甲状腺髓样癌:靶向治疗和未来发展方向

摘要

甲状腺髓样癌（MTC）是一种罕见的神经内分泌肿瘤的是占所有甲状腺恶性肿瘤的约5％。MTC的自然历史的特点是早期淋巴结及远处转移，使手术彻底治愈常常是不可能的。传统的化疗和外照射一直在改变MTC的自然史很大程度上是无效的。因此，有迫切需要开发新的治疗策略来影响症状控制和降低肿瘤负荷患者的广为传播的疾病。在这里，我们回顾这已被证明是在MTC肿瘤发生和重点的利息从而有针对性的药物治疗，目前正在开发的途径至关重要的几个途径。

1.介绍

甲状腺髓样癌是由甲状腺的滤旁细胞(C细胞)产生的神经内分泌肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5-10% [1]。在几乎所有的髓样甲状腺癌(MTC)中，C细胞都分泌降钙素，降钙素是一种特异性的、高度敏感的生物标志物，其测定对患者的诊断和术后随访具有重要作用[2,3.]。较不常见的，MTC细胞阐述其它多肽激素，包括血管活性肠肽（VIP），血清素，生长抑素和癌胚抗原（CEA），其中后者已被证明先驱对侧淋巴结和远处转移[4]。

大多数的MTC的是零星的，但MTC情况下最多为25％，从种系导致转染过程中重排的活化突变（受潮湿腐烂）原癌基因[5,6]。遗传性MTCs发生在多发性内分泌瘤(男性)综合征2型(2A或2B)或不伴有相关男性综合征的家族性MTC (FMTC)。在散发性MTC中，患者通常出现在第5或第60年，有可触及的颈部淋巴结或孤立的甲状腺结节。细针穿刺活检肿块和血清降钙素升高是MTC的诊断。与散发性MTC不同的是，大多数患有遗传性疾病的患者是通过对高危家族成员的种系突变基因检测确定的受潮湿腐烂基因。因此，与散发性疾病相比，遗传性MTC往往出现在更早的年龄，通常为多灶性和双侧性[1]。

MTC的治疗主要依靠手术切除，包括甲状腺全切除术和淋巴结清扫;然而，大约50%的MTC患者会复发[7]。类似地，通过血清降钙素水平持续或反复MTC的生化文档常常不能切除的复发在遥远的地点，包括肺和肝[相关8]。因此，虽然MTC往往是一种生长缓慢的肿瘤，主要以手术切除治疗，但它经常在病程早期转移到肝脏和区域淋巴结，使患者无法进行根治性切除。因此，有必要开发替代的治疗策略来控制肿瘤的生长，可能通过操纵各种细胞信号通路[9]。

2.分子发病机制和细胞遗传学

虽然MTC很少见，但人们对调节MTC细胞生长、分化、存活和激素表达的分子途径非常感兴趣。我们和其他人之前已经表明，操纵这些途径可能是一种潜在的治疗策略，以控制像MTC这样的NE肿瘤的生长和激素的产生[9- - - - - -12]。与应用程序当前的分子技术,数十年的研究已经开始阐明遗传模型,有利于矿渣MTC肿瘤发生,包括三个重要过程:原癌基因突变导致改变受体蛋白质生产和伴随的加速肿瘤的生长,改变信号转导途径中调节表型,肿瘤抑制基因的变化,促进人体细胞的增长(13]。虽然已经研究了所有途径进行全面审查超出了本文的范围，我们的目标是专注于在MTC感兴趣的新途径从而有针对性的药物治疗目前正在开发中（表1）。

3.受体蛋白

3.1。RET受体酪氨酸激酶(RTK)

在家族性MTC中激活种系突变涉及受潮湿腐烂原癌基因，其被定位于染色体10q11.2 [1]。的受潮湿腐烂该基因编码120 kda跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，作为生长因子的神经源性神经营养因子(GDNF)家族的靶点[14]。在突变受潮湿腐烂原癌基因有牵连的近95％，MEN类型2A和2B以及FMTC相关遗传性MTC的箱子。有趣的是，遗传性MTC，最近的数据表明，特定的生殖细胞受潮湿腐烂突变与癌症发生和淋巴结转移的年龄特异性外显率有关[2,15]。男性2A(密码子634)中最常见的突变发生在高达80%的男性2家庭中，近一半的受影响儿童在5-10岁时发展为MTC。密码子最常与男性2B(密码子918)相关，通常在出生后的前6个月发生MTC的风险显著更高。如果可能的话，被归为这一最高风险类别的患者在出生后第一年预防性甲状腺切除术明显受益。

虽然MTC显示一个缓慢的增长模式和无痛病程，频繁转移到肝脏和区域淋巴结盆地困扰着患者的遗传病，排除这些患者从根治性切除。显然，新的治疗和姑息性战略非常需要治疗这些患者的转移性MTC。

几个小分子抑制剂RTK已经开发了针对RET，并显示在体外和体内作为MTC的新兴治疗疗法有希望的结果。这些分子包括ZD6474（Vendetanib），SU11248（舒尼替尼），BAY 43-9006（索拉非尼），CEP-751和CEP-701，XL-880，XL-184，和RPI-1 [2,16]。vandetanib是一种低分子量酪氨酸激酶抑制剂，在体外可有效抑制RTK [17,18]。同样地，Carlomagno等。[17]已经表明，凡德他尼块体内磷酸化和的信令受潮湿腐烂/MEN2B癌蛋白，并阻止两种携带自发的人类癌细胞株的生长受潮湿腐烂重组。目前，在MTC患者中有希望的数据已经导致vandetanib被美国食品和药物管理局指定为孤儿药。这些数据基于的研究表明，vandetanib在转移性遗传性MTC患者的单臂II期研究中表现出临床活性[19]。In this study, thirty patients (21 female; median age 50 years) received initial treatment with vandetanib 300 mg with a median duration of treatment of 172 days. Based on site investigator assessments, 20% (6/30) of patients experienced a partial response (duration of response 59–260 days) and another 30% (9/30) of patients experienced stable disease at 24 weeks, yielding a disease control rate of 50% (15/30). Similarly, in 19 patients, plasma calcitonin levels showed a比基线降低50%，至少维持6周。基于这些数据和其他数据，一项vandetanib单药治疗转移性MTC的国际、随机、安慰剂对照III期研究已经启动，目前正在进行中。

除了vandetanib，其他几种新的RTK抑制剂正在研究中，用于治疗ret依赖的甲状腺癌。最近Kim等人的研究表明，sorafenib是一种RTK、VEGFR和BRAF激酶的多激酶抑制剂，在裸鼠原位间变甲状腺癌异种移植模型中通过诱导内皮细胞凋亡抑制ATC细胞株的增殖，并抑制肿瘤血管生成[20.]。同样，口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼被证明是一种新的有效的甲状腺致癌RET/乳头状甲状腺癌激酶抑制剂[21]。许多这些剂，其是在开发早期管道能够在纳摩尔浓度下抑制RET和保持遗传性MTC的治疗和缓解显著的承诺[2]。

3.2。EGFR作为治疗靶标的

表皮生长因子（EGF）是已被证实可刺激正常和恶性甲状腺细胞的增殖，抑制细胞分化[6 kDa多肽22]。EGF受体(EGFR)是一种170 kda的跨膜糖蛋白酪氨酸激酶，已被证实在各种分化的甲状腺癌中过表达[23,24，并被认为是甲状腺癌增殖和转移的关键。最近对MTCs表达的蛋白质组学研究受潮湿腐烂生殖系突变，戈尔拉和他的同事[25在两个独立的MTC细胞系微创磷酸化EGFR的]表明高水平表达。这些数据与研究，表明吉非替尼和厄洛替尼一起，众所周知的EGFR抑制剂，导致患者EGFR过表达的肿瘤客观肿瘤反应，表明EGFR抑制剂可能是难治性或转移性MTC的治疗有益。有趣的是，几个新颖的RTK抑制剂-凡德他尼，索拉非尼，舒尼替尼和，为例如，似乎能够在MTC肿瘤发生临界多个关键信号传导途径的非特异性抑制的多靶点激酶抑制剂。凡德他尼，而目前在II期临床试验来测量功效和患者的临床反应与遗传性MTC，的多目标激酶抑制剂缺乏受体特异性的使用是否将是有利的或不利的遗体未回答的问题。

3.3。血管生成抑制剂

许多蛋白质似乎是参与新血管支持原发性肿瘤生长和转移的肿瘤沉积物的形成和维护。一这些蛋白质的，血管内皮生长因子（VEGF），刺激血管生成通过附加到VEGF受体在内皮细胞，支持新的容器稳定性26]。有趣的是，最近的几项研究表明，甲状腺癌细胞与正常对照相比，VEGF水平升高。

迄今为止，若干II期临床试验已经在MTC完成靶向VEGF受体单一药剂的小分子。AG-013736（阿昔替尼）是VEG​​F的强效小分子抑制剂通过其已经显示在一个单一的臂多中心试验将与20％的患者的整体部分响应率，这是任何组织学的甲状腺癌关联的3受体1抗性或不适合¹³¹一。在患者MTC，近20％（2/11患者）证明表现出疾病的稳定化所有MTC患者的放射线照相部分反应而几乎一半（5/11患者）。疗法的耐受性良好，疲劳，高血压和蛋白尿的报道的副作用[27]。在MTC的多激酶抑制剂AMG-706的一个类似的II期试验最近已经完成。在这项研究中，患者的分化型甲状腺癌或MTC收到AMG-707，直到疾病进展或药物毒性的发生。虽然MTC的结果队列尚未报道，对于分化组的结果，已经给出和证明12％的患者通过RECIST标准部分肿瘤应答，而患者另一个70％表现出稳定的疾病[28]。显然，这些研究提供了显著洞察的想法，针对可溶性VEGF受体可能是在MTC有效治疗的潜在靶点。

4.信号转导蛋白

4.1。MTC中糖原合成酶激酶-3 -

GSK-3 - ase是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，最初被描述为在调节糖原合成中发挥作用[29并已被证明是细胞增殖和存活的重要调节因子。与其他激酶相比，GSK-3 - ase在未受刺激的细胞中是高度活跃和非磷酸化的;然而，激酶的活性被一个单一丝氨酸残基(Ser)的磷酸化所抑制⁹）响应于信号传导级联，包括的Raf-1 /有丝分裂原调节外激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导途径[29]。最近，我们已经表明，RAF-1活化，在磷酸化和GSK-3SS随后灭活[人MTC细胞的结果30.];同样的，磷酸化GSK-3的失活在体外和体内都导致MTC的生长抑制。

GSK-3SS的几个小分子抑制剂是可用的并且表现出在体外和体内作为潜在的靶向疗法为MTC的治疗前景的结果。我们最近表明GSK-3SS用氯化锂（LiCl）和SB216763结果在MTC分化和细胞生长抑制的失活;同样，已显示这些小分子被用在NE标记物如人achaete-盾复杂状升（ASCL1）和嗜铬粒蛋白A（CGA）在培养的细胞中MTC [一个显著减少相关30.]。经licl治疗的MTC异种移植小鼠的体内研究显示，与对照组相比，其肿瘤体积显著减小[30.]。LiCl作为治疗双相情感障碍的一种辅助精神药物已经在临床上使用了50多年，并且只显示了很小的不良副作用。因此，LiCl治疗MTC患者的疗效目前正在我院进行二期临床试验研究。

4.2。Notch1/ achaet - scute复合物样1 (ASCL1)途径

Notch1是一种调节细胞分化、增殖和存活的多功能跨膜受体[31- - - - - -33]。任何一个Notch配体(如DLL-1或jag1)的结合都会促进一系列蛋白水解裂解，从而产生活化的Notch细胞内结构域(NICD)。Notch1的这种激活形式随后转移到细胞核，并与dna结合蛋白复合物CSL (C启动子结合因子1,hairless -binding factor 1和lag1抑制因子)结合，导致split-1的毛增强子(hairy enhancer of split-1, he -1)等靶基因的反激活。

在人癌细胞中，Notch1的作用，可以是肿瘤抑制或癌基因。在许多类型的癌症，包括胰腺癌，结肠癌，非小细胞肺癌（NSCLC），宫颈和肾细胞癌，Notch1的被上调;此外，已经提出的Notch1信号阻止细胞分化和抑制表达在这些癌症类型的细胞凋亡。相反地​​，Notch1信号是在NE肿瘤如小细胞肺癌（SCLC），类癌瘤癌，和MTC [很小或不存在34]。在最近的研究中，我们已经表明多西环素可诱导的Notch1基因在MTC细胞活化显著降低MTC细胞生长和以剂量依赖的方式调节降钙素水平;此外，这些改变是依赖于Notch1蛋白的量[35]。这些观察结果清楚地表明，Notch1信号蛋白在细胞MTC保守和支持这一想法，Notch1的活化可能是一个潜在的目标治疗患者MTC肿瘤。

直到最近，从基因治疗交付激活的Notch1的肿瘤细胞，除了方法，已经不存在了。最近，我们已证明了组蛋白脱乙酰酶抑制剂丙戊酸（VPA）和辛二二-羟肟酸(SBHA)在MTC细胞中起强烈的Notch1激活剂作用[36,37]。HDAC抑制剂通过增加组蛋白乙酰化代表了一类分子多样调节基因转录的;在染色质结构所得到的改变被认为具有在临床前和临床研究中神经细胞瘤细胞的抗肿瘤效果及各种其它癌症[38]。在我们的研究中，SBHA和VPA治疗MTC肿瘤细胞导致的Notch1-胞内结构域，该蛋白的活性形式[剂量依赖性诱导36,37]。此外，与Notch1的活化有在ASCL1一个伴随减少体外，Notch1信号的下游靶标。目前，我们正在寻求在我们的机构发展II期临床试验，以确定在患者MTC一个综合治疗的一部分，这些HDAC抑制剂的疗效。

4.3。所述的Raf-1 /促分裂原监管外激酶（MEK）/细胞外调节激酶（ERK）信号传导途径

ras -1/MEK/ERK通路在肿瘤生物学中的作用，特别是在MTC肿瘤发生发展中的作用早就被人们所认识[11]。利用雌二醇诱导的雌激素受体与Raf-1融合蛋白的催化区域融合，我们已经证明，Raf-1通路的激活与降钙素和CgA等NE激素的减少有关[39]。更重要的是，在体外和小鼠MTC异种移植模型中，raf-1的异位表达显著抑制了MTC的生长[40- - - - - -43]。最近，宁等人。[44]表明，RAF-1途径调节必需的细胞 - 细胞接触分子和MTC细胞的转移表型。这些数据清楚地证明，尽管RAF-1信号传导途径的激活是生长促进在几种癌症，在某些小区特定亚型，RAF-1活化抑制肿瘤发生。

尽管方法来实现激活的Raf-1至MTC细胞有限，RAF-1途径的药物活化剂是目前正在调查中。ZM336372，最初被鉴定为同种型的Raf的一种有效的和特异性的抑制剂[45]，已经显示出矛盾的演示的Raf-1活性的> 100倍的诱导在NE细胞培养系统[45,46]。在MTC细胞在体外，Kunnimalaiyaan等。[47]已经证明，ZM336372处理导致如通过ERK1 / 2的磷酸化提高测得的Raf-1活化。重要的是，ZM336372治疗中的小干扰RNA的存在针对RAF-1导致增加在的Raf-1产生，这表明ZM336372上调的Raf-1在转录水平。虽然这是能够调节的新化合物的第一个描述的RAF-1途径在体外，进一步的研究成ZM336372的体内作用正在进行中。

5.抑癌基因和核癌基因

5.1。p53抑癌基因

据认为，近50%的人类恶性肿瘤是由p53抑癌基因失活突变引起的;然而，p53基因在MTC癌变中的意义尚不清楚[48]。在近100名患者的队列中，Saltman等人清楚地证明了在更侵袭性的甲状腺癌表型中存在异常的p53表达;研究表明，p53免疫阳性率随着甲状腺癌进展的谱逐渐增加，在分化良好表型和间变表型之间有统计学显著差异(0%对31.8%，resp;) [49]。类似地，Sheikh等人通过显微解剖和基因分型，研究了11例MTC已知肿瘤抑制基因中等位基因缺失的病例，试图阐明临床结果的分子基础。在等位基因丢失最频繁的抑癌基因中，p53等位基因丢失的频率为44%。该基因型结合患者高龄、颈部淋巴结状态等高危临床变量，准确预测了几乎所有可能复发的患者[50]。虽然p53等抑癌基因的等位基因丢失频率可能为MTC患者提供一种有用的预后检测，但目前尚无针对该基因型选择性靶向的药理学方法。

5.2。在c-myc基因，C君和c-fos核原癌基因

原癌基因原癌基因,c-jun的和的c-fos调控核转录因子的产生，激活调控甲状腺细胞生长和分化的靶基因的表达[51]。虽然没有证据表明在甲状腺癌中存在基因重排或核原癌基因扩增，但在人类MTC样本中，两者均为高频率的原癌基因等位基因的损失(50的]和水平升高原癌基因和c-jun的mRNA已被证实[52]。报道了c-myc转录本水平与甲状腺癌分化之间的相关性，表明分化程度较低的肿瘤与更多的c-myc mRNA相关[53]。

6.结论

尽管目前对转移性和难治性MTC患者的治疗选择有限，但分子肿瘤学的最新进展促进了新小分子的发展，这些小分子靶向于被认为在MTC肿瘤发生中至关重要的特定途径。活性抑制剂受潮湿腐烂原癌基因和其他RTK抑制剂似乎特别有前景，基于突变癌基因的高流行率和MTC的特定表达模式[2]。同样地，在与MTC小分子的VEGF抑制剂和多目标激酶抑制剂靶向血管生成目前正在研究中，并显示了有前景的结果。许多这些新的RTK抑制剂是目前在一系列的随机试验的调查。此外，在像的Notch1和Raf-1 / MEK / ERK途径的各种细胞信号传导途径的改变提供新型小分子调节剂的潜在靶标。随着分子生物学技术继续发展和人类基因组测序，其他的靶向治疗无疑将开发并进入临床上，促使转移性和难治MTC参加临床试验评价这些新疗法。

缩写

VEGFR：	血管内皮生长因子受体
RET：	转染期间重排
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
HER：	人表皮生长因子受体
MET：	肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶
c - kit:	分化（CD）的集群117
BRAF：	b - raf
CRAF:	C-raf
PDGFR:	血小板衍生生长因子受体
CSF-1R:	集落刺激receptor-1R
flt3:	fms样酪氨酸激酶受体-3
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
IL:	白介素
干扰素:	干扰素
GSK-3SS：	糖原合酶激酶3SS
HDAC：	组蛋白脱乙酰酶
萨哈：	Suberoylanilide异羟肟酸。

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