白酶D,表明病人体液反应主要是针对对核心蛋白(50,66年]。四个免疫原性抗原表位的组织蛋白酶D识别:两个肽在组织蛋白原D,羧基端的第三,第四个在成熟酶的糖基化位点50,66年]。识别特定的抗原决定组织蛋白酶D可能是有用的在定义有效的目标定向主动免疫治疗卵巢上皮癌。三个机制导致代艺术展组织蛋白酶D在卵巢上皮癌患者已确定:过度造成的组织蛋白酶D放大或增加蛋白质稳定性,改变134年组织蛋白酶D氨基酸糖基化,和不适当的细胞外释放组织蛋白酶D [50,66年]。Chinni et al。50]发现,10/25(40%)的卵巢上皮癌患者产生循环艺术展组织蛋白酶d已经得出结论,确定taa,引起体液免疫反应和定义抗原决定可能描绘抗原目标定向免疫治疗提供新的途径(50,66年]。最近,泰勒et al。67年)表明,艺术展的存在对组织蛋白酶D可以区分良性卵巢肿瘤和卵巢癌(甚至I期癌)。

6。自身抗体Cancer-Testis抗原

cancer-testis (CT)抗原是一种截然不同的和独特的阶级的分化抗原表达各种癌症,但不是在正常成人组织,除了睾丸的生殖细胞,因此似乎是理想的目标免疫疗法(10,11,68年]。NY-ESO-1或LAGE-1抗原属于组CT抗原。中Xq28 [NY-ESO-1基因位于9]。Stockert et al。51报道一个艺术展NY-ESO-1 / LAGE-1抗原反应卵巢上皮癌患者的12.5%。Odunsi et al。11)表明,血清艺术展CT抗原NY-ESO-1 LAGE-1被发现在11/37(30%)的卵巢上皮癌患者肿瘤NY-ESO-1或LAGE-1抗原表达。可检测艺术展在场后3年初始诊断卵巢上皮癌。尽管没有显著关联NY-ESO-1 / LAGE-1抗原表达与患者的生存,数据显示的异常表达NY-ESO-1和LAGE-1很大一部分的卵巢上皮癌患者(11]。这些发现表明,艺术展NY-ESO-1和LAGE-1抗原可能作为卵巢上皮癌的生物标志物,NY-ESO-1 LAGE-1抗原和有吸引力的目标抗原免疫疗法在卵巢上皮癌(11]。

7所示。自身抗体MUC1蛋白

MUC1多态上皮粘蛋白(PEM),一个人粘蛋白家族成员,是一种高分子量(超过400 kDa)跨膜糖蛋白。hyperglycosylated形式表达和低水平的许多类型的正常上皮细胞和hypoglycosylated形式和高水平的大多数上皮腺癌包括卵巢癌和乳腺癌癌(52,69年]。大约三分之一的卵巢癌和乳腺癌患者循环MUC1艺术展,免费或免疫复合物。而这些免疫复合物的存在在癌症患者的预后意义,免费艺术展MUC1的意义是不太清楚70年]。艺术展MUC1已经被描述,是更有利的预后相关;因此,似乎都可能减少卵巢上皮癌的风险既存MUC1-specific免疫(71年,72年]。用ELISA,克莱默et al。52)调查的存在anti-MUC1艺术展668年血清卵巢上皮癌患者。截止的光学密度,33.8%的控制和45.8%的卵巢上皮癌患者阳性anti-MUC1艺术展。截止的,12.3%的控制和25%的卵巢癌癌患者有一个高水平的anti-MUC1艺术展。作者发现已知因素减少患卵巢上皮癌的风险,如口服避孕药使用和不使用的滑石生殖器卫生,与存在相关联的循环anti-MUC1艺术展(52]。这支持先前存在的观念艺术展MUC1可减少患卵巢上皮癌的风险,以及有无艺术展MUC1在卵巢上皮癌是更有利的预后相关(52]。

8。自身抗体GIPC-1蛋白质

蛋白质被称为GIPC-1 PDZ-domain守恒的蛋白家族的一员,参与调节蛋白信号,调节卵巢和乳腺癌癌(53,73年- - - - - -75年]。与使用27。B1和27。F7人类单克隆抗体针对GIPC-1蛋白质,Yavelsky et al。53分别]表明,积极immunnohistochemical GIPC-1染色的7/13(54%)和8/15(53%)的卵巢浆液性癌,4/11(36%)和0/11(0%)的卵巢浆液性肿瘤的边缘,2/15(14%)和3/15(21%)的卵巢浆液性囊腺瘤,和0/8(0%)和0/8(0%)的正常卵巢组织。基于这些结果,作者(53]假设检测血清艺术展GIPC-1可能是一个敏感的早期卵巢上皮癌的标志和优于基于TAA方法检测。使用新技术的光纤化学发光免疫分析法(仪器被称为化学发光光纤免疫传感器),Salama et al。75年)检测血清来自11个卵巢上皮癌患者,22个乳腺癌患者和无症状的控制存在的IgM anti-GIPC-1艺术展。化学发光光纤免疫传感器检测到54%和77% anti-GIPC-1 AAbs-positive在卵巢癌和乳腺癌患者血清,分别与ELISA相比,只有检测到18%和27%,分别75年]。作者得出的结论是,化学发光光纤免疫分析是一种有效的技术,及时发现艺术展taa,因此,预见到新开发的化学发光光纤免疫传感器可以作为早期诊断的一个有效工具卵巢癌和乳腺癌癌(75年]。

9。自身抗体,引发

引发属于总科的科学家有中性粒细胞和巨噬细胞趋化因子吸引和体现多种促炎的效果。此外,引发被发现是一个强有力的proangiogenic因素,可以促进肿瘤细胞增殖,调节胶原酶生产,影响转移的形成。引发是由各种恶性肿瘤细胞,引发血液水平的增加已经证明在一些恶性肿瘤包括卵巢癌54]。最近,Tsai-Turton et al。33]表明,女性在晚期II型卵巢癌也anti-p53血清反应阳性的艺术展展出引发的血清水平低于血清反应阴性的情况下()。使用一个immunofluorescent bead-based化验,Lokshin et al。54测量循环引发和anti-IL-8 44患者早期血清中免疫球蛋白g艺术展(i ii)卵巢上皮癌,50 (iii iv)晚期卵巢上皮癌患者,37良性患者盆腔肿块,80名健康女性。血清浓度anti-IL-8免疫球蛋白艺术展在卵巢上皮癌患者从2.8变化到250.7 ng / mL。意思是anti-IL-8艺术展免疫球蛋白浓度明显高于患者早期(i ii) ()和晚期(iii iv) ()卵巢上皮癌与健康对照组相比,但也升高患者的血清良性盆腔肿块。Anti-IL-8免疫球蛋白艺术展浓度之间没有显著差异(i ii)早期患者和晚期卵巢上皮癌(II-IV)阶段。然而,当浓度anti-IL-8免疫球蛋白艺术展在一群分析阶段我卵巢上皮癌患者,癌症和对照组之间的差异没有达到显著水平(54]。逻辑回归分析的浓度anti-IL-8免疫球蛋白艺术展阶段I和II卵巢上皮癌患者与健康对照组允许预测早期卵巢上皮癌的敏感性,特异性为98%和65.5%。结合引发和anti-IL-8免疫球蛋白艺术展和ca - 125导致分类能力增强比个人单独标记分析。作者得出结论,引发和anti-IL-8艺术展可能作为卵巢上皮癌(额外的生物标志物54]。

10。自身抗体对Ep-CAM

上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)是一个无处不在的抗原在上皮细胞高度在卵巢上皮癌以及其他癌症,和它的表达与恶性增殖(55]。用ELISA、金等。55)检查艺术展Ep-CAM 52卵巢上皮癌患者血清,26个良性卵巢疾病,患者和正常对照组26日。平均光密度(OD)水平的艺术展在癌症患者Ep-CAM,良性卵巢疾病和正常对照组分别为0.132,0.098,和0.090,分别。癌症病例和其他情况下之间的差异具有统计学意义()。四期卵巢上皮癌的血清Ep-CAM表现出低水平的艺术展,相比之下,I期或II期卵巢上皮癌()。0.140基于OD截断值Ep-CAM艺术展,这被定义为正常对照组的平均OD值+ 2个标准差(SD), 22个卵巢上皮癌患者(42.3%)是积极的,而没有一个控制(0%)和2良性卵巢疾病(7.7%)例阳性(55]。接收机操作曲线(ROC)绘制最优OD调查截断值和比较艺术展Ep-CAM ca - 125。基于OD的截断值0.115艺术展Ep-CAM, 38(73.1%)卵巢上皮癌患者阳性,而6(23.1%)良性卵巢疾病病例和正常5例(19.2%)例阳性(55]。因此,0.115的OD截断值使艺术展Ep-CAM检测卵巢上皮癌的敏感性73.1%,特异性80.8%。相比之下,使用截止值35单位/毫升,ca - 125检测卵巢上皮癌的敏感性86.5%,特异性88.5%。通过使用两个艺术展Ep-CAM和ca - 125,发现卵巢上皮癌与敏感性90.4%,特异性92.3% (55]。这是得出的结论是,尽管艺术展Ep-CAM不如ca - 125,敏感的和特定的艺术展Ep-CAM可能补充ca - 125。通过结合艺术展和ca - 125 Ep-CAM,特异性增加与ca - 125相比不降低灵敏度。这意味着可以减少假阳性比率的方法结合艺术展与ca - 125 Ep-CAM筛查和早期诊断卵巢上皮癌(55]。

11。自身抗体对S100A7

通过使用二维微分凝胶电泳技术分析免疫沉淀反应肿瘤抗原(2 d-dita), Gagnon et al。2)确定S100A7蛋白的表达明显高于(11-kDa蛋白质表达的各种细胞,参与调节细胞周期进程和分化)在卵巢上皮癌组织相比,在正常的卵巢。此外,他们被一个ELISA艺术展S100A7蛋白质含量严重超标的等离子体卵巢上皮癌患者与健康对照组相比。自从S100A7表达水平明显高于观察早期和晚期卵巢上皮癌与良性和正常卵巢组织相比,作者(2]表明,(1)S100A7表达增加可能是一个早期事件在卵巢癌发病机理和(2)艺术展S100A7可以作为一种有用的生物标志物卵巢上皮癌的早期诊断。

12。结论

卵巢上皮癌是非常致命的,因为它通常是无症状直到进展顺利。传统诊断工具对卵巢上皮癌的早期诊断,也就是说,手动盆腔检查、影像学研究(我们,CT、MRI、PET、等等),和测量血清ca - 125水平,受损的敏感性和特异性(不足2,6,68年]。因此,目前,几乎没有提供卵巢上皮癌的早期诊断。艺术展,taa已被证明存在于各种形式的实体瘤患者的循环taa之前可以检测到,而这些艺术展可以测量5年前有症状的疾病(2,68年,76年,77年]。因此,显然,人类的免疫系统识别自体taa的“异物”,使体液免疫反应早期疾病过程中(2]。虽然测量单个TAA艺术展是可能的,低敏感性和特异性呈现单一的测量没有价值的艺术展筛查和早期发现癌症。但是有一些证据,结合艺术展各种taa成一组试验测试可能提供一个合理的水平的敏感性和特异性的检测癌症(2,4,6,21,76年- - - - - -78年]。因此,初步数据支持的想法发展血清试验评估抗体反应为癌症诊断(taa小组1]。这将是艺术展taa的影响将提供一个简单的血液测试卵巢上皮癌的早期诊断(2,6]。然而,我们必须记住,测量血清艺术展taa卵巢上皮癌早期诊断的调查中,应与传统诊断研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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