滋养粘膜炎的新途径

文摘

滋养粘膜炎是一个主要dose-limiting毒性与抗癌治疗。它负责减少病人的生活质量和肿瘤标志着一个重大的经济负担。滋养粘膜炎的病理学是极其复杂的,增加的理解机制和途径交互需要合理设计改进的疗法。综述了最新进展在定义机制滋养粘膜炎病理学的途径激活。它特别关注最近的全基因组分析regimen-related粘膜损伤的识别具体的监管途径涉及粘膜炎的发展。本文还讨论了当前已知的消化道粘膜炎风险因素和治疗方法的新发展。为未来的研究方向提出了建议。

1。介绍

最近的研究表明,细胞毒性化疗引起不必要的正常组织损伤通过其影响多种细胞监管途径(1,2]。特别是,调查已经开始阐明监管途径激活和抑制的作用在regimen-related胃肠道毒性2,3]。粘膜毒性抗癌治疗后临床称为粘膜炎。口腔疾病和胃肠粘膜炎曾经分成,然而现在广泛被称为食物粘膜炎,指发生在整个orodigestive呼吸道的损伤。消化道粘膜炎影响粘膜,引起口腔和喉咙疼痛,溃疡,腹痛、腹胀、呕吐,腹泻取决于靶组织(4- - - - - -6]。一般的机制支撑粘膜炎的发展被认为是一样的,不管你的位置沿长度。然而,症状发展的动力学在每个地区都不同,被认为反映了当地周转率上皮细胞和专业分化为本地函数(4,7]。滋养粘膜炎的频率变化取决于癌症和治疗,从10 - 40%的病人接受标准化疗固体肿瘤,60 - 100%的接受干细胞移植(高剂量调节化疗的5,8]。

2。的消化负担粘膜炎

滋养粘膜炎代表着肿瘤的重要临床和经济负担。任何粘膜炎的存在在一个周期的化疗剂量减少的风险显著增加,感染和出血的频率,增加了长度和住院费用。减少治疗剂量会导致减少生存(9],粘膜炎也是死亡率的危险因素由于其与感染(10]。更重要的是,严重的粘膜炎已被证明是一个重要的危险因素下整体生存,复发,死亡率和nonrelapse死亡率在特定设置11]。资源利用率对病人在发作的粘膜炎也显著增加,与营养代课的必要性包括流体替换,流食,全静脉营养。由于与感染,抗生素治疗在粘膜炎患者也更常见。结合,这相当于一个增量成本增加3500每循环的标准剂量化疗与口腔粘膜炎(12,13)和美国6000年口腔和胃肠道粘膜炎(14]。而完整的粘膜炎负担尚未定义,正在进行的前瞻性研究来确定其真实的生活质量和经济影响。

3所示。当前的粘膜炎概述病理学

越来越多的证据加强了生物学模型提出的粘膜炎(15,16]。它被称为多个机制模型,因为它代表一个分歧从最初的线性观点粘膜炎纯粹是由于细胞毒性agent-induced基底上皮细胞损伤(17,18]。确实有干扰上皮干细胞营业额和抗癌治疗后细胞凋亡增加,然而这不过是一个组件的病理学滋养粘膜炎。事件,导致粘膜损伤是多因素疾病,复杂,锅通过内皮组织和最初的黏膜下层驱动信号(16,19]。上皮破坏代表了临床阶段,与失去屏障的完整性,宿主感染,和相当大的痛苦4,7,20.- - - - - -22]。粘膜炎被描述为有5个阶段,重叠和互动(16,22]。5阶段开始,主要损伤响应/ upregulation和消息生成、信号放大、溃疡愈合。短暂,启动细胞毒性药物损伤通过活性氧的生成导致黏膜的直接损伤组织组件并激活第二信号。消息生成阶段的主要活动中心的激活转录因子NFkB,导致许多基因延续的upregulation粘膜损伤,包括促炎细胞因子、粘附分子,cyclooxygenase-2。在第三阶段,反馈回路发生,促炎细胞因子,肿瘤坏死因子,作用于许多途径来加强NFkB激活和神经酰胺通路。溃疡性阶段包括损失的粘膜完整性和细菌殖民化,与后续进一步促炎细胞因子的生产。滋养粘膜炎通常是self-resolving一旦停止治疗,疗愈发生上皮细胞增殖和分化的更新和重建当地的正常微生物菌群(16,23,24]。很明显,当前模型包含顺序所有细胞和组织类型之间的交互的黏膜和黏膜下层,以及组织因素,细胞因子和元素的腔的环境25,26]。等,途径与这个模型包括神经酰胺信号、细胞外基质营业额,氧化应激信号、细胞凋亡、细胞因子信号,细胞循环。

4所示。Git的特殊考虑

粘膜炎病理学已推断主要来自在口腔环境的研究。然而有迅速累积的证据支持的理论机制是相似的在整个消化道的长度。模型的粘膜炎,炎症介质、TNF和NFkB,已被证明在胃肠道的长度增加相应的组织学损伤(27,28]。此外,促炎细胞因子白介素1和6,增加以下甲氨蝶呤治疗和相关的肠道屏障功能的损失(29日]。这些信号通路中断改善肠道粘膜炎。NFkB抑制剂治疗已被证明部分防止粘膜损伤动物模型的抗癌治疗(30.]。另一个抗炎剂开发、RDP58显著抑制肠道损伤诱导伊立替康通过它能够预防治疗相关的肿瘤坏死因子的增加,干扰素-γ,interleukin-12 [31日]。研究正在进行充分阐明胃肠道粘膜炎的机制。损失的隐窝干细胞仍然是一个重要的事件在肠道损伤后抗癌治疗。然而,这不是唯一的因素导致明显的损伤。炎症级联正在意识到作为一个重要的途径发展的肠道粘膜炎药物控制。

5。概述当前对粘膜毒性的风险因素的理解

粘膜易感性是基于全球和组织因素。全球组件与治疗和病人特征相关联,而组织上皮类型相关的特定组件,内在内分泌系统,和当地的微生物环境32]。药物的选择、计划和方案的剂量强度将对毒性的风险的影响(33]。病人相关的变量包括性别,种族,和出现并发症如糖尿病(32),虽然绝对协会远不太清楚这些变量相比,治疗。细胞和分子的元素影响毒性取决于当地的组织环境,对破坏性刺激粘膜反应,无论是直接或间接通过中间介质,是取决于组织的特定位置和上皮类型、微生物环境和特定的区域功能(32]。

而全球之间的交互和对粘膜损伤组织特定因素的影响,也有潜在的深刻影响毒性的遗传影响。易感性的遗传因素粘膜炎是良好的34,35]。经典原则的例子是发现临床试验证明,遗传易感性细胞凋亡可以影响粘膜炎的风险。爱迪生氏病的患者,一个条件的特点是多余的细胞凋亡,17%更容易患上口腔粘膜炎在抗癌治疗,牛皮癣患者,减少细胞凋亡的一个条件特别是皮肤,77%降低口腔粘膜炎(15,16]。

虽然这是一个很好的例子,最被广泛接受的遗传基础的证据粘膜炎风险是观察病人缺乏drug-metabolising酶是治疗毒性的风险更高32]。具体的例子包括缺陷UDP-glucuronosyltransferase 1 a1 (UGLT) methylenetetrahydrofolate还原酶(MTHFR) thymidylate合成酶(TS)和dihydropyrimidine脱氢酶(DYDP),在伊立替康,甲氨蝶呤,分别和研究者用治疗(34,36]。这些蛋白质水平降低可能是由于可继承的灭活突变基因启动子区域,导致积累和长期接触毒品。遗传药理学解释所有mucotoxicity似乎是一个有吸引力的解决方案,但是这些酶缺陷患者的比例大大低于遭受毒性的患者数量(2,32]。有人建议,粘膜炎介质的遗传变异,而不是代谢酶,可能与大多数毒性有关。一个这样的中介是TNF。最近的研究表明,肿瘤坏死因子基因多态性与改变相关的毒性风险后癌症治疗(37,38]。病人是TNF - 308的杂合的启动子多态性增加了TNF生产和在myloablative化疗治疗后毒性的风险大大提高。17倍有并发症的风险增加治疗的患者包括那些影响口腔黏膜、皮肤、肠道,这是一个强大的协会比传统的粘膜炎风险变量的性别、年龄、治疗剂量(37]。虽然这些初步结果是令人鼓舞的,粘膜炎的复杂性意味着有一个持续的挑战,发现更多在候选基因多态性regimen-related粘膜损伤的预测。这些类型的研究提供了越来越多的证据表明,许多基因控制元素可以确定粘膜癌症治疗的反应,这些可以是泛型或组织特定的(表1)。

最后,最近的研究领域涉及到定义粘膜炎的风险因素是毒性集群。症状群集曾被应用于一系列良性的疾病,癌症症状,创建诊断标准被证明是有用的。然而,在抗癌治疗相关的毒性的上下文中,它正处于起步阶段39]。一般原则是,病人消化粘膜炎可能会有一个特定子集的其他毒性,反之亦然。最近的一篇论文使用贝叶斯分析来识别与毒性(39)和马尔可夫网络定义集群毒性(40在结直肠癌患者治疗后。发现胃肠道毒性强烈聚集在一起,这意味着每一个是另一个风险因素和可能代表一个共同的潜在病因学(39]。这部小说提供了工作的机会获得新的见解多个regimen-related毒性之间的关系。总体看来,定义粘膜病理学损伤危险因素是复杂的。主要组件包括全球、组织特定基因和聚类因素,这些是结合细胞和分子之间的相互作用因素,最终确定化疗(图粘膜反应1)。

6。新食物粘膜炎途径研究

生物事件诱发消化粘膜炎几乎立即开始放疗和化疗后管理(21,41]。抑制这些早期分子事件可能产生深远影响的强度粘膜损伤,因此代表了一个引人注目的研究焦点。应用基因组分析粘膜炎研究调查全球分子变化后治疗越来越感兴趣的领域,拥有很多的承诺。能够同时调查成千上万的基因和对治疗的反应增强的能力定义损害特定于每个药物的机制和组织的一般反应抗癌治疗。现在我们可以假设许多基因最初是影响抗癌治疗可能是独一无二的每个药物或常见的所有药物。然而,这些早期基因必须激活下游基因的一个小子集,参与特定信号通路级联传播是至关重要的对临床意义上的粘膜损伤。更重要的是,很可能一个阈值的关键基因激活之前必须达到伤害变得不可避免。

最近的两项研究对研究基因表达导演付出相当大的努力发展变化和途径激活负责消化粘膜炎(2,3]。首先,索尼等等。研究基因表达之间的关系,规范的途径,在外周血单核细胞和功能网络对放化疗的患者粘膜损伤(2]。本研究结合贝叶斯理论与网络分析定义规范化途径最相关regimen-related毒性。他们优先考虑14途径来源于创造力通路分析图书馆(表2)。鲍文的研究等等。研究基因表达和通路调制后大鼠胃肠道的伊立替康治疗(3]。使用web工具,分析他们的基因列表通路商,根据他们的联想搜索基因细胞和监管途径和执行统计测试排名最重要的途径(42]。他们发现超过20从KEGG数据库通路参与组织损伤后细胞毒性治疗(表2)。在这两项研究,确切概率法被应用于数据集来确定与毒性相关的最重要的途径。代谢途径也高度代表路径列表和包括氮代谢、氧化磷酸化,嘌呤代谢,前列腺素和白三烯的新陈代谢,谷胱甘肽代谢,但没有进一步的调查。基因协会网络是一个信息分析方法途径之间的关系coregulated和分析或下调基因通路包含许多参与基因(42]。

这些论文是第一个使用生物信息学方法定义路径改变食物粘膜炎期间,抗癌治疗的发展。尽管在两项研究中,使用不同的数据库中有相当大的重叠优先路径命名。抽样方法的区别(外周血诗句胃肠道整个组织)使得结果更有趣,因为它表明,局部组织损伤也代表系统。这对未来的研究有重要意义。也是至关重要的,未来的研究直接努力确定哪些信号通路损害真正的司机和乘客,改变不会导致功能改变在组织级别。更重要的是,的动力学途径激活需要决心阐明改变早期损伤发起者,调节由于损坏,和哪些是治疗的关键。每个代表一个单独的目标干预。

7所示。恰当的治疗方法与途径

有越来越多的新antimucotoxic代理目前临床测试。主要是这些代理目标至少一个或几个途径确认为与粘膜损伤有关。然而,最近的研究表明,只有代理商,调节多个通路将真正有效地抑制损伤。最近Cochrane图书馆评估干预措施对预防口腔粘膜炎的发现33干预研究12显示出一些有益的证据。其中,两种药剂出现特别承诺,,氨磷汀即和Benzydamine43]。这些药物也被包括在更新为粘膜炎的预防和治疗临床实践指南(44]。Amifostine是一种自由基清除剂施加其影响通过减少直接DNA损伤和减少upregulation炎症通路(45]。它最近被推荐用于预防放射性直肠炎,然而它还没有被推荐为粘膜炎(44,46]。Benzydamine建议预防辐射的粘膜炎的病人。它有抗炎,镇痛、麻醉和抗菌作用,尽管其主要作用方式被认为是通过抑制促炎细胞因子(14]。粘膜炎本质上是一个炎症条件(47,48),和微阵列研究的结果证实这种模式通过识别多个信号通路参与炎症。这些包括NFkB信号、补充凝血级联,toll样受体信号、MAPK信号、cytokine-cytokine受体相互作用,以及其他上表所示。看来这两个代理有可能显著改善粘膜损伤通过调制大量的监管途径。不过,双磷酸(重组人类KGF-1)仍然是目前唯一的代理FDA批准的预防和治疗粘膜炎(49]。它是生物效。其主要作用方式最初认为依靠加速愈合的作用作为一个上皮有丝分裂原增强扩散、迁移,粘膜上皮的分化。然而,双磷酸也已被证明能够表现出保护功能一般预期之外的作用,包括抑制上皮细胞凋亡和DNA损伤,upregulation解毒酶,促炎细胞因子的差别,对这些50]。很可能磷酸类并通过一些途径进行了讨论。除了这些药物,通路知识可以广泛应用于开发和发现新的代理有效预防粘膜损伤。

8。研究未来的发展方向

主要挑战之一为粘膜炎定义最合适的分子靶点干预是其病理学的高度复杂和互动性质。似乎治疗的主要方法,阐明多基因因素将基因组学,特别是应用使用匿名的单核苷酸多态性(SNP)映射到执行全基因组寻找SNP与治疗效果(51,52]。这是反对传统的技术基于现有知识的单独调查候选基因药物的作用机理和已知的代谢途径和沉积51,52]。这种“使”的方向,再加上强大的生物信息学,应该大大推进能力解开粘膜对治疗的反应的复杂网络在不久的将来。

因为它是假定身体只有有限数量的可能反应损伤(46),课程也可以从其他炎症性疾病。复发性口疮的口腔炎(RAS)是一种炎症性疾病的口腔黏膜的特点是一个异常的外部刺激后细胞介导的免疫反应。的主要功能是通过临床或亚临床损伤溃疡形成沉淀(53]。特异性免疫缺陷尚未被识别并发病机制不详。然而,一项研究表明,有休息的促炎细胞因子水平升高,尤其是TNF, nonlesional粘膜内的RAS患者与正常对照组和低水平的抗炎细胞因子,白细胞介素- 10”,在RAS患者创伤后。此外,RAS患者都出现溃疡粘膜创伤处,而正常的患者显示最小炎症在同一网站(53]。拟议的机制包括增强t细胞活化和角化细胞的敏感性增加局部细胞因子。提出的肿瘤坏死因子,而缺乏抗炎白介素10 (il - 10)可能调解增强和长期损伤反应(53]。最近,一项研究调查功能基因多态性与RAS显示il - 1的显著增加β和TNF杂合的基因型在溃疡患者54]。这表明遗传易感性溃疡形成粘膜损伤后,由于重叠的特性和regimen-related粘膜损伤,多态性的影响是炎症级联也将是有用的在预测粘膜炎的风险。

最后,应该解决的一个临界点之前pathway-targeted治疗可以开发是需要定义不同的调制通道的正常组织,导致毒性和肿瘤组织的预期的效果。我们必须小心不要中断化疗的目的,因此需要考虑设计的药物是专门针对粘膜表面或正常细胞的药物吸收利用特性。

10。结论

滋养粘膜炎的研究已经进入了“使”时代。这来了一个新的分子和细胞相互作用的深度理解与粘膜损伤的发展应对癌症治疗。最激动人心的一个最近的研究的结果的描述和优先路径与粘膜炎病理学。在不久的将来,这条信息将有助于合理设计改进的药物和提供的早期识别病人患严重的粘膜炎的风险。

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