使用生物体内3 t磁共振成像的具体对比剂前列腺癌:裸鼠模型

文摘

我们体内的特点是功能超顺磁的氧化铁磁共振对比剂,缩短了弛豫时间的磁共振成像(MRI)前列腺癌异种移植。代理是由接合Molday离子™carboxyl-6 (MIC6),与deimmunized鼠单克隆抗体(muJ591)针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)。这个函数对比剂可以作为一种无创性的方法来检测前列腺癌的细胞PSMA积极和更容易区分他们从周围组织进行治疗。功能对比剂静脉注射到老鼠体内,其效果比两MIC6(没有共轭抗体)和磷酸盐(PBS)注入控制。先生成像进行临床3 t MRI扫描仪使用多次回声自旋回波序列(MESE)获得弛豫时间值。电感耦合等离子体原子发射光谱是用来证实增加元素铁注入小鼠肿瘤相对于控制。)染色组织的组织学检查显示正常形态的组织收集。

1。介绍

前列腺癌通常仍在早期无症状,诊断的准确性在很大程度上依赖于检测血清前列腺特异性抗原(PSA)水平升高。PSA特异性低可能导致,或前列腺癌患者的合理1]。治疗不那么激进的癌症可以导致生活质量下降2]。相反,处理不足的侵略性的癌症患者可以导致不必要的死亡1]。

最近的研究表明,使用前列腺特异性膜抗原(PSMA)可以帮助治疗局部和侵略性前列腺癌病例(3- - - - - -5]。PSMA是前列腺癌生物标志物特征局部前列腺癌细胞膜中,当过表达,使得一个强大的、健壮的、前列腺癌和非常具体的候选战略目标(6- - - - - -8]。PSMA的顶端质膜受体局部前列腺癌上皮和被认为促进凋亡信号导致细胞弹性和细胞增殖9,10]。J591抗体已经被证明是一种有效的检测和治疗工具针对PSMA-positive前列腺癌细胞(11]。一个anti-PSMA抗体已被取代deimmunized小鼠免疫球蛋白序列与人类免疫球蛋白序列,导致nonimmunogenic,人源化抗体,huJ591,第一阶段临床试验已经证明是有效的,没有不良宿主免疫反应(3,12]。PSMA也被用作标记来检测前列腺癌的发生和复发使用正电子发射断层扫描(PET), x射线计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)和光学成像(13- - - - - -16]。

核磁共振成像提供了一些优势相对于其他技术用于前列腺癌成像。不需要任何放射性代理创建图像。MRI是经常用于指导治疗,如高强度聚焦超声(HIFU)、提供非侵入性的方法治疗前列腺癌(17]。提高肿瘤诊断和治疗的能见度会因此是有利的。当前黄金标准临床用于本地化前列腺肿瘤的MRI结合使用的动态对比度增强(DCE)和扩散加权成像(驾车)改善诊断和定位(17,18]。另一种方法来提高知名度和诊断在核磁共振成像是使用生物特定的造影剂。

造影剂在MRI变化改变的信号强度和放松的时候组织在受影响的区域19,20.]。通过注入造影剂,区分肿瘤与周围组织的能力增加,提高对比度和指导治疗。超顺磁的氧化铁纳米颗粒(SPIO)如Molday离子carboxyl-6 (MIC6)可以减少弛豫时间的组织和影响的对比。没有针对性,造影剂有有限的特异性;然而,非侵入式检测特定的细胞表达可以通过链接PSMA anti-PSMA抗体,如J591 [11MIC6等],SPIO纳米颗粒。

在先前的研究中,我们开发了一个功能antibody-labeled MRI造影剂复杂绑定到活细胞和检测在临床3 t磁共振成像(21]。Abdolahi et al。22)提出和测试一个类似J591: SPIO共轭针对PSMA-positive前列腺癌细胞体外。一项对比共轭测试谢霆锋et al。13)表明,共轭的使用导致了核磁共振信号强度减少体内动物模型使用16.4 t扫描仪。泰勒和Sillerud [23]报道使用paclitaxel-loaded PSMA-targeted铁铂微粒作为磁共振成像造影剂,表明该代理使肿瘤体积显著减少而独自紫杉醇。在我们以前的工作表明,muJ591: SPIO共轭做核磁共振造影剂同时减少细胞增殖,导致细胞凋亡(21]。

本研究扩展了我们的以前的工作21)把prostate-tumour-induced老鼠antibody-labeled对比剂。在这以前的工作,扫描电子显微镜(SEM)和x射线能谱(EDX)光谱被用来描述muJ591: MIC6共轭和确认的存在有机物(抗体)和铁纳米颗粒。muJ591的特异性和吸收:MIC6相比nonconjugated muJ591和非特异性muIgG: MIC6共轭也证实前列腺癌直播细胞系使用流式细胞仪(21]。此外,我们在3 t MRI证实,只有PSMA-positive细胞治疗muJ591: MIC6更迅速弛豫时间相对于PSMA-negative细胞和细胞治疗非特异性muIgG: MIC6共轭,弛豫时间减少铁浓度的函数,relaxivity水(171 Hz /毫米21]。

本文展示了潜在的功能性antibody-labeled MRI造影剂检测前列腺癌PSMA-positive通过监测弛豫时间和信号强度降低自旋回波图像。我们已经测试了muJ591: MIC6在临床3 t磁共振扫描仪来演示在临床相关条件下的可行性。

2。材料和方法

2.1。共轭准备

结合的方法是基于我们的以前的工作21]。短暂,小鼠J591单克隆抗体(muJ591)、5毫克/毫升的浓度(泌尿肿瘤实验室,威尔康奈尔医学院,纽约,纽约,美国),是共轭MIC6(猫#:CL-30Q02-7 BioPAL, Inc .,伍斯特,妈,美国)准备antibody-labeled MRI造影剂,muJ591: MIC6。MIC6纳米颗粒的粒度分布35±15 nm报告的制造商。所有所需的试剂结合反应和分析,包括N - (3-dimethylaminopropyl) -N9-ethylcarbodiimide盐酸盐(EDC) N-hydroxysuccinimide (NHS), 2 - (4-Morpholino) ethanesulfonic酸水合物(MES),碳酸氢钠,HPLC-grade水(ChromaSolv水)、氯仿、乙腈、氧化氘,从西格玛奥德里奇购买,奥克维尔,,加拿大,除非另有说明。总蛋白浓度的轭合物是由布拉德福德蛋白质分析使用一个梯度浓度的BSA和人类c-globulin抗体测定标准内容。流式细胞术确认绑定的共轭muJ591: MIC6复杂PSMA-positive (LNCaP)细胞。最终产品的铁浓度是通过使用icp - aes和下面描述的方法在贝茨et al。21]。

2.2。共轭特征

动态光散射是用来确定粒子的大小和电动电势muJ591: MIC6共轭。muJ591: MIC6共轭是分散在碳酸氢钠或生理盐水(Hospira,猫# 0037796,0.9%氯化钠)的蛋白质浓度0.01% w / v。使用Zetasizer纳米测量进行z仪器(莫尔文仪器,伍斯特,英国)。粒度结果报告为谐波强度平均粒径(或身高是)表示在纳米和电动电势在mV。四个复制的每个样本都被记录下来,然后用于计算平均值和标准偏差。

2.3。肿瘤诱导

前列腺肿瘤诱导在22动物注射5×10⁶LNCaP细胞(crl - 1740,美国类型细胞培养,马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国)暂停了在100年μ50 L的混合:50 PBS和基底膜基质(美国纽约康宁,康宁公司)。细胞皮下注入20男无胸腺的裸体小鼠的侧面(美国查尔斯河,威明顿,MA)和MRI进行当达到肿瘤直径5毫米根据我们批准协议(湖首大学动物保健委员会)。

2.4。体内磁共振成像

成像,动物麻醉isofluorane 2%(巴克斯特国际公司,迪尔菲尔德,美国)和射频线圈放置在一个8路的手腕水加热垫(Multi-T垫和T /泵,Gaymar Industries Inc .,纽约,美国)维持在36.5°C,包围了动物来维持体温。先生成像进行了使用3 t磁共振扫描仪(阿奇沃、飞利浦、荷兰)使用中描述的序列表1。自旋回波三(Seq图像。),紧随其后三(Seq涡轮自旋回波图像。B),被用来定位肿瘤。的使用MESE序列(Seq弛豫时间了。C),策划回声时间(TE)的函数信号强度和信号拟合 在哪里信号强度在TE和回波时间,,拟合参数(24]。图像被转移到一个外部工作站和处理自定义MATLAB代码(MATLAB R2014b, MathWorks公司,纳蒂克,麻萨诸塞州,美国)。选择感兴趣的区域(ROI)由用户为每个肿瘤弛豫时间计算。信号强度和弛豫时间内得到定义ROI。弛豫时间地图是由拟合(1)为每个像素内的ROI。

十一个小白鼠注射静脉注射muJ591: MIC6,八MIC6孤单。老鼠的剂量是每公斤0.6毫克的铁,并计算使用ICP数据中描述贝茨et al。21]。三个老鼠注射磷酸盐(PBS)作为控制。铁的浓度选择匹配推荐临床剂量的每公斤0.56毫克的铁临床上用于SPIO对比剂Feridex®(Feridex IV, Berlex实验室)。弛豫时间、信号强度和肿瘤体积得到注射前,后,10分钟,20分钟,30分钟,40分钟,1天,2天,3天之后注入。小白鼠被安乐死和组织是收获。

2.5。组织学

肿瘤、脾脏、肾脏、肝脏和大脑被收获后立即安乐死,发生三天后注入,紧跟着先生成像。收获后,在10%福尔马林固定,石蜡包埋组织(雷海湾地区健康科学中心实验室)苏木精和伊红染色使用4 ())µ米部分deparaffinization三分钟二甲苯漂洗后,紧随其后的是三分钟与100%乙醇冲洗,然后用80/70%补液酒精,最后用蒸馏水。幻灯片被孵化与梅耶尔的苏木精溶液从西格玛奥德里奇10分钟,然后用自来水冲洗1分钟,紧随其后的是两个5分钟与蒸馏水冲洗以及微分器(0.05%酒精、酸2毫升盐酸稀释集中在2800毫升95%的乙醇和1200毫升蒸馏水,和三羟甲基氨基甲烷缓冲液发蓝处理代理)。幻灯片和迈耶的曙红复染色解决方案,持续30秒。样本然后脱水3分钟95%乙醇冲洗,其次是三个3分钟100%乙醇冲洗和三个3分钟二甲苯冲洗。幻灯片使用亮视场显微镜成像(Axioskop、蔡司、从德国),然后使用RGB相机捕捉到一个(打印大师Retiga 1300年,萨里,公元前,加拿大)。

2.6。元素铁含量分析

电感耦合等离子体原子发射光谱(icp - aes)是用于确定组织样本的元素铁含量。肿瘤、肝脏、肾脏、脾脏和脑组织样本存储在cryo-vials液氮罐,用硝酸消化在70°C水浴。样品的重量是由重量决定的空瓶和减去价值包含样品瓶的总重量。消化后,样品被使用吸量管成猎鹰管毕业。最后一卷记录计算浓度。Chromatography-grade水被添加到管获得的最终体积11毫升,1毫升的样本添加到第二个猎鹰管包含9毫升Chromatography-grade水稀释样品。稀释和未稀释的样本都是运行在瓦里安Vista Pro径向icp - aes仪(瓦里安Vista Pro CCD同时ICP-OES,瓦里安公司,帕洛阿尔托,CA,美国)使用tmda - 64.3(国家水资源研究所、环境加拿大,加拿大)作为铁的质量控制标准。

2.7。统计分析

SPSS软件(2013版本中,IBM SPSS统计为Windows Version 22.0中,阿蒙克,纽约,IBM公司)被用来执行学生的测试和方差分析(方差分析)在选择数据集。一个值为0.05时使用考虑统计学意义。

3所示。结果

3.1。体外表征

电动电势是用于解决潜在的稳定问题而制定的轭合物在不同的缓冲区。图1显示了电动电势、pH值和的大小muJ591: MIC6 antibody-labeled复合体在不同的测试解决方案。共轭的大小密切匹配MIC6纳米颗粒的大小,当悬浮在碳酸氢钠或生理盐水(32.38±5.06和39.14±6.03 nm,职责),如前所报道贝茨et al。(34.75±14 nm和36.64±10.83 nm, resp。) (21]。当使用碳酸氢钠作为解决共轭,泽塔潜在风险高,11.00±2.56 mV相比1.44±2.88 mV盐水。的pH值muJ591: MIC6共轭的解决方案是5.06±. 01和6.03±. 01盐和小苏打,分别。配合物悬浮在盐水可能不稳定,当注入动物死亡率造成的。这导致决定使用碳酸氢钠作为后续缓冲动物注射muJ591: MIC6轭合物和PBS的使用控制注射。

3.2。肿瘤定位

成像在临床MRI系统需要一个方法来定位肿瘤的发展。我们所知,没有标准协议本地化小动物肿瘤临床3 t磁共振扫描器。使用典型的定位器(Seq梯度回波图像。D),它是不可能确定肿瘤图像由于体积小的肿瘤。其他团体报道成功使用低分辨率图像梯度回波定位肿瘤高领域的16.4 t动物扫描仪(13]。我们第一次使用涡轮自旋回波图像在我们的3 t高分辨率扫描仪(Seq。B)。在这些三图片可以定位皮下hyperintense(明亮)假定的肿瘤区域。然而,经常可以看到不止一个皮下hyperintense地区,这可能对应于肿瘤或淋巴结。高分辨率三自旋回波图像(Seq收购。),肿瘤很容易区分他们hypointense(黑暗)外观;淋巴结出现hyperintense(明亮)。这种系统的方法提供了一种方法来定位肿瘤。身份不明的群众最初位于hyperintense地区使用三随后证实了他们的图像和肿瘤hypointense(深灰色)出现在三图像。

观察肿瘤体积的减少趋势的动物注射muJ591: MIC6暗示影响肿瘤生长速度报道其他团体(4]。然而,使用一个单一的注入和短时间随访(最高72 h)不足以得出结论。额外的治疗可能会表现出明显的对增长的影响报道Milowsky et al。4]。

3.3。信号强度

图2显示了一个三自旋回波图像在三个不同的时间点:之前和40分钟,注射后1天muJ591: MIC6相比,动物注射PBS。肿瘤内的信号减少17%计算从动物注射muJ591: MIC6 40分钟后注射虽然没有信号变化是衡量在动物注射PBS。注射后的一天,没有任何动物中观察到的信号强度降低。图3显示了肿瘤的信号强度下降随着时间的推移,所有的动物注射muJ591: MIC6相比MIC6和PBS。三肿瘤注射后的图像显示平均信号强度减少14±3%的动物注射muJ591: MIC6相比,平均信号强度增加2±11%的动物注射PBS 40分钟后注入()。类似的趋势也观察组的小鼠注射MIC6在任何时间点但没有统计学意义。不同的信号强度的变化来表示部分可观测到的信号损失补充数据(图S1在网上补充材料https://doi.org/10.1155/2017/8424686)。

3.4。肿瘤弛豫时间

参数成像进行了空间的地图弛豫时间的肿瘤在不同时间点注射前后muJ591: MIC6。这些地图可以帮助区分健康的前列腺组织PSMA-positive前列腺癌组织在注射对比剂。的弛豫时间值通常为这些组织(类似25但PSMA-positive细胞将修改由于造影剂。图4显示了给动物注射muJ591弛豫时间地图:MIC6和PBS。弛豫时间地图只覆盖在肿瘤区域。下降了26%弛豫时间40分钟后可以观察到注射的动物注射muJ591: MIC6注入PBS后没有观察到的地方。

平均弛豫时间随时间变化的动物图所示5。在20分钟后注入显著减少弛豫时间可以观察到动物注射muJ591: MIC6 PBS(相比减少),但这不再是观察到其他时间点。类似的趋势也观察动物注射MIC6但从未在任何时间点明显。弛豫时间的所有肿瘤在每个时间点和治疗补充数据(表S1)所示。

弛豫时间对敏感性的影响更敏感引起的MIC6和类似SPIOs,相比弛豫时间。不同群体间的弛豫时间进行了计算和分析;然而,由于肿瘤靠近皮肤,敏感性强梯度影响图像和没有信号显示在肿瘤后第一个呼应,使计算不可靠的。

3.5。元素铁含量分析

使用的造影剂,MIC6, SPIO纳米颗粒组成的一个铁核心。icp - aes是用来检测元素铁含量低于可以观测到核磁共振。图6显示了铁水平的组织样本,通过icp - aes。有显著增加铁在动物注射muJ591: MIC6相对于那些注射了PBS评估由单向方差分析()。没有观察到显著增加的铁质量百分比的肿瘤MIC6注入动物()。脾组织也分析了用icp - aes和没有发现显著增加铁含量对任何组。

3.6。组织学

在所有器官检查正常形态学观察)染色表明造影剂没有严重改变组织结构(PJ作者)。所有nontumour组织了正常的细胞结构。图7显示了一个圆)的彩色部分注入小鼠的脾脏。正常脾脏结构观察与白色和红髓清晰可见,以及胶囊。在图7 (b)白色和红色的果肉中可以看到进一步的细节,以及中央动脉。正常肝脏中观察到图的结构8从治疗的老鼠。肝细胞排列在厚板,来自中央静脉向小叶的边缘,以及血窦,占领肝板之间的空间。正常肾脏的结构从muJ591: MIC6注入老鼠可以观察到在图9。肾脏的)部分显示正常的近端和远端收集管道/小管。他们通过立方上皮排列。目前没有证据表明任何核或细胞质异型性。间质结缔组织是不起眼的。没有证据表明任何炎症的检查部分。部分在图9还显示正常的肾pelvicalyceal系统的一部分。PBS-injected控制小鼠各器官还显示正常的形态,显示muJ591相比没有明显差异:MIC6组。

所有肿瘤样本观察中度分化细胞形态。肿瘤细胞显示放大细胞核浓染,核与胞质比高,核仁,核不规则轮廓。观察坏死肿瘤从轻微到中等程度。

4所示。讨论

共轭超顺磁的氧化铁纳米颗粒,muJ591: MIC6,被用作功能对比剂针对PSMA-positive前列腺癌细胞。对比剂测试体内和磁共振图像检测后的对比剂注入的影响。

电动电势较低,测量muJ591: MIC6悬浮在盐水表明粒子可能凝聚一旦注射到小鼠的血液,导致死亡。配合物悬浮在0.01碳酸氢钠缓冲被老鼠注射后具有更好的耐受性。使用生理盐水(无缓冲的)可能导致pH值变化后的共轭。这也导致了电动电势较低而获得的一个使用碳酸氢钠。

有一个我们MESE图像加权引起的TR 1396 ms的短于预期的4倍弛豫时间。为了方法与不稳定状态影响,脉冲序列需要TR预期的4到5倍(24]。然而,当计算的价值使用多个回响加权同样影响每个回声。每个回声回声之间的权重,但指数衰减强度主要是由衰变。以前在体外实验中使用各种浓度的MIC6(数据未显示)确认计算在样品与弛豫时间保持不变放松,只要1500 ms。考虑到弛豫时间的组织感兴趣的是在这个范围内26),我们选择了一个导致女士TR值1396弛豫时间测量结果与文献一致(88.7[71.3,136.7]毫秒)(25]。

减少信号强度中观察到肿瘤图像显示动物注射muJ591之间无显著差别:MIC6和24小时后的控制。注射后七十二小时,平均信号强度比动物注射muJ591: MIC6注入之前返回的值。Sillerud [27)报道,MRI检测极限低铁浓度的2µ对氧化铁纳米粒子。本文基于icp - aes结果,铁浓度存在于肿瘤72 h后注入低于检出限。这解释了减少信号无法观察到在这个时间点。

不属预定目标的SPIO造影剂先生已报告洗从组织几小时后注射(28),也观察到MIC6-injected动物。我们期望muJ591: MIC6共轭长期持久性PSMA-positive肿瘤而不属预定目标的MIC6粒子从我们的icp - aes结果表明,尽管没有统计学意义。注意,未来的研究涉及icp - aes在不同时间点能证实这个观察确定muJ591: MIC6注入小鼠铁含量增加更早的时间点相比nonconjugated MIC6。

中的铁含量明显高于用icp - aes muJ591: MIC6-injected动物表明含铁MIC6纳米颗粒存在于肿瘤注射后3天,但水平低于MRI检测阈值。虽然动物注射MIC6的铁含量没有明显不同于PBS控制,含铁量是测量值的一半muJ591: MIC6,显示有一个可能的纳米颗粒在肿瘤特异性的保留。目标为我们的实验是基于铁剂量的临床剂量Feridex。尽管Feridex SPIO, Feridex报道是120 - 180 nm大小(29日),大于35 MIC6±15海里。差异的大小表明可能需要增加MIC6增加我们对比的浓度。增加对比剂的浓度会增加其有效性和潜在的时间仍然是有效的体内。进一步的研究将有助于阐明理想浓度也会产生安全毒理学的结果。另外,随着时间的推移可以管理多个注射。

他走时染色证实健康的组织形态学注入造影剂后3天。需要进一步的测试来确定是否有长期影响。所有病理为控制和治疗动物是正常的。只有温和低坏死提出案例中可观察到由于任何动物高坏死体积是不包括在这项研究中,以确保一致性在肿瘤。(包含IHC)免疫组织化学染色并没有最终确定抗体出现注射后3天。基于我们的核磁共振结果,我们假设很少造影剂存在于肿瘤注射3天后,使包含IHC染色muJ591困难。打包机等。3]表明J591可能存在于肝脏和脾脏组织;然而我们没有观察到任何包含IHC染色在这些器官。莫里斯et al。30.]报道低剂量的半衰期(5毫克)人类J591 0.71天。剂量的10、20、40、60和100毫克了半衰期为0.84,1.86,1.83,3.32,和3.56天。基于这些数据,muJ591: MIC6对比剂主要是清除注射后3天。在未来的研究中,时间进程将被执行;器官将收获在不同时间点来确定muJ591抗体组织学上的存在。在不同剂量治疗计划评估如果MRI和组织学的变化可以被探测到注射后3天。

5。结论

muJ591: MIC6共轭测试作为造影剂在体内目标和检测PSMA-positive前列腺癌细胞专门使用一个3 t临床磁共振成像。对比剂结合抗体对PSMA的超顺磁的氧化铁纳米颗粒(SPIO)影响放松的时间。弛豫时间、信号强度和肿瘤增长注入造影剂后减少。减少并不是观察注射后3天,建议的水平效应低于MRI在这个时间点的检测阈值。高灵敏度的icp - aes确认铁含量的增加动物注射muJ591: MIC6相对于PBS和nonconjugated MIC6。组织学上的孤立的器官没有任何形态的变化与对比剂的注入。这些数据表明,muJ591: MIC6可能是一个有前途的造影剂PSMA-positive前列腺癌肿瘤。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

补充材料

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