文摘
目的。动物和人类的研究证据支持这个假设,亚麻籽木酚素复杂(方法)的剂量600毫克secoisolariciresinol二糖苷(西班牙)/天三个月将对抗高血糖症,血脂异常,血压,中央肥胖、凝血状态,炎症和低密度脂蛋白(LDL)氧化。方法。十六2型糖尿病患者完成这个双盲、随机交叉安慰剂对照研究。一个单变量重复测量协方差分析(意义)是紧随其后的是一个混合线性模型分析影响修正多重比较(MCC)。结果。MCC之前,方法造成降低空腹血糖,糖化血红蛋白,炎症(c反应蛋白(CRP)和白细胞介素- 6 (il - 6)),并增加出血时间。修正后为多个比较,方法诱导显著增加出血时间和较小的腰围增加。没有治疗效果发生在其他变量之前或之后调整。结论。得出方法显著增加出血时间从而减少凝血状态,减少中央肥胖增加的腰围,和没有显著影响因变量测量调整后为多个比较。这些发现,尚未发表在人类2型糖尿病,表明这个方法剂量在至少三个月,5月,接受进一步调查,减少复方用药。
1。介绍
2型糖尿病患者面临众多的临床特征。其中最主要的是七:中央型肥胖、高血糖症、血脂异常、高血压、炎症、氧化低密度脂蛋白,prothombotic状态。这些特性的后遗症,atherosclerotic-driven心肌梗死和中风(1,2),残疾和死亡的主要原因是在2型糖尿病患者3]。复方用药(并发使用大量药物)目前用于战斗这七个问题的严重关切4]。理想情况下,一个或少数药物安全、有效地解决所有七个问题。
2型糖尿病诊断时空腹血糖7.0≥更易/ L或的结果后2小时口服葡萄糖耐量试验(或在任何随机的时间),血糖水平11.1更易/ L。这些数据必须结合降低胰岛素敏感性和/或血浆胰岛素水平产生2型糖尿病的诊断。中央型肥胖与2型糖尿病相关,有助于其他六个问题。中央肥胖可以定义为一个男性腰围大于94厘米和80厘米雌性Europid起源、当前的研究的患者。中央型肥胖导致高血糖症的连续的级联,血脂异常和高血压,氧化低密度脂蛋白(LDL),炎症,斑块破裂和血栓形成2]。肥胖会导致高血糖症(5]。高血糖症(禁食7.0更易与L)导致血脂异常,反映在低血浆高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)水平(< 1.0更易/ L(男性),1.3更易/ L(雌性)),增加甘油三酯(> 1.5更易/ L),总胆固醇(TC):高密度脂蛋白胆固醇比率(< 4.0),密度小(sd) -LDL-c (1.1 mol / L),有时高胆固醇(> 5.2更易/ L)和低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)浓度(> 2.0更易/ L) (2),所有这些导致斑块的形成。血脂异常和高血糖症导致2型糖尿病患者,高血压定义为130/80毫米汞柱(2,5]。高血压会导致斑块破裂,导致凝血状态(2下),反映在缩短出血时间(5分钟)(6]。在2型糖尿病(降低抗氧化防御系统2)增加氧化低密度脂蛋白促进合成的促炎细胞因子白细胞介素- 6 (il - 6)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α),主要和次要的调节器,分别的血浆c反应蛋白(CRP)水平(7]。升高的CRP水平(大于2 mg / L的血浆CRP)增加血糖水平(审查[8])与高血糖症的级联影响上面的说明。
含有亚麻籽木酚素复杂方法secoisolariciresinol二糖苷(西班牙)(及其结肠细菌代谢物,enterolactone (ENL)和enterodiol (ED)),肉桂酸(CA), 3-hydroxy-3-methyl戊二酸(HMGA)提出了集体代理,可以管理所有七个问题,因此可能温和的后遗症。方法降低血浆葡萄糖(9)和糖化血红蛋白(10在人类。饮食木酚素(如西班牙)建议控制腰围(11在人类和老鼠的降低收缩压和舒张压(12]。Kreijkamp-Kaspers et al。13)表明,未指明的在人类饮食中的木酚素降低血压。西班牙已经证明降低甘油三酸酯在大鼠14和增加高密度脂蛋白胆固醇和降低胆固醇的兔子15]。ED和ENL提出管理氧化(16]虽然西班牙摄入减少炎症17]。CA是抗氧化剂18),降低血小板反应性(19),因此凝血状态。在动物实验中,CA降低胆固醇(20.)(功能与人类HMGA共享)21]。
这项研究的目的是测试假设亚麻籽会安全地战斗(即七个问题。,reduce hyperglycaemia, dyslipidemia, hypertension, central obesity, inflammation, LDL oxidation, and the prothombotic state) thus potentially offering a means of reducing polypharmacy. The parameters collectively and singly (central obesity and prothrombotic tendency) are a novel investigation of FLC in type 2 diabetes management.
2。材料和方法
2.1。研究设计和参与者
二十- - - - - -通过当地的报纸广告四个受试者招募符合入选标准。入选标准是愿意遵循研究协议,55岁以上,在绝经后(至少一年没有月经),而不是在胰岛素或改变运动模式,和健康除了2型糖尿病(包括没有肝脏或肾脏疾病),和缺乏变化的药物(s)(剂量和类型)在整个研究。这些入选标准也适用于3个月前第一次访问。在研究过程中,八个病人(4搬走了,两人不再对学习感兴趣,一个发展迅速,深深血糖波动(就在研究开始的),和一个发达瘙痒)。16个受试者完成了研究。伦理批准授予了布雷顿角大学人类伦理委员会和所有受试者签署知情同意开始之前的研究。
这项研究是一项双盲随机交叉安慰剂对照研究,由四访问间隔3个月。病人被告知的细节研究,同意了,并要求三个月访问之前,在整个研究过程中避免食用亚麻籽或它的任何组件。所有患者被要求保持平常饮食和运动模式和保持在柜台上,处方药(亚麻籽或它的任何组件除外)除非另有指示医师(s)。在访问1到4包容患者血液来自肘前的静脉,体重,身高,腰围,出血时间和血压。病人然后使用方法(4胶囊总西班牙- 600毫克/天)或4相同的安慰剂胶囊/天寻找3个月。CA方法包含32.9%,西班牙13.9%,蛋白质11.8%,HMGA 10.0%,脂肪3.5%,水分3.3%,1%的灰。从访问2访问3没有管理方法或安慰剂。在访问3,患者无论干预转向从访问没有暴露1到2。访问2、3和4的病人在饮食,吸烟,锻炼,和药物记录前面的3个月期(患者要求访问1保持这些记录连续三天整个试验期间每两周)。
2.2。实验室测量
以下措施进行了((包和制造商在括号中)制造商的后方向):腰围(22和光美国和光葡萄糖,葡萄糖(kouichi C2, kouichi,里士满,弗吉尼亚州,美国),糖化血红蛋白(23和光USA),甘油三酯(L型甘油三酯M, kouichi,里士满,弗吉尼亚州,美国)、胆固醇(胆固醇E工具包(WakoUSA,里士满,弗吉尼亚州,美国),高密度脂蛋白胆固醇(降水通过Quantolip HDL Technoclone维也纳,奥地利和胆固醇通过胆固醇E kit-WakoUSA,里士满,弗吉尼亚州,美国),低密度脂蛋白(L -型低密度WakoUSA,里士满,弗吉尼亚州,美国),sd低密度(24),低密度脂蛋白氧化(氧化低密度脂蛋白酶联免疫试剂盒(Mercodia,温斯顿塞勒姆,北卡罗莱纳,美国),c反应蛋白(c反应蛋白(人类EIA工具包),开曼化学,安阿伯市,美国),il - 6和TNF -α(Quantikine HS对人类il - 6和TNF - elisa试剂盒α,R和D系统,明尼阿波利斯,美国)和出血时间(Surgicutt ITC,爱迪生,新泽西,美国)。合规评估了血浆enterolactone水平(enterlactone EIA工具包、开曼化工、安阿伯市,美国)。所有血浆措施进行复制和值是平均给每个主题的平均值在每个采样时间点用于统计分析。
2.3。统计分析
数据表示为的意思扫描电镜。最初,每个因变量(即。,univariate) was assessed by itself using a repeated measures analysis of covariance with subjects as the random factor and age, sex, and order of treatment as covariates. Following that a repeated measures linear mixed model analysis of covariance was performed, using subjects as the random factor and age, sex, and order of treatment as covariates, with adjustment for multiple comparisons (i.e., over multiple dependent variables). Treatment effects are reported as FLC versus placebo. Power was calculated for a 0.4% change in A1c with a SD of 0.3%, a90%的正反α= 0.05,符合其他临床试验工作由第一作者完成,辍学率为33%。这种辍学率需要16个病人完成初始登记的研究24例。
3所示。结果与讨论
3.1。基线特征
16岁患者的基线特征研究发现在表完成1。受试者肥胖、高血糖的dyslipidemic,高血压,及凝血(以减少出血时间)氧化低密度脂蛋白和炎症以c反应蛋白升高,il - 6和TNF -α。所有治疗与安慰剂比较报告。表2显示了方法对高血糖症的影响,dyslipidaemia,血压、出血时间,氧化低密度脂蛋白,炎症和腰围。
3.2。方法对高血糖症的影响,Dyslipidaemia血压、出血时间,氧化低密度脂蛋白,炎症和腰围
表2显示了方法对高血糖症的影响,dyslipidaemia,血压、出血时间,氧化低密度脂蛋白,炎症和腰围。
空腹血浆葡萄糖仅下跌0.6更易在方法管理和0.3更易与安慰剂/ L。相应地,糖化血红蛋白下降了0.3%的方法手臂但没有改变由于安慰剂。血糖和糖化血红蛋白下降明显由于方法管理相比安慰剂控制的单变量分析而不是当多个比较。
没有血脂和脂蛋白参数显著改变在方法管理相对于安慰剂消费。
单变量分析和调整为多个比较显示,无论是收缩期或舒张期压力显著改变方法的结果与安慰剂消费。
安慰剂患者消费了2.1厘米在腰围方法接触三个月,只有0.6厘米。方法组腰围开始在99.5厘米,100.1厘米,而安慰剂组患者开始的腰围99.4厘米,101.5厘米。调整为多个比较显示更好的腰围管理病人的消费方法相对于安慰剂的手臂。
出血时间明显和非常显著增加了50秒(224.4到274.6秒)由于管理方法相比,6秒(227 - 233秒)安慰剂消费者(表2)。举行这样的单变量调整后,多重比较分析。
方法造成显著减少炎症降低CRP的单变量分析和衡量的主要调制器c反应蛋白的形成,il - 6但不是次要调制器TNF -α当控制了多个比较。c反应蛋白从2.4到1.9 mG / L的等离子体方法消费者和没有改变在安慰剂组从2.7 mG / L。il - 6含量从4.1下降到3.6 pG / mL, il - 6测量4.3 pG / mL最初在安慰剂组结束5.4 pG / mL。肿瘤坏死因子-α是一致的在1.1 pG / mL全面方法和安慰剂组。然而,CRP、il - 6和TNF -α水平没有显著不同的结果调整为多个比较方法相比安慰剂的时候。
没有治疗方法对低密度脂蛋白氧化的影响相对于安慰剂由单变量分析评估。在三个月内有滴氧化低密度脂蛋白水平研究的双臂从52.2到45.2(方法)和57.0 - 52.8 U / L(安慰剂)。
合规评估通过确定血浆enterolactone浓度。单向方差分析表明,方法诱导统计学意义(从1039年)ENL水平上升175 pg / mL 4638在安慰剂组618 pg / mL enterolactone水平从1036年不等158(安慰剂)开始到870年141 pg / mL(安慰剂)的终结。之间没有统计上的显著差异的任意组合pre-FLC, preplacebo和postplacebo血浆enterolactone水平尽管post-FLC值在统计学上显著不同()。主题为人口遵守与规定的方法剂量所表示的enterolactone水平未见显著上升的安慰剂。
如表所示3,没有显著改变下列模式。没有病人吸烟。没有病人完成这项研究改变了规定或在柜台药物疗法(剂量或药物)在研究过程中。饮食和运动模式在三个时期保持不变(访问一到两个,访问两到三,和访问3 - 4)。
单变量分析表明,血糖和糖化血红蛋白明显下降的结果方法管理与安慰剂相比。空腹血糖下降已经观察到使用方法hypercholesterolaemic否则健康受试者使用600 mg / d西班牙6和8周(9]。潘et al。(200710)没有显示血糖下降2型糖尿病使用方法(西班牙360毫克/天)12周但确实展现出了一种非常轻微的糖化血红蛋白水平下降(减少0.11糖化血红蛋白的百分比)。高剂量在当前的研究中产生了一个更具戏剧性的糖化血红蛋白的下降(0.3糖化血红蛋白百分比)的空腹血糖水平显著下降。然而,在控制多个比较这些差异消失了。大量的科目可能揭示显著下降这两个参数修正为多个比较。
没有血脂参数改变。这是符合其他尽管西班牙低剂量方法研究在人类2型糖尿病患者(10接收方法)和绝经后妇女在健康normolipidaemic西班牙(500毫克/天)松饼的形式相对于安慰剂(6周25]。然而,Zhang et al。(20089])管理西班牙600毫克/天的剂量8周发现减少相对于安慰剂在胆固醇,低密度脂蛋白、总胆固醇:高密度脂蛋白胆固醇比率与鸡蛋和hypertriglyceridaemia但人类健康。Fukumitsu et al。26)没有发现任何脂质参数的变化与20毫克/天西班牙管理形式的亚麻籽木酚素提取仅供12周相对于安慰剂和LDL-c-to-HDLc比率下降相对于安慰剂。sd-LDLc和通常为相同和相反的方向变化,分别为甘油三酯。因为没有甘油三酯的变化也就不足为奇了sd-LDLc和为没有改变方法的结果摄入。因此dyslipidemia-driven动脉粥样硬化并没有改变。胆固醇和低密度脂蛋白水平是正常的,一般保健品管理更成功的高浓度的这些参数。
在收缩期和舒张期血压,方法和安慰剂都显示下降趋势的介绍完成的应用程序。收缩压和舒张压的压力变化类似于锅的发现et al。(200710])在2型糖尿病患者尽管更高剂量方法在当前的研究中。pre-FLC /安慰剂收缩期压力稍高和舒张期压力略低锅等。10]研究相比,当前的研究。可能需要更高的压力开始之前一个方法可以看到治疗效果。康沃尔et al。(200927])显示,在子集的一项研究中,那些与代谢综合征与平均88.7毫米汞柱,舒张压压力的方法剂量543毫克/天6个月产生舒张压下降。不管代谢综合征男性而不是女性地位显示降低舒张压(初始水平舒张压在男性是86毫米汞柱)(27]。在最近的研究中,揭示了单变量分析值为0.115的舒张压下降的结果但像康沃尔et al。(200927]),没有地方可接近的意义任何改变在收缩期压力(收缩压,当前的研究之间的相似和康沃尔et al . 200927])。因此,越来越多的学科与舒张压升高压力在未来的研究可能会产生显著下降,2型糖尿病的压力。
管理方法产生了明显不同腰围的单变量和多重比较分析。这是第一个发现的,可能是由于木酚素消费一般是与减少腰围(27]。Fukumitsu et al。28)表示,西班牙降低小鼠的脂肪得到符合观察本方法与安慰剂相比降低了腰围的手臂。
减少出血时间与凝血状态出现在2型糖尿病患者(29日]。出血时间与凝血恶烷呈现负相关2在全血血小板聚集和形成体外血小板聚集在2型糖尿病患者30.]。血栓形成风险增强2型糖尿病是由于高血糖症(30.],dyslipidaemia和增加炎症(审查[31日])。有趣的是,在当前的研究中,进行单变量分析时,高血糖症和炎症(以降低CRP)减少而dyslipidaemia没有改变。这意味着减少对凝血的影响是由于降低高血糖症和炎症。血栓/栓塞物形成常导致心肌梗塞和中风,死亡和残疾的主要原因在2型糖尿病患者中,有人可能会认为有潜在好处减少凝血状态的方法;当然这是值得进一步研究。在目前的研究中,显著增加出血时间和合成减少凝血状态的方法管理,一种新颖的观察。这可能是由于肉桂酸的存在已被建议减少血小板反应性(19]。Enterolactone也可减少血小板糖蛋白IIb / iii a表达式[32这将降低血小板聚集。似乎没有发表报告HMGA和血小板反应性。
方法导致炎症显著降低以减少CRP和c反应蛋白形成的主要调制器,il - 6时只使用单变量分析。il - 6的下降在当前的研究中使用单变量分析与前同样缺乏变化,统计分析了老但健康成年人(31日]。肿瘤坏死因子-没有变化α是一致的康沃尔et al。(200927)使用类似的单变量统计分析与研究。Hallund et al。(200833])没有显示CRP的变化、il - 6、TNF -α由于方法西班牙(500毫克/天)6周使用类似的单变量分析绝经后妇女(未经多个比较)。潘et al。(200934西班牙])管理方法(360毫克/天)为12周的2型糖尿病患者在研究类似的设计目前的研究发现CRP水平升高降低相对于安慰剂和没有il - 6和TNF -治疗变化α相对于安慰剂(同样裸为多个比较)。也可能稍高c反应蛋白和il - 6水平在当前的研究与报道的锅et al。(200934])造成更大的顺从。虽然这些c反应蛋白和il - 6显著差异消失由于调整为多个比较应该指出,许多研究表明,方法降低CRP。这是第一次研究证明西班牙剂量高于300毫克/天,il - 6和TNF -α调节血浆葡萄糖浓度降低2型糖尿病的方法。il - 6和TNF -α主要和次要的因素,分别调节血浆CRP水平(7]。血浆CRP水平部分调节血糖浓度(审查[8])和代表的菌斑指数稳定[35]。降低CRP的单变量分析是一致的降低血糖水平,并建议更好的斑块的稳定性。更好的斑块稳定性降低了凝血状态。
增加低密度脂蛋白的氧化低密度脂蛋白氧化ELISA在这项研究中的应用是与心血管疾病和中风的风险(36,37]。没有治疗影响LDL氧化的16名患者完成了试验。这是第一次人类方法试验看看这个参数。因此,与氧化低密度脂蛋白相关心血管疾病风险并不是减少使用这种方法复杂的剂量为3个月在这个人口。有趣的是,Hallund et al。(200625])显示,血清脂蛋白氧化延迟时间没有改变结果的方法(西班牙500毫克/天)6周的绝经后妇女。Hallund et al . 2006 (25]研究没有考虑专门氧化低密度脂蛋白。因此,人口在当前的研究中,氧化低密度脂蛋白的变化没有不能有助于降低心血管疾病和中风的风险增加出血时间,建议以及改进管理中央肥胖和潜在的高血糖症。
没有统计上显著的饮食模式的变化。没有病人吸烟。没有病人完成这项研究改变了他们的用药剂量(或药物)或在任何点在研究缺乏。因此饮食模式、吸烟、药物和身体活动模式并没有导致结果表明差异是由于单纯的方法。
4所示。结论
得出的结论是,这种方法在西班牙600毫克/天的剂量三个月打击以显著的方式,在这个研究人口、腰围(中央型肥胖)获得,凝血状态,因此潜在的心肌梗死和中风的风险。重要的是要注意,这些变化的发生尽管一致的消费各种药物同时使用应对这些问题。然而,除此之外,更大数量的受试者可能揭示血糖和糖化血红蛋白的减少,使用相同的协议与CRP和il - 6水平调整为多个比较。因此,这是第一个发表指示任何潜在的代理来减少复方用药的腰围和凝血倾向管理的结合,并暗示潜在的高血糖症同时管理通过减少炎症的可能降低CRP和il - 6主要推动力。也得出结论,此方法剂量为3个月的时间在这个人口不会影响血压和TC:高密度脂蛋白胆固醇比率或其脂质和脂蛋白比值的贡献者。然而,它一定很强烈警告说,这是一个小书房。一个更明确的答案是否这种独特的方法将匹配或超过减少血管并发症带来的好处复方用药用于解决高血糖症的独特组合,腰围、凝血状态,和炎症还有待决定从一个更大的多中心,长期试验计划的这个实验室使用相同的协议。当然,最终只有完整的方法替换等药物处理高血糖症,腰围、凝血和炎症状态将会解决这个问题的潜在减少复方用药针对这四个问题;试验将在成功的迹象从上面提到的更大的研究。是特别有趣的方法似乎有可能减少炎症导致斑块破裂,因此凝血的趋势,最后的机会阻止心肌梗死或中风前级联,显然用最少的副作用或其他并发症。
确认
作者承认Kaur Sukhinder系的生物化学博士,纽芬兰纪念大学,圣约翰,纽芬兰和拉布拉多,加拿大,提供优秀的评论导致获取新斯科舍省医疗研究基金会(NSHRF)对这项研究的资助。帕特·柯林斯女士RN布雷顿角大学健康中心的感谢帮助采血和人体测量。他们也感谢布雷顿角大学的e . Rudiuk博士和达尔豪斯大学的萨姆·斯图尔特先生为他的援助与统计分析。阿彻丹尼尔斯米德兰是亚麻籽木酚素的感谢他们的慷慨贡献复杂和安慰剂胶囊。地中海NSHRF(批准号-能力- 2007 - 3427),布雷顿角卫生研究资助基金,和布雷顿角大学研究援助赠款项目(研究政策(RP)和春夏研究奖(SSRA))资助的这项工作。