文摘
小分子核糖核酸是小nonprotein-coding rna调节多种基因的表达sequence-specific碱基配对的UTR mRNA的目标导致信使rna降解或抑制翻译。异常的microrna的表达与肿瘤发展、转移、诊断、预后和治疗反应在人类乳腺癌。一些microrna被认为具有潜在的临床应用作为乳腺癌预后和治疗的工具。在这里,我们描述和讨论的证据支持重要的microrna与乳腺癌之间的关系,及其治疗策略。
1。介绍
最近,发现一个类小nonprotein-coding rna,所谓的小分子核糖核酸(microrna),打开了新的机会在癌症生物学。microrna是19-25-nucleotides监管nonprotein-coding RNA分子调节多种基因的表达sequence-specific碱基配对的未翻译区(UTR)目标mRNA的信使rna的降解或抑制翻译。microrna的表达模式是精心调控和肿瘤形成中扮演很重要的角色1,2]。在过去的十年中,人类基因的数目已知受microrna是快速增长3,4]。越来越多的研究表明,microrna的表达与各种癌症,认为函数作为肿瘤抑制和致癌基因。Downregulation或积累的子集microrna意味着肿瘤抑制或致癌作用,分别通常被认为在肿瘤发展的例子表达下调let-7在肺癌5),删除或下调miR-15 miR-16在慢性淋巴细胞白血病(6),和miR-17-5p miR-20a控制细胞死亡的平衡和扩散7]。迄今为止人类microrna在miRBase注释超过700注册表(miRBase 12.0版本),但大多数的基因受人类的microrna显示不是很好。这些microrna也预测控制30%的人类基因组蛋白质编码的基因,表明其重要性随着全球监管机构在基因表达8]。在本文中,我们将关注最新发现与乳腺癌相关的microrna开发和探索microrna的潜在有用的诊断,预后和乳腺癌的潜在治疗靶点。
2。异常的microrna的表达在人类乳腺癌
近年来,microrna的表达研究,特别是大规模的分析,提供一些详细的概述,microrna的异常表达与人类乳腺癌相关。通过使用高密度微阵列方法,一组重要的管制microrna被发现在乳腺肿瘤与正常乳腺组织(9- - - - - -11]。陆et al。11)报道,全球microrna的表达下调肿瘤,包括乳腺癌,与正常组织相比,和证明,microrna的签名可以根据发展谱系分类人类癌症和分化状态比mRNA表达谱更准确。第一个报告描述乳房癌症特异性microrna测定大组肿瘤和正常乳腺组织确定了29个差异表达microrna的列表,并能够区分正常组织和肿瘤与精度高(9]。差异表达microrna在乳腺癌中,miR-10b, mir - 125 b, mir - 145, miR-21, mir - 155显示最持续的管制。miR-10b的差别,对这些mir - 125 b, mir - 145和upregulation miR-21和mir - 155建议这些microrna可以作为肿瘤抑制基因或癌基因发挥作用。最近的一项研究使用microrna测定乳腺肿瘤的亚型分类和识别许多microrna与乳腺癌分子亚型和一些microrna与临床病理参数12]。有趣的是,另一个最近的报告连接四个microrna (miR-7, mir - 128 a, mir - 210,和miR-51-3p)与乳腺癌的雌激素受体(ER)积极和淋巴结阴性(13]。
3所示。microrna的功能效果和目标
microrna在癌症病因是新兴的参与,因为容量的直接目标基因转录和细胞的生理影响。由于microrna能解释其功能通过调节特定的信使rna,确定他们的目标有极大的兴趣。
microrna中确定为潜在的致癌基因,miR-21 microrna是最好的评估。过度的miR-21已被确认常见的实体肿瘤的肺、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、大脑、头部和颈部、食道和胰腺(10,14- - - - - -16]。在乳腺癌,抑制miR-21体外和体内导致细胞凋亡和bcl - 2表达下调凋亡因子的增加15]。另一个潜在的目标基因在乳腺癌miR-21原肌球蛋白1 (TPM1),扮演着重要的角色在antioncogenic函数包括绑定微丝和调节细胞骨架microrna [17]。几个潜在的目标已确定miR-21包括肿瘤抑制基因PTEN、和程序性细胞死亡的蛋白质4 (PDCD4) [18,19]。这些发现表明,miR-21作为癌基因在乳腺癌的发展。
miR-10b是另一个microrna的,似乎在乳腺癌中扮演着重要的角色。miR-10b被发现的表达与乳腺癌的临床进展和转移相关(20.]。他们报告说,miR-10b确实是在所有的调制从metastasis-free乳房癌患者。然而,一半的患者转移显示miR-10b水平升高的主要肿瘤。这项研究还显示,miR-10b同源框D10监管,导致upregulation RHOC prometastatic基因,从而导致细胞的浸润和转移。
miR-27a据报道,目标转录因子ZBTB10 / RINZF,这是一个公认的抑制特异性蛋白(Sp) (21]。过度的Sp miR-27a有助于增加Sp-dependent生存和血管生成基因的表达,包括生存素、血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体1 (VEGFR1)。因此,miR-27a在乳腺癌细胞的致癌活性,部分ZBTB10抑制。
另一个关键在乳腺癌是雌激素介导的信号通路。在一项研究中,据报道,mir - 206表达显著下调雌激素受体α(ER)阳性的乳腺癌组织(22]。mir - 206的潜在结合位点被发现UTR人类的呃基因(22,23),表明相互抑制ER之间的反馈回路和mir - 206。
miR-17-5p(也称为mir - 91),位于染色体13问,似乎发挥作用作为一个肿瘤抑制乳腺癌。研究表明,miR-17-5p监管AIB1(乳房Cancer-1蛋白质放大)(24]。AIB1是核受体共激活剂,如ER。在乳腺癌中它是过表达的,可以通过增加促进乳腺癌细胞增殖transactivation ER。研究还发现,miR-17-5p基因组的杂合性丢失位置发生乳腺癌。这些发现强调miR-17-5p作为一个肿瘤抑制影响关键分子事件参与乳腺癌进展。
另一个microrna的作为一个潜在的肿瘤抑制乳腺癌mir - 125 - b或mir - 125 b。mir - 125 - a和- b在乳腺癌表达下调(9]。研究表明,mir - 125 a或mir - 125 b可以抑制HER2的表达和HER325];两个重要的酪氨酸激酶受体经常管制在乳腺癌。恢复mir - 125 a / b受损的肿瘤细胞生长和减少肿瘤细胞迁移和入侵,暗示治疗肿瘤抑制中使用microrna。
癌症可能出现罕见的自我更新的肿瘤起源细胞(T-IC)。然而,如何T-IC自我更新、多功能分化和致瘤性维护仍未得到解决。通过比较microrna测定在自我更新和分化细胞乳腺癌行乳房T-IC从1度(BT-IC)和non-BT-IC乳腺癌,let-7 BT-IC被发现会显著的降低,增加与分化(26]。恢复let-7 BT-IC减少核扩散,mammosphere形成,未分化的细胞在体外的比例和NOD / SCID小鼠肿瘤的形成和转移,而得罪let-7 non-T-IC的反义寡核苷酸增强体外自我更新。提高let-7降低h和HMGA2,表明这两个基因是let-7目标。因此let-7调节多个BT-IC干细胞的性质由沉默多于一个的目标。
乳腺癌转移抑制基因1 (BRMS1)是一个主要的核蛋白质不同调节多个基因的表达,从而抑制转移没有阻止原位肿瘤生长在多个人类和小鼠肿瘤细胞不同的起源。赫斯特等人发现BRMS1抑制转移通过改变mir - 146的表达和相关与降低信号通过核factor-kappaB通路(27]。此外,他们表明BRMS1显著上调mir - 146 - a和mir - 146 b在转移性乳腺癌细胞。转导mir - 146 a或mir - 146 b表达下调的表皮生长因子受体的表达,抑制入侵,在体外和迁移,抑制实验性肺转移。这些发现进一步支持最近的概念,调制mir - 146 a的水平或mir - 146 b可能抑制乳腺癌转移的治疗潜力。microrna的摘要和目标基因与乳腺癌相关的表中列出1。
4所示。microrna作为诊断和预后的工具
以来许多调查表明,microrna参与癌症发展和转移,microrna正在探索癌症诊断和预后有很大的潜力。证据显示模式的microrna的表达与临床病理的特点和相关疾病的结果。慢性淋巴细胞白血病在此前的一项研究中,一个独特的签名13 microrna与预后有关因素和疾病进展(28]。另一项研究报道,几个microrna的表达签名可以准确区分急性髓系白血病常见易位(29日]。此外,mir - 155的高表达和低let-7a-2与不良预后相关的表达在人类肺癌(30.]。
在人类乳腺癌,几项研究显示,microrna作为生物标志物的诊断和预后31日,32]。最近的一项研究在219年早期乳腺癌患者发现mir - 210的表达水平与无病生存和整体负相关,这表明mir - 210可能是乳腺癌的一个独立预后因子(33]。另一项研究使用microrna的微阵列分析调查microrna的表达模式与临床病理的特点和病人生存和显示中miR-21与特定的乳腺癌病理特性,比如先进的阶段,肿瘤淋巴结转移,和穷人的生存16]。有趣的是,最近的一个报告发现,miR-7, mir - 128 a, mir - 210, mir - 516 - 3 - p与雌激素受体阳性肿瘤侵犯淋巴结阴性和mir - 210 ER阳性与早期复发和淋巴结阴性乳腺癌13]。此外,mir - 335水平低和mir - 126表达被确认是强烈与转移性乳腺癌患者的复发(34]。
尽管microrna已经被确认为生物标志物在癌症细胞系或活检标本,活检的侵入性性质使得它不适合癌症筛查高危人群。希望有一个方法能准确地检测癌症没有诉诸入侵过程。最近,一些报道认为循环microrna是检测血清/血浆游离和tumor-derived microrna的水平提高舌癌患者(35),肺癌36),前列腺癌(37],卵巢癌[38),和结直肠癌39]。这些发现表明,blood-based microrna能成为革命的乳腺癌诊断的生物标志物。
5。潜在有用的microrna在乳腺癌治疗
随着新兴证据强调microrna的重要性在乳腺癌的诊断和预后,miRNA-based乳腺癌治疗的有效性正在探索。
MiRNA-based癌症治疗似乎提供了一个替代方案针对多个基因网络由一个microrna的控制。在乳腺癌,合理考虑microrna参与特定的网络,比如她family-mediated或ER-driven信号。这些途径可能能够改变响应化疗或靶向治疗,如曲妥珠单抗(针对HER2)或他莫昔芬(antioestrogen)。前面的监管发现mir - 206 ER表达在乳腺癌(22)支持建议mir - 206可能是一个小说内分泌治疗具体目标候选人ER。自从mir - 125 a / b是另一个microrna参与她family-mediated通路(25),这样的microrna的可能是另一个目标调查的作用机制曲妥珠单抗的扰动信号通路在肿瘤细胞。
另一项研究表明,阿霉素(阿霉素)防乳腺癌细胞表现出改变microrna的概要文件和mir - 451被调节多药耐药性1基因的表达(40]。进一步的调查显示,恢复mir - 451 DOX-resistant乳腺癌细胞导致细胞对阿霉素的敏感性增加,表明恢复这样的microrna的表达改变可能为乳腺癌的治疗有重要意义。
有趣的是,最近的一项研究表明,雌二醇(E2)下调miR-21表达和诱导miR-21目标基因,如PDCD4和PTEN表达在乳腺癌细胞18]。考虑到miR-21过表达在乳腺癌和监管是抑癌基因PTEN在乳腺癌(18,19),会有极大的兴趣目标miR-21以调节PTEN在乳腺癌因为PTEN已经证明是一个调制器的响应曲妥珠单抗(41]。可能涉及的另一个microrna Trastuzumab-mediated p27是一个重要的细胞周期影响监管机构(42]。mir - 221和mir - 222已经显示调节p27在不同类型的癌症43,44等之间的关系),调查microrna和p27在乳腺癌可以提供潜在的曲妥珠单抗治疗的使用提高响应能力。
HER2过度的一个特点是乳腺癌侵犯的一个子集,和它的激活是严格依赖于transinteraction与她的家庭的其他成员,特别是生存PI3K / Akt通路的激活。有趣的是,最近的一项研究表明,mir - 205,表达下调在乳腺肿瘤与正常乳腺组织相比,直接目标HER3受体的激活和抑制下游中介一种蛋白激酶(26]。HER3 HER2-mediated肿瘤发生中起着重要的作用,coexpression HER3 HER2和是一个糟糕的预后因子。在这项研究中人工等人发现恢复mir - 205在乳腺癌细胞增加了响应能力对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和拉帕替尼,废除HER3-mediated阻力和恢复一个强有力的proapoptotic活动。它建议mir - 205作为新oncosuppressor乳腺癌和特定的抗癌疗法可以提高响应性。
虽然没有建立模型之间p53和microrna在乳腺癌发展,最近的证据表明p53和miR-34家庭表明miR-34a p53的直接目标(45,46]。这将是有趣的调查如果miR-34a在乳腺癌患者携带野生型p53管制。如果是这样的话,这将是一个由肿瘤细胞逃避凋亡机制控制由p53和致瘤的情况下生存。因此,miRNA-based疗法通过恢复miR-34a函数在乳腺癌也可能是一个策略来提高响应性化疗。
除了化疗,microrna已建议为响应性放疗。在最近的一项研究,它表明,microrna的let-7家庭可以抑制抗放射治疗在肺癌细胞(47]。这些发现的第一个直接证据microrna可以抑制抗抗癌细胞毒性治疗,癌症细胞的一个共同特征,表明microrna可能是一个可行的工具来增强当前癌症治疗。
6。结束语
在过去的几十年进展在乳腺癌的诊断和治疗。然而,乳腺癌仍是女性癌症相关死亡的主要原因,多达40%的复发与转移性疾病(48]。尽管研究的奉献精神和资源来说明所涉及的分子机制,预测反应和开发抗乳腺癌辅助治疗仍是主要挑战管理。小分子核糖核酸的出现(microrna)上游基因表达被确定为小说的监管者候选诊断,预后指标,和治疗的目标。由于高通量microrna的表达分析的进步,microrna在乳腺癌的重要参与开发和转移已经被发现了。此外,microrna作为生物标志物在临床用于乳腺癌的诊断和预后有重要的优势与mRNA: (i)与筛查大量的mRNA表达、数量适中的microrna可能足以区分癌症与正常;(2)与mrna, microrna在等离子体基本上完好无损和已被证明是更稳定的检测石蜡包埋组织中(49),甚至提出了一个非常稳定的形式在血浆和血清样本是保护从内生核糖核酸酶活性37]。最近的一项研究也表明,额外的外生microrna (mir - 141)的减少和仍可检测速度较慢,比胎盘mRNA更长,这表明microrna稳定性高于mRNA即使在没有任何保护的情况下(例如,通过协会与粒子)从血浆核酸酶活动50]。因此,随着知识microrna与乳腺癌分子亚型和临床病理特征我们相信microrna可能在未来有用的诊断和预后的工具。
microrna是新兴的治疗意义,miRNA-based可以制定治疗策略得罪或恢复microrna的功能。反义寡核苷酸技术已经被开发利用的内在核糖核酸干扰(RNAi)基因治疗的途径。具体设计microrna的抑制剂或合成microrna目标基因在乳腺癌,如HER2 [25]显示一些承诺miRNA-based癌症治疗作为乳腺癌治疗的有力工具。虽然承诺,两个主要的障碍必须克服,才能成为一个广泛适用的标准疗法:问题的特异性和高效交付到目标细胞。RNAi应用程序是基于之间的碱基配对一个寡核苷酸和RNA。在实践中,一个沉默的不匹配会导致一个完整的损失51),所以“脱靶效应”妥协的特异性RNAi如果序列之间的身份小干扰RNA (siRNA)和随机mRNA转录导致RNAi打倒不属预定目标的基因的表达。如果多个siRNAs用于针对多个,多个脱靶效应将会发生。因此,RNAi应用程序永远不会完全特定的。最近的调查表明,通过适当的设计siRNAs以及修改核苷酸的使用,然而,可以最小化(未指明的影响52- - - - - -55]。交付的microrna的抑制剂或合成microrna进入细胞的最大挑战之一,是这个应用程序的开发。尽管过去几年的发展,进一步发展仍需要系统应用microrna的抑制剂需要网站的行动。尽管病毒载体系统提供高效、瀑特异性交割的附加选项,这种方法必须首先克服保留基于负基因治疗的经验。
单个目标的具体抑制基因通常是未遂,反义领域和经验表明,这可能在某些情况下,不够复杂的疾病,如癌症。相比之下,microrna影响许多目标rna,所以可以实现更全面的监管,抑制一个microrna。因此,进一步的microrna的功能角色的理解将会打开新的机会在发展中革命性的治疗乳腺癌的化学预防策略。