抗血管生成治疗复发性髓母细胞瘤在成人治疗：病例报告和文献复习

摘要

髓母细胞瘤是一种罕见的肿瘤在中枢神经系统中，在成年期的更为罕见发生。复发性疾病的管理是一个医学挑战;化疗已被用作治疗的选择，而再次照射已在选定的情况下被采用。我们报告一名51岁男子与髓母细胞瘤复发的情况。他与当地的再次照射，化学疗法和抗血管生成药物治疗，后者给予更长的无进展间隔。本报告的目的是要表明，成人髓母细胞瘤复发可以用综合治疗上前和抗血管生成治疗应在本病的管理作用。

1.背景

髓母细胞瘤是一种罕见的中枢神经系统胚胎性神经上皮肿瘤。它最常发生在儿童的小脑，但几乎20%的髓母细胞瘤发生在成年期。成神经管细胞瘤/PNET的总体发生率非常低，美国中央脑肿瘤登记处的报告显示，该疾病占所有脑瘤的0.9%，发病率为0.24 / 100000人年。高峰年龄组是0-4岁，逐渐下降到0.05/10岁^五人年为65-到-74岁年龄组。此瘤最常发生在男性多于女性[1]。

无论是髓母细胞在成人相同的肿瘤和儿童是在成年人群中一个悬而未决的问题。

髓母细胞瘤对标准疗法一直是手术切除，随后颅照射（CSI）。辅助化疗的作用是在成年人群中不清楚。

复发性疾病的管理是一个医学挑战;化疗已被用作治疗的选择，而再次照射已在选定的情况下[被利用2]。新型抗肿瘤药物的出现在脑肿瘤测试，为肿瘤血管生成的分子，只是最近才在髓母细胞瘤的治疗中使用，这是可以预料的是它们的使用将在未来增加，个性化治疗的光。

2.病例报告

我们报告一名51岁男子与髓母细胞瘤复发的情况。他的临床历史始于1999年，当时他开发了头晕头痛颅内压增高症状。A brain MR revealed a tumor in the region of right ponto-cerebellar angle, 3 cm in maximum diameter. The patient underwent a complete surgical resection, confirmed by a postsurgery MR, and a diagnosis of classic medulloblastoma, G IV WHO was performed.

He received craniospinal irradiation (36 Gy), followed by a primary boost to the posterior fossa (18 Gy) with a total dose to that region of 54 Gy.

经过6年的时间无事件跟进，在2005年3月的监视MRI示颈胸段脊髓疾病复发。因此，他接受化疗与达卡巴嗪-依托泊苷顺铂（DEC），用于6个循环;这种处理的四个周期之后的III-IV级神经毒性被开发，所以卡铂是在顺铂的地方引入。

In November 2005 a disease progression was diagnosed, with the evidence of recurrence in brainstem and cervical spinal cord: the patient was treated with procarbazine (60 mg/m²) and lomustine (110 mg/m²）2个周期。

After that, he underwent a reirradiation limited to the sites of recurrence (brainstem and cervical spinal cord) to a total dose of 24 Gy, with concomitant temozolomide 75 mg/m²。Adjuvant temozolomide 200 mg/m²照射后开始。

该疾病的完全缓解2006年2月被证实，并且因为这个原因，持续13个周期一样的待遇，直到2006年12月在此期间，患者经历了一个良好的生活质量和无进展间隔几乎1年（图1)。

2007年1月，他接受了脑部和脊柱MRI检查，发现骶椎复发(S1)，因此我们计划了新的化疗方案，长春碱-异环磷酰胺化疗2个周期，没有任何反应的迹象。一种新的对照MRI证实了脑部的复发和脊柱轴的稳定疾病。因此，考虑到无复发间隔时间短以及对常规化疗药物缺乏反应，我们决定让患者接受贝伐珠单抗的超适应症治疗。因此，2007年7月，他开始了每14天5毫克/公斤的治疗。

贝伐单抗三个月后，再分期的MR表现出完整的疾病消退，而无需在脑部疾病的证据，并在脊髓轴。因此，他继续在同一治疗计划进一步4个月。在此期间，患者只经历了轻度高血压，与ACE抑制剂和输注间隔延长治疗，与贝伐单抗的给药剂量为5每21天毫克/公斤。

2008年2月，控制MRI表现出轻微的渐进性疾病颈椎，所以我们又回到了药物输注的每14天以前的治疗方案。3个月后，控制MRI显示颈椎减少病理性增强。因此，继续治疗另外4个月，至2008年9月，没有任何相关的副作用。

2008年10月，由于颅外伤的影响，患者出现颅内压升高的临床症状，伴有嗜睡和头痛、癫痫伴持续性危象和少尿。脑部CT显示一个蛛网膜下额部脑水肿，没有任何血管损伤的证据。出于这个原因，病人被转介给神经外科医生，由他进行脑脊髓液引流，然后到重症监护室接受挽救生命的治疗。该酒的细胞学研究结果为阴性。住院期间临床症状未见好转，自入院10天后死亡(表)1)。

3.讨论和结论

小脑髓母细胞瘤是一种胚胎性肿瘤，在儿童中发病率最高。

并不少见，约20％的病例，它发生在成年期。有作为的发病是否是疾病的一个童年的成人形相同的问题[1-3]。这表明，髓母细胞瘤的预后和治疗不能在所有的年龄相同，但有必要以个性化的治疗方法。

髓母细胞瘤对标准疗法一直是手术切除，随后颅照射（CSI）。手术最终使两个视诊断和治疗点这种恶性肿瘤的管理中起关键作用，因为完全切除的重要性是公认的[4]。

颅脊髓照射扮演的该病患者多年管理的关键作用，因为它是可用的和有效的唯一的治疗方法，而且还因为认识到许多化疗药物有困难穿过血脑屏障。^五The standard radiotherapy treatment counts a dose of 35 Gy to 36 Gy with boost to the posterior fossa, thus giving a total of 55-56 Gy with a 5-year progression-free survival (PFS) and overall survival of 50 to 65% [五，6]。

辅助化疗的作用尚不清楚，因为它是一个显着的趋势，以延长生存期有关。一些随机和非随机研究已经证明，在用化疗治疗小儿髓母细胞瘤生存获益，放疗后给予[7-9]或之前[10，11]。佐剂或新辅助化疗也起着允许在颅脊椎照射的剂量减少了关键的作用;因此，化疗是迄今为止在小儿髓母细胞瘤的护理标准，而其在成人设置的角色是不是由于疾病的稀有性决定的。

复发性成神经管细胞瘤的治疗是以全身化疗为基础的。再照射的作用尚不清楚。它被应用于一些特定的病例，如表现状态良好，无进展间隔时间较长，以及不适合立体定向放射治疗的患者。反对在中枢神经系统内用分步外束放射疗法再照射的主要论点是累积的中枢神经毒性。近年来，对脑和脊髓再照射有了重新评价:多项研究显示严重并发症的发生率比以往报道的要低[2]。

确定所述CNS的耐受性辐照的主要因素似乎是总剂量，间隔再治疗，脑的体积照射时，级分大小，使用化疗，和患者的年龄。

没有一个金标准化疗成人髓母细胞瘤。与顺铂，卡铂，CCNU，和长春新碱多智能体的治疗是在高危患者更常用的治疗，这表明增加儿童5年无进展生存率85％[6，12]。

Herrlinger等。[4建议对成人成神经管细胞瘤患者进行二线和三线治疗。研究表明，对高危患者使用化疗可获得少量但显著的生存益处[4]。

小分子、单克隆抗体和抗血管生成疗法等新方法支持传统治疗，并将越来越多地实现个性化医疗护理。

在脑肿瘤测试新的抗癌药物的问世具有个性化的治疗具有重要的后果。肿瘤血管正在成为抗血管生成治疗的重要目标。Slongo等。证实VEGF，VEGFR-1和VEGFR-2的人类髓母细胞瘤细胞系中的表达和髓母细胞瘤对细胞增殖VEGF的可能自分泌机制。髓母细胞瘤细胞系呈现既VEGFR-1和VEGFR-2。靶向VEGF信令可以代表在髓母细胞瘤的治疗中新的治疗选择[13，14]。

在这种情况下提出的，患者6年无病间隔后有一次复发。该患者通过全身化疗的手段最初接触，与达卡巴嗪，依托泊甙和铂化合物，其结果在后8个月的疾病进展，在适中的神经毒性的费用。再照射物的约7年的时间间隔后进行，采用标准的级分大小和低总剂量，伴随和替莫唑胺佐剂。这导致在13个月长期无进展间隔部分反应，无严重的副作用，通过后续分析，表明温和的脑萎缩的除外。

在第三次复发采用全身化疗并没有导致临床效益;出于这个原因，我们决定使用一个无标签的靶向治疗具有抗血管生成的分子，如贝伐单抗。这种治疗会导致大脑和脊髓的本地化的快速和完全消失。唯一的临床相关的副作用是中度高血压，从而导致我们增加政府之间的间隔，从每14天至每21天。该每三周的时间表还没有保持在每二个七时间表获得了完全缓解，所以治疗是在前面的时间表重新启动，与新的降压治疗。因此，后续的MR再次显示出脊髓中的一个响应。

在与贝伐单抗治疗，患者经历了一个良好的生活质量，用了将近17个月无进展间隔。死亡并非由于病情进展，既没有治疗的副作用。

这种情况下，报告的目的是要表明，成人髓母细胞瘤复发可以用多学科综合治疗放疗，化疗和靶向治疗的方式加以处理。

总之，血管生成似乎在成神经管细胞瘤的进展中发挥着关键作用，临床医生已经寻求开发有效且毒性较小的抗血管生成策略，包括使用抗血管生成或血管干扰剂抑制或破坏异常血管[15]。

参考

1. 美国CBTRUS执行团队中央脑肿瘤登记处，“在美国，1992 - 1997年原发性脑肿瘤，”统计报告，CBTRUS，芝加哥，伊利诺伊州，美国，2000。查看在：谷歌学术
2. G. S.鲍曼，P. K.斯尼德，W. M.藁等人，“原发性CNS肿瘤的再照射，”国际放射肿瘤生物物理学卷。36，没有。2，第433-441，1996。查看在：出版商网站|谷歌学术
3. M. T. Giordana，P. CAVALLA，A Dutto，L. Borsotti，A CHIO，和D希弗，“髓母细胞瘤是儿童和成人相同的肿瘤？”杂志神经肿瘤学的卷。35，没有。2，第169-176，1997。查看在：谷歌学术
4. U. Herrlinger，A. Steinbrecher，J. Rieger等人，“成人髓母细胞瘤：预后因素和对治疗的反应在诊断和复发，”神经科杂志卷。252，没有。3，第291-299，2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
5. R.泰勒，C. L.贝利和K.罗宾逊，“预辐射化疗VS单纯放疗非转移性（M0-1）髓母细胞瘤随机研究的结果：SIOP UKCCSG PNET研究，”临床肿瘤学杂志，第21卷，第1581-1591页，2003年。查看在：谷歌学术
6. R. J. Packer, L. N. Sutton, R. Elterman等人，“儿童髓母细胞瘤放疗、顺铂、CCNU和长春新碱化疗的结果”，中华神经外科杂志第81卷，no。1994年，第690-698页。查看在：谷歌学术
7. D. M.泰特，H.顿 - 琼斯，H. J. G.布卢姆，J. Lemerle和P.莫里斯·琼斯“髓母细胞瘤对辅助化疗：小儿肿瘤（SIOP I）的国际社会的第一个多中心控制试验中，”欧洲癌症杂志卷。26，没有。4，第464-469，1990。查看在：谷歌学术
8. “神经管母细胞瘤的治疗”，国立台湾大学医学研究所硕士论文。使用和不使用CCNU、长春新碱和强的松的放射治疗的前瞻性随机试验的结果。中华神经外科杂志第72卷，no。1990年，第572-582页。查看在：谷歌学术
9. R. J.帕克，L. N.萨顿，J. W.戈德魏等人，“改善生存与髓母细胞瘤的治疗中使用辅助化疗”中华神经外科杂志卷。74，没有。3，第433-440，1991。查看在：谷歌学术
10. 蝇Kortmann，J.库尔，B. Timmermann等人。“相比直接放疗放疗前术后辅助化疗，随后维持化疗在儿童治疗髓母细胞瘤：德国前瞻性随机对照试验HIT '91的结果，”国际放射肿瘤生物物理学卷。46，没有。2，第269-279，2000。查看在：出版商网站|谷歌学术
11. P. M. Zeltzer, J. M. Boyett, J. L. Finlay等，“转移分期、辅助治疗和残余肿瘤是儿童成神经管细胞瘤的预后因素:儿童癌症组921随机III期研究的结论，”临床肿瘤学杂志卷。17，没有。3，第832-845，1999。查看在：谷歌学术
12. P. S. Gaynon，L. J.艾丁格，E.S。鲍姆，S. E.西格尔，M.D。Krailo，和G. D.哈蒙德，“卡铂在儿童脑肿瘤。儿童癌症研究组II期临床试验，”癌症卷。66，没有。12，第2465至2469年，1990。查看在：出版商网站|谷歌学术
13. M. L. Slongo, B. Molena, A. M. Brunati等，“功能性VEGF和VEGF受体在人成神经管细胞瘤中表达，”神经肿瘤卷。9，没有。4，第384-392，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
14. 一，萨尔迪，卡瓦列D.和M.马西米诺，“新兴治疗和基因表达的高风险髓母细胞瘤谱”儿科药物卷。9，没有。2，第81-96，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
15. F. Grizzi，C.韦伯和A.迪耶瓦，“髓母细胞瘤中的抗血管生成策略：现实还是谜，”儿科研究卷。63，没有。5，第584-590，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术

版权

©2009朱塞佩Privitera等。这是下发布的开放式访问文章知识共享署名许可，允许在任何媒体中不受限制地使用、发布和复制原创作品，只要原稿被正确引用。