文摘
舌癌的发病率正在增加在世界范围内,和它的攻击性居高不下不管治疗。基因变化和异常蛋白质的表达经常报道的头部和颈部癌症,但小信息,发表关于舌肿瘤往往是矛盾的。本文将集中在生物分子标记的免疫组织化学表达及其与临床表现及预后的关系。大多数这些蛋白质与节点相关联的阶段,肿瘤进展和转移,但仍然有争议关于它们对无病和总生存期的影响,和治疗反应。需要更广泛的临床研究来确定分子改变的模式和最可靠的预测为了开发定制的抗肿瘤策略的基础上,针对缺氧标记,血管和lymphangiogenic因素,表皮生长因子受体,intracytoplasmatic信号和细胞凋亡。
1。介绍
口腔癌是最常见的癌症影响cervicofacial区,在美国每年造成大约8000人死亡(1,2),和癌症的舌头占大约30%的口腔癌。最常见的组织学类型是鳞状细胞癌(SCC)主要影响男人的第六个十年的生活(3 - 6)。舌癌的发生率增加了从1973年到2001年在同一节奏扁桃体癌症2007年在美国新病例(7]。根据北欧注册,只有排除女性发病率趋势越来越65 - 79岁(8]。
与其他研究不同,生存分析显示,存活率比老年患者更年轻的成年人(9 - 11),5年原油的存活率为65% (95% CI 59 - 71%)与45% (95% CI 43 - 48%)在40 - 64岁的受试者,33% (95% CI 31 - 35%)在65 - 79岁。舌癌的基础比移动舌癌预后较差;据美国国家癌症数据库发现,5年期和10年期针对疾病的生存(DSS)利率的舌头肿瘤,分别为40.3%和29.4%,和总生存期(OS)率分别为27.8%和12.2%。一个年长的年龄(65年),经济收入低,独立和晚期降低DSS、64.7%, I期为30.0%,四期(12]。
吸烟和饮酒是承认舌癌的危险因素,但经常没有参与的情况下年轻患者(13,14]。头部和颈部癌症(HNC)是在遗传和表观遗传模式,一些变化预示着基因失活或放大是主要的改变会导致紊乱的分子途径参与调节细胞的行为(15- - - - - -23]。Al-Moustafa et al。24)发现,基因编码的生长因子和细胞结构中在0.7%的情况下,和那些参与细胞运动和细胞凋亡underexpressed 1%:更确切的说,在蛋白质水平,Wnt-5a,纤连蛋白和N-cadherin调节,而钙claudin-7,连环蛋白和联接蛋白31.1表达下调。然而,特定的基因和蛋白质之间的关系,最后变更可能影响肿瘤克隆及其发展,尚未确定。
正在进行的生物研究试图确定这些蛋白质可以被认为是生物标记,可以指导治疗方法的选择。舌头的鳞状细胞癌的特点是不可预知的,一些患者早期病变可能出现局部复发和地区转移,尽管适当的手术,所以预后标记的识别目标将使临床医生的患者可能受益于一个专门定制的治疗策略。
本文将集中在最近的进步在这快速发展的生物标志物研究领域肿瘤类型。
2。病毒感染
两种病毒通常与HNC有关。eb病毒(EBV)的集成为粘膜细胞是最重要的鼻咽癌发病的因素发展,特有的地理区域,如中东和东南亚,北极地区和北非25- - - - - -30.]。EBV通过唾液传播,但其细胞来源是有争议的,尽管假定的水库包括口腔上皮和唾液腺。Frangou et al。31日]观察EBV复制1.3%的舌粘膜样品,但没有发现潜伏性感染,EBV感染中没有检测到舌癌。因此,合理认为EBV复制很少发生在舌上皮细胞,而EBV可能是没有参与舌癌的发病机制。
口咽癌与人类乳头状瘤病毒(HPV)密切相关,其发病率不断增长,年轻人占比例增加扁桃体癌症的发病率。亚型16和18通常参与口咽癌的发病机制(32],涉嫌舌癌的风险增加3 - 5倍(33- - - - - -35]。人乳头状瘤病毒的流行在舌癌明显不同,但当它存在,E6 nontonsillar标本的DNA拷贝数的中位数是约次低于扁桃体标本(36]。Kantola et al。37)发现,105名移动舌癌患者怀有HPV,和两个研究报道HPV频率在口腔舌癌的2.3%和1.96%,从而确认其小etiopathogenetic角色,至少在舌头的移动部分(38,39]。梁等。39]报道的人乳头状瘤病毒发病率升高的舌癌(51.5%),和达利et al。38)表示,移动和舌鳞状细胞癌的基础是不同的疾病,人乳头状瘤病毒是存在于40%的病人受到后者的影响,作为一直在观察扁桃体癌症的情况下,人乳头状瘤病毒的存在在舌癌积极影响生存的基础()。有趣的是,患有乳腺癌的舌癌患者仍有胜过那些HPV-negative 5年的DSS (),而肿瘤分期诊断的时候不再有影响()[38]。人乳头状瘤病毒的存在,因此,显然与更好的预后相关,超过疾病预测价值的阶段。
3所示。缺氧:随访(a)
疯狂的血管结构和在肿瘤组织坏死变化负责肿瘤缺氧,这是与一个贫穷的结果在HNC病人40,41]。低含氧肿瘤预后不佳,因为他们可能会对广播和化疗,恶性进展和支持(42- - - - - -45]。肿瘤细胞窝藏基因改变生存时间比正常细胞在低氧环境中,更容易传播基因组不稳定性的选择性压力,之后肿瘤克隆很容易生长,增加血管生成和能动性,最后通过淋巴系统扩散或血管45- - - - - -48]。
人们认为缺氧上调一些高度表达蛋白免疫组织化学,可能很容易识别作为内源性生物标志物HNC (45]。低氧诱导因子1 (HIF-1二聚体)是一个合作伙伴,作为一个由绑定特定的DNA序列和转录因子激活基因转录。在缺氧条件下,HIF-1水平提高和激活基因编码生长和血管生成因素,以及糖酵解酶。已经证明这种基因,尤其是第九碳酸酐酶(CA-9)、血管内皮生长因子(VEGF)和促红细胞生成素(EPO),高度表达HNC (49,50),但转移免疫组织化学结果临床以确定他们真正的预后价值,对临床实践的影响是很困难的。
卢武铉et al。51,回顾性研究使用单克隆抗体对HIF-1 T2舌癌,HIF-2CA-9,葡萄糖转运体(GLUT-1)和促红细胞生成素受体(EPORs),并发现,可能只与节点GLUT-1阶段,因此,作为一个潜在的节点而预测。单变量分析表明HIF-1与DSS和EPOR表达显著相关(),但不与其他临床病理的变量如肿瘤厚度、节点参与,和手术部位边缘肿瘤细胞切除状态和多变量分析表明,只剩下EPOR表达的一个重要预测DSS ()。然而,少数病人和他们都有T2舌癌很难得出任何确切的结论。
外生缺氧标记的作用是超出了本文的范围,但是值得一提的是这种的角色,一个标志人类宫颈鳞状细胞癌和外生缺氧的头部和颈部(52- - - - - -54]。这种绑定测定肿瘤缺氧的直接指标,已被证明是显著相关的局部区域控制和无病生存期(DFS) [55]。缺氧患者肿瘤表现出糟糕的最初反应治疗和有更多的局部区域复发前15个月的跟踪,从而表明其糟糕的结果主要取决于早期局部区域的失败。
4所示。VEGF
血管内皮生长因子(vegf)是一个家庭的蛋白质与特定的血管生成属性,血管渗透性增加,内皮细胞生长、增殖、迁移和分化56,57]。VEGF-A /血管渗透因子和VEGF-C最近承认lymphangiogenic /血管生成因素诱导淋巴和血管增生和促进肿瘤进展和转移58,59]。VEGF-A由四个亚型不同分子质量(121、165、189和206个氨基酸)和不同的生物活性60]。VEGF-D VEGF-C在结构上非常相似,这两个和他们的主要受体(VEGFR-2和VEGFR-3)表达在许多肿瘤细胞和可能调节lymphangiogenesis通过促进内皮细胞和肿瘤细胞之间的信号网络(61年- - - - - -66年]。之间的显著相关性已经证明VEGF-A VEGF-C表达式和淋巴结转移(67年,68年),和病人overexpressing这两个因素往往显示减少生存。相反,VEGF-D被发现在HNC underexpressed细胞,并认为它有一个敌对的其他vegf和可能影响后期neoangiogenesis稳定的过程中发挥作用。
岸本et al。69年]调查VEGF-C表达式和区域淋巴结转移之间的关系在口腔鳞状细胞癌(OSCC)通过检查其免疫组织化学表达活检标本来自62名患者。在早期阶段(T1和T2), VEGF-C表达与淋巴结转移密切相关(),但没有显著相关性(T3和T4)在高级阶段。这些发现表明VEGF-C表达活检标本可以作为一个可靠的预测区域淋巴结转移,尤其是在OSCC早期,并可能成为一个重要的因素在选择最合适的治疗。
有限的数据对舌癌是相互矛盾的。金等人研究了VEGF的表达和metalloproteinase-2 38口腔舌癌患者和9,并发现了一个显著的相关性VEGF表达与肿瘤侵犯的范围()。此外,发表VEGF-positive生存的患者明显比VEGF-negative患者()[70年]。然而,Faustino等人没有找到一个类似的相关早期OSCC: 60岁的87名患者(68.9%)影响舌癌和发现VEGF-C表达没有预测T1-T2N0隐匿性淋巴结转移肿瘤(71年]。在另一项研究中,赵等人发现高20 33个标本中VEGF表达的切除舌癌(60.6%),但没有相关性和复发()[72年];maspin的表情,一种抑制剂和肿瘤血管生成抑制剂(73年,74年),和变异p53也评估,但没有与复发性疾病。我们研究了56个病人接受舌癌根治手术的,发现VEGF-C及其受体的表达与DFS VEGFR-2相关但不操作系统(未发表的数据)。尽管有证据表明,VEGF-C发挥作用导致更激进的舌癌,需要更大的耐心系列的进一步的研究。
5。紧联接的蛋白质
有三个主要类型的细胞间连接:紧密,adherens和缝隙连接。最顶端组件联接的复合物的紧密连接(套),扮演了重要的角色为paracellular离子的运输障碍,水,蛋白质,也被认为是参与信号级联控制细胞生长和分化。加上细胞桥粒,它们形成细胞间粘附设备的一部分,并强烈控制癌细胞的入侵75年- - - - - -81年]。套参与肿瘤的过程,因为他们夫妇的细胞外环境胞内信号通路和细胞骨架82年]。疯狂TJ渗透率可能增加营养和其他因素的扩散,促进肿瘤的生长和/或生存83年]。
Claudins和occludin紧密联接的蛋白质的表达进行了研究在不同肿瘤类型(84年,暂时与肿瘤增殖的机制涉及基质金属蛋白酶的活性(85年]。Claudin 7是underexpressed HNC (24),但只有贝罗等人所描述其在舌癌的表达。他们分析了claudins的分布(1、4、5、7)和97年occludin肤浅和侵入性舌癌前,患者,发现claudins 1和7强烈表示,claudin 4中度表达,至少和claudin 5表示;occludin染色是无关紧要的。各种原因的生存分析显示,与中间免疫反应性相比,高、低claudin 7免疫反应性往往是与降低生存相关(86年]。作者建议claudin 7水平可用于预测的目的,但免疫组织化学评价的主观性质需要谨慎。
6。erbb2 - ki - 67:酪氨酸- (b)
ErbB2 (her - 2 / neu)是一种酪氨酸激酶跨膜受体,属于家庭的表皮生长因子受体(举),像ErbB1 / her - 1, ErbB3 /她的3个,ErbB4 / 4。它可以激活通过heterodimerisation家庭的其他成员,并参与细胞增殖和分化。也起着非常重要的作用在肿瘤入侵通过增殖蛋白激酶(MAPK)或磷脂酰肌醇3-kinase——(PI3K) AKT-activated通路87年,88年]。很多(但不是所有)的作者展示了ErbB2超表达在口腔鳞状细胞癌基因扩增,并与早期复发,地方,和远处转移,或者更短的生存89年- - - - - -94年]。脂肪酸合酶(FAS)位于胞质和负责内源性合成饱和长链脂肪酸。它的表达式是调节人类上皮的恶性肿瘤,包括OSCC [95年- - - - - -One hundred.]。它已经表明,人类ErbB2在小鼠成纤维细胞的过度刺激FAS通过PI3K-dependent通路蛋白表达。FAS对细胞增殖至关重要,其特定的减少细胞生长,抑制DNA复制,并促进细胞凋亡在各种癌症细胞系(101年,102年]。
席尔瓦等人表明intracytoplasmatic ErbB2表达式与舌癌患者的生存10年,24.1%的高表达,和53.4%的弱或消极的表达式(生存率较,)。增殖指数,评估通过ki - 67,显著预测系统(生存率较,)和DFS(生存率较,);然而,它不与细胞表面FAS和ErbB2 coexpression,从而表明有利预后在这两种情况下(103年]。同一组也研究了舌癌的显微特征,并发现组织学评分()、淋巴渗透(),神经周的渗透和淋巴结转移()都与FAS状态有关。高FAS表达与激进的组织学特性和肿瘤进展[可能是重要的104年]。取得了不同的结果在舌癌使用Hercept测试中,这表明Erb B2的表达与临床病理的不相关参数并不是有用的治疗决策105年]。
7所示。p-53
p53肿瘤抑制基因位于人类17号染色体的短臂和磷蛋白质编码,具有双重活动正常细胞:它能抑制细胞增殖,逮捕在g1期DNA损伤后,和后凋亡基因毒性损害。人们认为,这两种机制也抑制肿瘤生长106年]。
p53的表达是非常重要的在辐照反应或细胞毒性药物,它已经表明,p53基因的改变可能导致癌症患者治疗失败,因为它阻止了引发的凋亡通路107年,108年]。许多环境因素可以改变p53功能,已经证明在吸烟和石棉暴露在肺癌109年,110年]。外生因素可以很容易地和直接作用于细胞在口腔,但吸烟的诱因p53蛋白的作用仍不清楚(111年,112年]。
Atula et al。113年]研究p53突变蛋白表达在舌癌,54%的样品中,发现突变的单链构象多态性(SSCP)分析,这与肿瘤大小(T3-4 T1-2 41%和90%;确切概率法,)和分级(75% 2 - 3年级和低级的癌症的32%;卡方测试,)。尽管实验模型表明p53突变之前和支持转移的出现114年,115年),本研究没有发现转移和p53突变蛋白表达之间的相关性,这一发现可以解释为由渐进积累的突变在癌症或视为一个早期事件导致更积极的行为。舌癌发展几个环境和遗传因素影响的总和相同的细胞,从而导致其进步的恶性转化和转移性传播(116年]。
口腔白斑中p53的表达高于癌的舌头和应该被认为是一个早期事件在肿瘤进展117年]。纳格尔等人对116例舌癌患者进行了研究,并发现5年操作系统的概率是55%,和移动舌头比基础的舌癌(70%比32%,)。Immunohistological分析p53、bcl - 2抗凋亡蛋白和c-erbB-2和细胞凋亡率的评估通过终端dUTP nick-end-labelling (TUNEL), 55年标本,发现p53和TUNEL染色法之间的显著相关,但与预后的关系需要进一步研究[118年]。它也发现p53积极性不是一个可靠的选择意味着患者选择性颈部解剖N0口腔舌癌的管理(119年]。
8。骨桥蛋白
骨桥蛋白(OPN)是一种钙结合蛋白,结合αβ受体整合素和CD44,而是和激活细胞内信号通路与细胞粘附和迁移120年- - - - - -122年]。表达和分泌多种癌症,并与肿瘤进展和入侵123年- - - - - -126年]。它也可以诱导VEGF和参与血管血管生成和内皮细胞的生存127年- - - - - -129年]。松崎et al。130年)没能证明OPN表达与淋巴转移和生存之间的相关性在T1-4舌癌,但是OPN表达也被研究T1-2使用不同的免疫组织化学的方法评价舌癌(131年]。三十岁的94名患者(31.9%)OPN表达,这明显与更高级的T台(T2和T1) ()、阳性淋巴结()、肿瘤坏死的存在(),和更大的肿瘤厚度()。有趣的是,病人OPN表达显示显著降低DFS率(分别为63.4%和92.8%;生存率较,)。
使用该方法由松崎et al。130年],OPN表达仍然明显与VEGF的表达和CD105(两种),肿瘤侵入深度(),和区域淋巴结转移(),简et al。131年)确认OPN和VEGF之间的关系,从而提出其重要性在新船的发展早期舌癌。缺氧也可以有助于增加OPN的表达和激活其他重要angiogenetic因素。这些数据支持的角色OPN在预测预后不良,和,因此,可能影响的决定采取更积极的治疗。
9。生存素:OSCC (c)
大量的癌细胞获得抵抗治疗逃避凋亡,和家庭的细胞凋亡蛋白(iap)的抑制剂可能会干扰细胞程序性死亡(132年,133年]。凋亡机制的最终效果器是胞内蛋白酶还存在称为(134年]。Caspase-8和9触发还存在更多的激活细胞死亡程序执行。相信生存素,这是由基因编码BIRC5,块caspase-mediated死亡通过与X-IAP形成一个稳定的复杂,这对细胞凋亡有协同抑制作用(135年]。生存素是许多癌症类型中高度表达,与更积极的表型相关和糟糕的结果在口腔鳞状细胞癌(136年]。OSCC的研究在台湾,林等人发现没有显著相关性生存素表达与患者年龄、性别、口语习惯,癌症的位置,或TNM状态,但患者存活素高表达,一个先进的舞台,一个更大的肿瘤大小或积极的淋巴结转移有明显比其他的更短的操作系统(,.012,.011,生存率较)[137年]。生存素蛋白表达可能因此被视为一个重要的早期事件在口服致癌作用和预测OSCC的不利预后。另一方面,弗雷等人没有发现统计学区别肿瘤增长BIRC5基因拷贝数和平衡BIRC5轨迹()的患病率高生存素的表达,和高生存素表达预测长OS在晚期肿瘤患者的一组中接受放射治疗(138年]。作者得出的结论是,额外的BIRC5副本可能是生物活性,另一个截然不同的分子机制可能是负责在OSCC存活素高表达,这生存素可能是用于定义更好的患者可能受益于放射治疗。
这些结果的差异也可能是由于使用的评价体系,因为后者研究使用一个分数,同时考虑核和胞质细胞。核染色的研究仅在乳腺癌和结肠癌发现相关性更好的生存,所以它是合理的想象,弗雷的发现对生存的影响是由于核存活素的表达。
不幸的是所有这些研究涉及OSCC系列,包括只有少数病人舌癌的影响。在我们的最近的一系列的舌癌患者,免疫组织化学分析生存素不与DFS或操作系统(未发表的数据)。
10。表皮生长因子受体
表皮生长因子受体(EGFR)是170 kda的跨膜糖蛋白基因位于染色体7 p12。这是一个家庭成员的酪氨酸激酶(TK)生长因子受体,一群蛋白质的异常活动中扮演着重要角色在细胞生长和肿瘤进展(139年,140年]。许多细胞外生长因子配体,包括表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGF -),与表皮生长因子受体结合,从而导致下游ras激活,最终导致细胞周期进展,减少细胞凋亡,以及增加血管生成和转移性属性(141年,142年]。表皮生长因子受体及其配体TGF -在几乎所有的HNC (143年,144年],其表达式通常是与更大的广播——化学抗性和短DFS和操作系统(145年,146年]。表皮生长因子受体表达被报道在舌和口腔癌症(29%和50%147年,从42%到80%不等的其他类型的HNC (148年,149年]。
几乎没有什么可用的数据对EGFR的表达与预后价值在舌癌。表皮生长因子受体突变并不频繁(他们被发现在调查病例的14%),与nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)不同,他们不与预后[150年]。酪氨酸激酶抑制剂治疗有效HNC不如非小细胞肺癌(151年,152年]虽然突变的类型非常相似153年]。马哈茂德等人研究了HNC标本中表皮生长因子受体突变和表达日本人,发现一个沉默突变在只有一个情况,从而反映出先前的研究报告发病率低,而超表达(+ 2,+ 3)被发现在肿瘤的68%。表皮生长因子受体超表达与肿瘤分化差显著相关()和一个积极的节点阶段()[154年]。
作为在西方患者,突变是罕见的在日本HNC (155年,156年),和蛋白质过度而不是突变可能负责激活EGFR通路。Ulanovski等人研究了27个病人手术的鳞状细胞癌的舌头。表皮生长因子受体和erb-B2表示在34%和17%的标本,但作者不能证明任何表皮生长因子受体表达之间的联系或erbB2,和肿瘤深度,淋巴结状态,囊外的入侵,复发,或生存157年]。
11。结论
癌症的舌头是频繁和预后很差,5年生存率不到50%。治疗应该个体化肿瘤的生物学特性的基础上,目的是改善局部区域控制,预防远处转移和延长生存。巴尔病毒和人乳头状瘤病毒的作用很轻微,尽管后者可能表明一个更好的预后。在缺氧标记,只有EPOR的表达,这种与局部区域控制和DFS,但是这些研究都是基于少量的病人。VEGF,紧密连接蛋白,几乎和p53表达与预后差的特性,和生存素的发现也有争议的尽管它可能是有用的选择一个族群的患者可能受益于放射治疗。erbB2的胞浆内表达和ki - 67增殖指数与操作系统有关,和FAS表达积极组织学特性有关。OPN是VEGF-inducible因素,在激进的细胞行为,并与DFS下降有关,至少在T1-2肿瘤。表皮生长因子受体突变很少在舌癌和不扮演了一个重要的预后的作用;同样,表皮生长因子受体超表达与节点阶段但不是DFS或操作系统。
在这个时代的定制的靶向治疗肿瘤的生物学特性,结果,舌癌而言,仍然是贫穷和冲突,热切期望新见解,目的是为患者提供最好的治疗。
Antiangiogenetics anti-EGFR,酪氨酸-抑制剂和proapoptotics因素值得进一步的评估,以改善患者的结果受到癌症的舌头。