选择GLP-1受体受体激动剂和DPP-4抑制剂:药理角度

文摘

近年来,肠促胰岛素治疗患者提供了新的治疗选择2型糖尿病(T2DM)病人体内。肠促胰岛素疗法关注增加两个肠促胰岛素的激素水平,glucagon-like肽1 (GLP-1)和glucose-dependent insulinotropic多肽(GIP)。这提高了葡萄糖依赖胰岛素的合成和释放。GLP-1受体受体激动剂如liraglutide和exenatide施加一种内在的生物学效应GLP-1受体直接刺激胰岛素的胰腺β细胞的释放。DPP-4抑制剂如sitagliptin和linagliptin防止内生GLP-1的失活和GIP通过DPP-4酶的竞争性抑制作用。肠促胰岛素疗法具有良好的安全性和耐受性的概要文件和最低限度的药物相互作用通常规定的2型糖尿病。本文对肠促胰岛素治疗的药理基础功能以及这些知识如何通知和临床决策中受益。每个肠促胰岛素代理有好处和陷阱有关方面如血糖和nonglycaemic有效性、安全性和耐受性,易于管理和成本。总的来说,个性化医疗的方法被发现是有利的,裁剪肠促胰岛素代理利益和满足病人的需求,如肾功能损害(RI)或肝损伤(你好)。

1。介绍

2型糖尿病(T2DM)病人体内的病理生理学是复杂的,涉及很多方面。目前二甲双胍和改变生活方式选择的干预。然而,由于二型糖尿病的渐进性质,不可避免的其他辅助治疗往往需要(1]。这导致的开发和批准incretin-based疗法针对肠促胰岛素系统失调的可以说是二型糖尿病的发病机理中起着重要的作用。肠促胰岛素系统可以简要概括为胰岛素合成和分泌的放大由于行动的两个关键激素,胰高糖素肽1 (GLP-1)和葡萄糖依赖insulinotropic多肽(GIP) [2,3]。GLP-1和GIP被统称为肠促胰岛素释放激素和主要是胃肠道在口服葡萄糖的摄取物质(4]。在健康个体胰岛素口服葡萄糖反应因此远高于静脉注射葡萄糖,说明肠促胰岛素激素的增效作用。在2型糖尿病患者中,胰岛素口服葡萄糖反应类似于静脉注射葡萄糖,提供证据表明,肠促胰岛素反应是迷失在这些个体。因此肠促胰岛素系统的调制是一种可行的治疗选择和合理的成功的形式两个目前批准的疗法,dipeptidyl肽酶4 (DPP-4)抑制剂和GLP-1受体受体激动剂(5]。这些新的治疗方法带来了新的可能性和选择医生,但问题依然存在,这些新的肠促胰岛素治疗符合临床实践,当每个治疗应该规定吗?本文旨在评估每个治疗的好处和缺陷从药理学角度。

2。药理学GLP-1受体受体激动剂& DPP-4抑制剂

如上所述,肠促胰岛素激素由GLP-1和GIP,口服葡萄糖的摄取物质释放。的相对重要性GLP-1和GIP一直热议。然而,在2型糖尿病的insulinotropic活动GIP GLP-1相比可以忽略不计(6]。大多数试图调节肠促胰岛素系统因此针对GLP-1。GLP-1是30个氨基酸肽激素,由L细胞分泌的回肠末端响应葡萄糖,氨基酸和脂肪(7]。GLP-1刺激葡萄糖依赖胰岛素释放从胰腺β细胞,抑制胰高血糖素释放5]。外生的glp - 1在恢复已被证明是有效的第一阶段胰岛素反应。梭鲈和他的同事于2002年的一项研究也表明,患者2型糖尿病管理GLP-1表现出降低空腹血糖(台塑)和餐后血糖(PPG)水平(8]。然而,GLP-1循环半衰期只有~ 1.5分钟,因为它由DPP-4迅速灭活酶(9]。这导致了两种不同的方法来提高循环肠促胰岛素的激素水平。首先是明显的药理和涉及创建GLP-1模仿由DPP-4抗失活。这些GLP-1模仿在GLP-1受体激动剂受体,发挥内在的生物活性,直接刺激胰岛素的释放从胰腺β细胞10]。第二种方法包括抑制DPP-4酶导致肠促胰岛素的激素水平增加生理GLP-1和GIP [5]。

目前glp - 1在第二行受体激动剂有更高的地位所治疗2型糖尿病在美国糖尿病协会的指导方针11)和美国临床内分泌学家协会(12]。两个GLP-1受体受体激动剂exenatide和liraglutide目前授权在美国,欧洲和日本(13),但是更多的是在发展。Exenatide是exendin-4 GLP-1模拟内源性GLP-1 ~ 53%同源性,目前批准作为单一疗法或与二甲双胍或磺脲(14]。Liraglutide相比之下是GLP-1模拟人类内源性GLP-1 ~ 97%的同源性。3%的同源性差异的结果添加C16脂肪酸侧链、延长半衰期,使liraglutide管理一旦每日剂量(13]。Liraglutide和exenatide管理皮下注射(SC)通过预填充注射笔一次,每天两次,分别。每周额外exenatide一旦准备批准2012年2月,美国食品和药物管理局(FDA)。随着这些GLP-1受体受体激动剂能够在supraphysiological剂量这导致GLP-1的循环水平很高。在药理水平比DPP-4这引出一个更大的胰岛素反应抑制剂,哪个函数只在生理参数(10]。

当前DPP-4抑制剂可用saxagliptin, sitagliptin和linagliptin许可在世界大部分地区,此外vildagliptin许可在欧洲和拉丁美洲,和alogliptin只限于在日本15- - - - - -17]。DPP-4抑制剂是DPP-4跨膜糖蛋白的竞争性抑制剂导致增加生理肠促胰岛素的激素水平(18]。DPP-4抑制剂被认为是二线治疗2型糖尿病作为单一疗法或与二甲双胍或磺脲(19]。DPP-4抑制剂的一个优点在于,它们的口服药物,提高合规。大多数可用的DPP-4抑制剂不干扰细胞色素P450 (CYP)途径除了saxagliptin代谢CYP 3 a4 (20.]。值得注意的是linagliptin尤其不同的其他药物类,因为它不是广泛的肾排泄和消除主要通过肝的路线。这是一个重要的发展和将讨论,作为肾功能损害的适用性(RI)是一种理想的特性在任何抗糖尿病药(21]。

3所示。处方的考虑

有几个因素时要考虑选择DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂对二型糖尿病患者的二线治疗。这些包括但不限于血糖功效的能力减少血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c),台塑,分水平;nonglycaemic功效;机械方面的考虑;对胰腺β细胞功能的影响;安全性和耐受性;易于管理;成本(1]。

4所示。血糖功效:临床研究

几个阶段2和3的结果,双盲、随机对照、活性对比试验表明,glp - 1在糖化血红蛋白受体受体激动剂通常产生更大的削减和血糖比DPP-4抑制剂。GLP-1受体受体激动剂也促进体重明显多于DPP-4抑制剂重量中立。这些观察了在大多数情况下,间接地通过系统评价和荟萃分析的肠促胰岛素研究很少从直接比较数据可用1,10]。本节概述的有限的数据可以在血糖功效选择一对一的肠促胰岛素的研究。大多数研究与对比GLP-1受体受体激动剂和sitagliptin DPP-4抑制剂,因此关于其它DPP-4抑制剂只能做出推断。

4.1。Exenatide与Liraglutide

一项26周随机、非盲、跨国公司、平行组研究Buse和同事相比与liraglutide exenatide的有效性,有glp - 1受体接收glp - 1受体激动剂(22]。共有389名受试者完成了最初的研究有202随机一次日常liraglutide exenatide每天两次和187随机。受试者成人不足控制2型糖尿病目前最大耐受剂量二甲双胍、磺脲,或两者兼而有之。Liraglutide还每天一次1.8毫克剂量和exenatide每天两次10μg剂量。主要结果测量从基线糖化血红蛋白的变化。Liraglutide发现降低糖化血红蛋白水平明显超过exenatide,分别与−−1.12% 0.79% ()。临床意义而言,这导致了更多的对象实现的目标糖化血红蛋白< 7% ()。Liraglutide也取得了更大的减少比exenatide台塑,−1.61更易/ L和−0.6更易与L,分别为()。这两种药物被主题和容忍好导致类似的重量损失,分别对−−3.2公斤2.87公斤。Liraglutide产生不如exenatide恶心和次要的那些事件。

4.2。一旦每周Exenatide和Exenatide每天两次

GLP-1受体受体激动剂是由SC注入,使他们不太方便,可能减少合规。德鲁克和他的同事们进行了一项报告显示,随机研究比较长期的疗效作用2 mg曾经每周exenatide配方与传统的10μ每天两次g exenatide [23]。受试者招募是患有2型糖尿病,目前药物天真或采取一个或多个抗糖尿病的药物。主要结果是糖化血红蛋白的变化。受试者exenatide一旦每周显示显著降低糖化血红蛋白比管理exenatide每天两次,分别与−−1.9% 1.5% ()。临床意义而言,这导致了更多的病人实现的目标糖化血红蛋白< 7% ()。这项研究显示,更方便一次每周制定exenatide实际显示降低糖化血红蛋白超过每天两次exenatide成为治疗2型糖尿病的一个重要的选择。然而,exenatide一旦每周稍微复杂的准备和管理比每天两次exenatide [24]。

4.3。Exenatide与Sitagliptin

DeFronzo和他的同事们进行了一项双盲、随机、交叉、多中心研究的有效性exenatide与sitagliptin在主题与二甲双胍治疗2型糖尿病目前25]。受试者服用exenatide 5μg连续一周每天两次10紧随其后μg连续一周每天两次。这之后,学科交叉的替代疗法。结果表明,2小时分显著降低在受试者接受exenatide和sitagliptin 133 mg / dL和208 mg / dL,分别为()。在交换期间,sitagliptin疗法从exenatide导致增加73 mg / dL在2小时分的水平。同样转向exenatide sitagliptin导致76 mg / dL减少2小时分水平。台塑Exenatide, sitagliptin施加类似的削减,15 mg / dL和−−19 mg / dL,分别。然而,exenatide insulinogenic指数(明显有更大的影响)和降低餐后胰高血糖素分泌显著超过sitagliptin ()。Exenatide也减少卡路里摄入总量,以更大程度上比sitagliptin−134千卡和+ 130千卡。DeFronzo和他的同事们得出结论说,尽管这项研究是短的时间只有两周,所显示的显著的优势exenatide有重要的临床意义。

伯根斯特尔和他的同事们进行了一项多中心26周的双盲,double-dummy研究不足控制2型糖尿病患者尽管目前二甲双胍治疗(26]。受试者分为军团和接收一次每周2毫克exenatide注入+每天口服安慰剂,或者每周安慰剂注射+每天100毫克口服sitagliptin,或一次每周安慰剂注射+每天45毫克口服吡格列酮治疗。主要结果测量从基线糖化血红蛋白水平的变化。受试者接受exenatide表现出更大的减少比接受sitagliptin糖化血红蛋白,分别与−−1.5% 0.9% ()。减肥与exenatide也远远超过,sitagliptin,分别和−−2.3公斤1.5公斤()。这证实了先前的研究表明glp - 1在血糖控制受体受体激动剂更强有力的代理。

4.4。Liraglutide与Sitagliptin

一个多中心、非盲、平行组研究Pratley和他的同事们比较了liraglutide的有效性和与控制不足2型糖尿病受试者的sitagliptin尽管目前二甲双胍治疗(27]。受试者被随机分配到每天一次1.2毫克或1.8毫克liraglutide,或100毫克口服sitagliptin每天一次。主要的结果是一个从基线糖化血红蛋白的变化。Liraglutide 1.8毫克和1.2毫克显示sitagliptin相比,优势在血糖控制预期−1.5%,−1.24%,分别和−0.9% ()。低血糖是罕见的在所有治疗组(5%)。恶心,但是,更常见的liraglutide 1.8毫克(27%)和1.2毫克(21%)比sitagliptin 100毫克(5%)。这项研究得出结论,比sitagliptin liraglutide更有效的血糖控制和良好的耐受性;然而,数量非常小的不良事件所经历的受试者接受sitagliptin演示了他们潜在的临床实践。

4.5。Sitagliptin与Saxagliptin

这项试验的结果已经包括给一个迹象sitagliptins功效与其他DPP-4抑制剂。Scheen和他的同事们进行了18-week、双盲、随机、多中心、非试验评估的有效性sitagliptin和saxagliptin附加二甲双胍治疗。受试者招募受到不当控制2型糖尿病虽然目前二甲双胍治疗。受试者接受每日剂量的5毫克saxagliptin或100毫克sitagliptin除了二甲双胍。主要的结果是一个从基线糖化血红蛋白的变化。结果表明,saxagliptin和sitagliptin降低糖化血红蛋白和−−0.52%和0.62%,分别。这个试验是用来评估结果不能被用来评估非DPP-4抑制剂更有效。然而,显然,saxagliptin并不次于sitagliptin血糖控制和在某种程度上表明,研究数据可以推断其他DPP-4抑制剂。

5。Nonglycaemic功效

5.1。重量

强有力的证据表明体重增加与二型糖尿病的发病率和二型糖尿病患者的发病率和死亡率的增加。系统回顾了罗斯和他的同事们得出的结论是,体重管理应该是一个至关重要的因素在选择一个合适的抗糖尿病的治疗,即使是1公斤体重是大大有益的(28]。GLP-1受体受体激动剂已经证明了他们的能力产生重大重量损失在几个系统评价和荟萃分析29日,30.),生产重量的损失之间−2.8公斤−4.8公斤(31日]。相比之下,DPP-4抑制剂是中性(重量32]中描述的一些研究相比安慰剂治疗。这些差异表明,GLP-1受体受体激动剂可以提供许多病人的能力失去有效并保持体重而实现足够的血糖控制(31日]。这个区别GLP-1受体受体激动剂和DPP-4疗法可能源于药理角度。内源性GLP-1行为减少胃排空,抑制肠道上部的能动性。这将导致增加饱腹感,减少食物的摄入量。尽管肠促胰岛素疗法导致GLP-1水平上升,DPP-4抑制剂只做到这一点在生理参数。GLP-1受体受体激动剂另一方面在药理剂量服用可能导致大大增加,对饱腹感更持久的影响。

5.2。胰腺β细胞发病机理

二型糖尿病的发病机制导致胰腺β细胞质量下降,逐渐损害胰岛素反应第一阶段。如果血糖控制不能通过第一和第二行抗糖尿病的药物,胰岛素是最后一剂的选择;然而,胰岛素治疗有明显的低血糖等不良事件的风险。因此,任何治疗糖尿病药剂可以改善β细胞功能是可取的。下面描述的几项研究已经联系这个β细胞质量和损失函数来减少肠促胰岛素的激素水平(33]。

Farilla和同事们进行了一次在体外研究使用孤立的人类胰岛细胞确定GLP-1在β细胞质量和再生的影响。人类胰岛与GLP-1培养5天或控制紧随其后的分析一般的可行性,proapoptotic和抗凋亡标记。提高了胰岛细胞的三维形态学GLP-1-treated胰岛细胞相比,控制小岛。核凝结在胰岛细胞也减少了处理glp - 1在凋亡酶与减少半胱天冬酶3相比,控制()。这项研究得出的结论是,GLP-1改善β细胞形态同时改善功能和抑制细胞凋亡34]。

Farilla及其同事的研究引发了利益机制的行动,glp - 1在胰腺β细胞抑制细胞凋亡,改善葡萄糖响应性。广泛的分析在体外和在活的有机体内证据的作用机制GLP-1改善β细胞功能超出了本文的范围。然而,歌曲和他的同事们假设大多数GLP-1对细胞的影响是通过细胞内信号通路对涉及环腺苷酸(营)和蛋白激酶A (PKA) (35]。这个途径被激活通过绑定GLP-1 g蛋白耦合GLP-1受体,导致β细胞再生和细胞凋亡的减少等多效性的影响。

一个在体外达和他的同事们进行的研究表明GLP-1受体激动剂在大鼠β细胞的保护作用[36]。GLP-1受体激动剂被发现产生一种保护作用的β细胞暴露在游离脂肪酸(远期运费协议)通过诱导的内质网(ER)伴侣毕普JunB凋亡蛋白。同样DPP-4抑制剂vildagliptin已被证明在老鼠改善β细胞功能在活的有机体内。在这项研究中vildagliptin新生大鼠口服药物是经过一段5到19天。这之后,胰腺β细胞提取并显示增加质量和减少凋亡标记(37]。虽然这些研究Farilla、歌曲和Duttaroy显示了肠促胰岛素激素和β细胞功能之间的联系,很少有证据表明人类如何翻译。虽然有一些数据表明β细胞形态和功能是改善人类的,是不可行的进一步推断这个临床实践,直到人类长期数据是可用的。

6。经济学

抗糖尿病的药物的成本是一个重要的全球因素时要考虑处方。这可能很困难,取决于成本的定义。例如,作为重要的多系统的影响2型糖尿病是一个条件,糖尿病引起的总成本可能不同于总医疗费用。纯粹的成本而言,DPP-4抑制剂比GLP-1便宜受体受体激动剂。然而,Scheen和同事讨论,药物的剂量和管理模式会导致总成本的变化,如1.2毫克和1.8毫克liraglutide一旦exenatide每周和每天两次exenatide [38]。卫生经济分析的成本效率exenatide sitagliptin发现,这些新的肠促胰岛素治疗可能招致重大医疗系统的成本。Sitagliptin和exenatide增量成本效益比率为169572美元和278935美元,分别每质量调整生命年(QALY)获得39]。这似乎表明,sitagliptin提供优越的成本效益;事实上类似的结果从一个独立研究表明,糖尿病引起的医疗费用降低了sitagliptin exenatide相比。然而,在同一个研究exenatide提供6个月总医疗费用低,尽管一些糖尿病的组件更昂贵40]。这些研究透视的困难在评估的成本效益GLP-1-and DPP-4-based疗法,也许更长期的数据将阐明这些代理的真实成本效益。

7所示。肾功能损害

慢性肾脏疾病(CKD)是一种常见的并发症的2型糖尿病导致肾功能进行性恶化。CKD可以被定义为被肾脏损害或肾功能下降≥3个月(41),它的特点是5阶段依赖于估计的肾小球滤过率(eGFR)。达到血糖控制(糖化血红蛋白< 7%)是最重要的在这些患者中,以限制任何进一步的损害。然而,许多抗糖尿病的药物是禁忌或需要依赖于剂量调整程度的肾脏功能障碍(42]。个别肠促胰岛素治疗的药物动力学之间存在很大差异甚至同一个类的药物,很大程度上决定他们是否适合患者RI。

Exenatide liraglutide有非常不同的药代动力学资料和Exenatide消除主要通过肾脏和liraglutide接受广义蛋白水解作用。重要的是,这两种药物似乎表现出有限的药物相互作用与其他代理(43]。在猪身上的研究表明exenatide是仅仅通过肾小球滤过44];非盲研究是在31日进行不同程度的RI来评估患者对exenatide的药动学特征的影响(45]。RI被肌酐清除率(CrCL)分层分组到没有RI (CrCL > 80毫升/分钟),轻度RI (CrCL 51 - 80毫升/分钟),中度RI (CrCL 31-50 mL / min),或终末期肾病(ESRD)。每天两次的半衰期5μg和10μg exenatide在健康、轻微、中等RI和ESRD患者为1.5 h, 2.1 h, 3.2 h,分别和6 h。Exenatide似乎在轻度和中度RI群体耐受性良好;然而,没有很好地容忍ESRD患者不良事件的恶心和呕吐。尽管这项研究小样本大小表明exenatide的药动学特征的影响在轻度和中度RI组临床可接受的;然而,在当前可用的剂量是不适合ESRD患者。显著提也是国际扶轮的药动学特征的影响一旦每周exenatide,最近在美国FDA批准的和添加到国家临床卓越研究所(NICE)在英国的指导方针。轻度和中度RIs发现系统性接触exenatide一旦每周增加23%和74%。因此Exenatide一旦每周只适用于轻度RI和禁忌患者中度患者RI及以上(24]。

如上所述,liraglutide不是通过肾脏排出,而是经历了一个更通用的蛋白质水解。一项研究涉及7个健康男性管理radio-labelled liraglutide透露,该药物被DPP-4就像内生GLP-1裂解,虽然速度慢得多。没有完整的liraglutide排泄表明它完全代谢(43,46]。临床研究表明,肾或肝损伤不明显改变liraglutide的药动学特征。一项研究使用了0.75毫克SC liraglutide与不同程度的RI(30名学生47]。曲线下的面积(AUC)没有证明等价之间的严重的国际扶轮和患者健康的肾脏功能。然而,回归分析的日志(AUC)表明,减少CrCL似乎没有显著影响liraglutide的药动学特征。不同程度的RI似乎并未与不良事件的发生率有关。这项研究得出结论,liraglutide可以安全使用ESRD患者不同程度的RI甚至因为这并不影响曝光。然而liraglutide的长期数据对于使用患者严重RI是稀疏,总结产品特征(单亲中心)liraglutide不推荐使用在中度到重度liraglutide RI (48]。

DPP-4抑制剂显示显著差异在他们的化学结构,从而导致不同的结构活性关系(SARs)和药代动力学资料的变化43]。Sitagliptin是一个重要的DPP-4抑制剂主要分泌肾。一个非盲研究30例不同程度的RI进行评估对sitagliptin的药动学特征的影响(49]。所有受试者收到50毫克口服剂量的sitagliptin。AUC显著增加在主题与轻度,中度,严重的国际扶轮和ESRD健康受试者相比,1.61,2.26,3.77和4.50倍,分别。基于这些结果建议进行剂量调整与正常国际扶轮100毫克剂量减少到50毫克温和RI和25 mg严重的国际扶轮和迹象。像预期的非盲单剂量研究显示,肝损伤(HI)没有明显影响sitagliptin[的药动学特征50]。

Saxagliptin是唯一DPP-4抑制剂进行重要的肝代谢和生物转化为细胞色素P450 (CYP) 3 a4同工酶。这导致生产的活性代谢物bms - 510849 (43]。嗨,因此潜在hinderence使用这个代理和被评估在一个非盲10毫克研究例不同程度的嗨(51]。不利的孩子普分数(衡量嗨)与saxagliptin间隙减少有关。AUC的saxagliptin增加+ 10% + 77%严重程度增加HI和活性代谢物bms - 510849从−−7%下降33%。bms - 510849显示为DPP-4抑制效力~ 2倍低于完整saxagliptin,这表明嗨saxagliptin的安全造成巨大的影响。鉴于嗨saxagliptin的药动学特征的影响是严重的患者不建议使用saxagliptin嗨。药物代谢的CYP同功酶特别是CYP 3 a4无疑会影响他们的药代动力学资料或影响其他药物的配置文件。潜在的药物相互作用与saxagliptin低;然而,必须注意当处方与CYP 3 a4的抑制剂或诱发者如地尔硫卓、利福平、酮康唑(43]。国际扶轮,非盲10毫克研究来评估对saxagliptins药代动力学的影响。结果表明,严重的国际扶轮的AUC增加saxagliptin和bms - 510849 2.1,和4.5倍,分别与健康对照组相比。2.5毫克剂量调整因此建议患者严重RI (52]。

Vildagliptin是DPP-4抑制剂许可在欧洲和拉丁美洲。两个关键的临床研究已经证实vildagliptin之前广泛代谢排泄通过水解,glucuronidation和氧化53,54]。一个在体外研究表明,vildagliptin水解在肝脏有23%由肾脏排泄不变形式(43]。因此,开放研究的主题与温和,温和,和严重的嗨以及肝脏功能正常进行(55]。科目管理单一口服剂量100毫克vildagliptin。AUC和的vildagliptin没有发现明显不同主题之间的嗨。尽管vildagliptin广泛代谢,如前所述,~ 23% vildagliptin尿液排泄不变,这让质疑国际扶轮的问题。在美国vildagliptin尚未批准由于有限的数据可以在国际扶轮和一个潜在的皮肤损伤病人组与增加曝光。在欧盟,vildagliptin最近收到执照更新,可以规定患者轻度RI没有剂量调整和适当的剂量调整后严重RI (56]。不像saxagliptin vildagliptin不是CYP酶代谢广泛,因此不太可能有任何显著的药物之间的相互作用(CYP抗病诱导剂和抑制剂43]。

Linagliptin是小说xanthene-based DPP-4抑制剂与其他药物相同的类。不需要剂量调整RI linagliptin。这证明有研究涉及51个科目与不同程度的国际扶轮。的消除和接触linagliptin与轻微到严重RI组之间没有显著差异(57]。Linagliptin可以说是最重要的发展在最近DDP-4-based肠促胰岛素治疗,因为它可以规定在任何程度的RI没有剂量调整。

8。心血管保护作用

除了血糖控制也有重要的心血管保护作用与肠促胰岛素疗法有关。由于明显的药理作用GLP-1受体受体激动剂前面所提到的,他们施加更大影响血脂和血压(BP)比DPP-4抑制剂(27,58,59]。降低收缩压与GLP-1温和受体受体激动剂在~ 1 - 7毫米汞柱10]。研究DPP-4抑制剂并不意味着一个重大影响收缩压(10,26]。六周,双盲,随机,多中心,交叉研究证明每天两次exenatide降低甘油三酸酯水平在更大程度上比sitagliptin ()[25]。类似地,26周的双盲研究比较liraglutide 1.2毫克和1.8毫克每天一次100毫克sitagliptin显示甘油三酸酯水平下降了17 mg / dL, 38 mg / dL,分别和35 mg / dL。总胆固醇也减少到更大的程度上比sitagliptin liraglutide ()[27]。进一步的研究评估困难心血管端点等发病率和死亡率将阐明这类代理提供了更好的心血管保护作用。

9。安全性和耐受性

临床研究表明,有glp - 1受体接收glp - 1受体激动剂和DPP-4抑制剂具有良好的安全性和耐受性概要文件。所有降糖代理有可能引起低血糖和肠促胰岛素治疗的一个关键属性是低血糖的低风险,这一直在密切监测试验。一般来说,它是承认DPP-4抑制剂是优秀的和稍显比GLP-1受体受体激动剂更好的耐受性不良事件发生率较低,如肠胃不适和恶心。这些都是比较常见的不良事件与exenatide和liraglutide导致辍学在临床研究38]。这是指出在临床实践中有更多的病人无法忍受GLP-1受体受体激动剂比DPP-4抑制剂。常见的不良事件除了低血糖与GLP-1-and DPP-4-based治疗表中列出1(60]。

incretin-based疗法的主要安全问题目前是低血糖,恶心,急性胰腺炎,过敏反应在临床研究和批准后(60]。

9.1。低血糖

密切监测的试验已经证明肠促胰岛素治疗低血糖的风险低。这是由于肠促胰岛素治疗的药理机制功能,刺激葡萄糖依赖胰岛素释放和限制α细胞餐后胰高糖素分泌的功能障碍(61年]。此外,胰高糖素抑制不发生肠促胰岛素治疗的血浆葡萄糖水平< 65 mg / dL,进一步减少低血糖的风险(62年]。符合这些机械的考虑,严重低血糖尚未在任何临床研究报道到目前为止,除了当肠促胰岛素疗法结合其他抗糖尿病的药物,如磺脲(58,60,63年]。轻度低血糖和中度低血糖有但是被报道在临床研究exenatide (4 - 9%)58,63年)和liraglutide(0 - 12%)单药治疗59]。与磺脲治疗如glimepiride(24%)低血糖的发生率是微不足道的59]。预期DPP-4抑制剂如sitagliptin(0 - 4%)显示与数据更低的轻度到中度低血糖发生率接近实现与安慰剂(60,64年]。由于与incretin-based疗法相关的低血糖发生率低的美国糖尿病协会推荐GLP-1受体受体激动剂组患者特别容易低血糖的那些事件和对那些组织特别不受欢迎的。这包括个人操作重型和危险的机械和飞行员(60]。

9.2。恶心

恶心为最常见的不良事件与GLP-1受体受体激动剂,指出与exenatide liraglutide在几个临床试验(58,63年]。一个特定的肉搏战肠促胰岛素研究报道28%的受试者每天两次经历了短暂恶心exenatide和26%每天一次liraglutide [22]。这可以与DPP-4抑制剂如sitagliptin和saxagliptin恶心1 - 2%的发病率和2 - 4%,分别接近实现与安慰剂(10,65年,66年]。虽然恶心了GLP-1受体受体激动剂的一个更重要的问题,这可以通过剂量allievated升级策略。每天两次Exenatide可以规定在5μg第一4周后剂量可以升级到10μg如果没有达到血糖控制(14]。Liraglutide可以规定在连续一周每天0.6毫克,紧随其后的是一个升级到1.2毫克或1.8毫克剂量如果没有达到血糖控制(48]。重要的是,还必须告知患者恶心症状通常达到~ 8周,病人教育关于这个问题无疑将提高合规。

9.3。急性胰腺炎

急性胰腺炎已被证实与许多相关的潜在不良事件的肠促胰岛素疗法如exenatide [14],liraglutide [48],sitagliptin [67年]。这些证据后聚集在临床研究和批准。然而,患者2型糖尿病已经2 - 3重患急性胰腺炎风险增加(68年]。两个保险索赔的数据库进行分析表明,胰腺炎的风险与大多数抗糖尿病的药物是等价的。一个特定的保险分析显示,每1000(胰腺炎的发病率是5.7,5.6,5.6,exenatide每天两次,sitagliptin,二甲双胍(69年,70年]。无论如何,FDA已经要求制造商的肠促胰岛素疗法如liraglutide exenatide, sitagliptin linagliptin, saxagliptin进行进一步的流行病学临床研究急性胰腺炎的发病率(71年]。美国食品和药物管理局还建议患者在特定的风险胰腺炎应避免exenatide [14]虽然liraglutide [48与密切监测)可以使用。DPP-4抑制剂不包含安全信息关于处方患者胰腺炎的风险(19,67年]。可能增加病人教育如何尽早发现胰腺炎的症状和体征也将有助于减少并发症这个条件(10]。

9.4。过敏反应

过敏反应在临床研究已报告liraglutide [48),每天两次exenatide [14],sitagliptin [67年],linagliptin [19],saxagliptin [52]。一些上市后监测系统严重过敏反应的报道少数GLP-1受体受体激动剂exenatide [14]。Liraglutide诱导免疫反应在临床研究与少数患者(0.8%)出现荨麻疹,只有0.4%的病人经历过与更传统的抗糖尿病的药物(48,60]。DPP-4抑制剂如sitagliptin也能导致过敏反应。这些反应通常出现在3个月内,sitagliptin已报道引起速发型过敏反应,少数患者血管性水肿,的剥脱性皮炎。肠促胰岛素疗法,治疗应立即停止如果出现过敏反应(60]。

10。结论

治疗2型糖尿病已成为近年来更复杂的肠促胰岛素疗法作为一种新的药物的选择。很明显,有glp - 1受体接收glp - 1受体激动剂和DPP-4抑制剂有价值的二线治疗2型糖尿病。他们的血糖功效令人印象深刻,尽管它不能匹配的血糖降低影响二甲双胍和磺脲。GLP-1受体受体激动剂似乎更大程度上降低血糖,促进减肥比DPP-4抑制剂,体重中性。他们还增加了心血管保护作用对改善血脂和血压。然而,一个明确的答复,肠促胰岛素治疗是最有效的不能给,直到更多的长期数据收集等临床试验评估困难端点发病率和死亡率。肠促胰岛素治疗的安全性和耐受性方面更好的、平等如果不是在大多数情况下比传统疗法。然而,DPP-4抑制剂似乎胜过GLP-1受体受体激动剂具有良好的耐受性。DPP-4抑制剂也有口服药物的优势而GLP-1受体受体激动剂是由SC注入。这无疑也会增加合规在某些病人团体和潜在的高危个体减少低血糖的不利影响。 All in all, the question should not be whether one class of incretin therapy is superior, but instead whether individual incretin therapies are superior in particular patient groups. Personalizing incretin therapies to particular patients will allow effective glycaemic control whilst avoiding adverse events. This is particularly important in patients who suffer from HI or RI. For example, GLP-1 receptor agonists are not particularly suited to RI whereas the novel DPP-4 inhibitor linagliptin can be prescribed safely in any degree of RI. As in all medication choices there is usually a trade-off, in this case glycaemic efficacy is likely to be reduced compared to GLP-1 receptor agonists. Ultimately, long-term postmarketing surveillance and further clinical trials will elucidate the patient groups to which each incretin therapy is most suited.

引用

1. t·里德,“选择GLP-1受体受体激动剂或DPP-4抑制剂:重临床试验证据,”临床糖尿病,30卷,不。1、3 - 12,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j·j·霍尔斯特、t . Vilsbøll和c·f·迪肯“肠促胰岛素系统及其作用在2型糖尿病,”分子和细胞内分泌学,卷297,不。1 - 2、127 - 136年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. f . k .顶华t . Vilsbøll p v Højberg et al .,“减少肠促胰岛素影响2型糖尿病:糖尿病状态的原因或结果吗?”糖尿病卷,56号8,1951 - 1959年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. n .麦金太尔和d·s·特纳,c, d -霍尔兹沃思,口服葡萄糖耐量的新解释,“《柳叶刀》,卷284,不。7349年,20日至21日,1964页。视图:谷歌学术搜索
5. d·j·德鲁克和m . a . Nauck“肠促胰岛素系统:glucagon-like peptide-1受体受体激动剂和dipeptidyl peptidase-4抑制剂在2型糖尿病,”《柳叶刀》,卷368,不。9548年,第1705 - 1696页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m·a·Nauck”解开肠促胰岛素生物学的科学。”欧洲内科杂志》上补充2卷。20日,S303-S308, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. t·佩里和n·h·格雷格glucagon-like肽:一把双刃剑治疗剑?”药理科学趋势,24卷,不。7,377 - 383年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m·詹德s Madsbad j·l·马德森和j·j·霍尔斯特”,为期六glucagon-like肽1对血糖控制,胰岛素敏感性,和β在2型糖尿病细胞功能:与这些相应平行的组织的一项研究中,“《柳叶刀》,卷359,不。9309年,第830 - 824页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. l·l·巴乔和d·j·德鲁克“肠促胰岛素生物学:GLP-1和GIP,”胃肠病学,卷132,不。6,2131 - 2157年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j·莫拉莱斯,临床药理学基础差异GLP-1受体受体激动剂和DPP-4抑制剂,”研究生医学,卷123,不。6,189 - 201年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d·m·内森,”医学2型糖尿病高血糖的管理:一个共识的起始和调整算法疗法:共识声明美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会”糖尿病护理,32卷,不。3,pp. e37-e38, 2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. h·w·Rodbard p s .定形,j·a·戴维森et al .,”声明美国临床内分泌学家协会/美国大学内分泌共识小组2型糖尿病:血糖控制的算法,”内分泌实践,15卷,不。6,540 - 559年,2009页。视图:谷歌学术搜索
13. a·j·加伯”长效glucagon-like肽1受体受体激动剂:回顾他们的有效性和耐受性,”糖尿病护理卷,34 s279—284年,2011页。视图:谷歌学术搜索
14. 教育津贴”,总结产品特点:exenatide”, 2012年,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000698/WC500051845.pdf。视图:谷歌学术搜索
15. d . j . Augeri j . a . Robl d . a . Betebenner et al .,“发现和临床前的saxagliptin (bms - 477118):一群强大,长效,口服dipeptidyl肽酶IV抑制剂用于治疗2型糖尿病,”医药化学杂志,48卷,不。15日,第5037 - 5025页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m·d·金l . Wang Beconi et al .,”(2 r) 4-oxo-4 - [3 - (trifluoromethyl) 5、6-dihydro (1、2、4) triazolo [4, 3] pyrazin-7 yl(8小时)]1 - (2,4,5-trifluorophenyl) butan-2-amine:一个强有力的,口服dipeptidyl肽酶IV抑制剂用于治疗2型糖尿病,”医药化学杂志,48卷,不。1,第151 - 141页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e . b . Villhauer j . a . Brinkman g . b . Naderi et al .,“1 - [[(3-Hydroxy-1-adamantyl)氨基]乙酰]2-cyano - (S)吡咯烷:一个强有力的,有选择性,和口服生物利用率dipeptidyl肽酶IV抑制剂与降糖药属性,“医药化学杂志,46卷,不。13日,2774 - 2789年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. t·何塞和s e . Inzucchi心血管DPP-4抑制剂的影响。”糖尿病和心血管疾病的研究,9卷,不。2、109 - 116年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 教育津贴”,总结产品特点:Linagliptin”, 2012年,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002110/WC500115745.pdf。视图:谷歌学术搜索
20. 李l, c·g·帕特尔,s . Girgis d . m . Kornhauser欧盟Frevert,和d·w·博尔顿“双向saxagliptin之间的药代动力学相互作用研究和细胞色素P450底物或抑制剂:辛伐他汀,地尔硫卓延长释放,酮康唑,”临床药理学:进展和应用程序,3卷,不。1,这边是,2011页。视图:谷歌学术搜索
21. a·h·巴内特,“Linagliptin:小说dipeptidyl肽酶- 4抑制剂在治疗中一个独特的地方,”先进的治疗,28卷,不。6,447 - 459年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. j·b·Buse j . Rosenstock g . Sesti et al .,“Liraglutide每天一次与exenatide一天两次2型糖尿病:26周的随机,与这些相应平行的组织、跨国公司、开放性试验(LEAD-6)”《柳叶刀》,卷374,不。9683年,39-47,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d·j·德鲁克j·b·Buse k .泰勒et al .,“Exenatide一旦每周和每天两次治疗2型糖尿病:一个随机、非盲、non-inferiority研究中,“《柳叶刀》,卷372,不。9645年,第1250 - 1240页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 教育津贴”,总结产品特点:BYDUREON”, 2012年,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002020/WC500108241.pdf。视图:谷歌学术搜索
25. r . a . DeFronzo t . Okerson p . Viswanathan x关,j . h . Holcombe和l . MacConell”exenatide与sitagliptin对餐后血糖的影响,胰岛素和胰高血糖素分泌,胃排空,和热量摄取:一项随机、交叉研究中,“目前的医学研究和意见,24卷,不。10日,2943 - 2952年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r·m·伯根斯特尔c . Wysham l . MacConell et al .,“exenatide曾经每周的临床疗效和安全性与sitagliptin或吡格列酮二甲双胍治疗2型糖尿病的一个附属物(持续2):一个随机试验,”《柳叶刀》,卷376,不。9739年,第439 - 431页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r·e·Pratley m . Nauck t·贝利et al .,“Liraglutide与sitagliptin对2型糖尿病患者没有足够的血糖控制与二甲双胍:26周,随机,与这些相应平行的组织,开放性试验,”《柳叶刀》,卷375,不。9724年,第1456 - 1447页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. s . a .罗斯g . Dzida j . Vora k .这样m·凯泽和r . j . Ligthelm“体重增加对结果的影响2型糖尿病,”目前的医学研究和意见,27卷,不。7,1431 - 1438年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. v . r . Aroda r·r·亨利·j·汉et al .,“GLP-1受体受体激动剂和DPP-4抑制剂的功效:荟萃分析和系统评价,“临床治疗,34卷,不。6,1247 - 1258页。e22, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. d . s . Shyangdan p·l·罗伊尔明白”,p .沙玛和n·r·沃”Glucagon-like多肽类似物2型糖尿病:系统回顾和荟萃分析,“BMC内分泌失调,10卷,货号。20日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. s . Madsbad”Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)抑制剂有利于Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)受体激动剂:不,”欧洲内科杂志》上,23卷,不。2、132 - 136年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. t . Karagiannis p . Paschos k . Paletas d·r·马修斯和a . Tsapas”Dipeptidyl peptidase-4抑制剂治疗2型糖尿病的临床设置:系统回顾和荟萃分析。”BMJ2012年,卷344,p . e1369。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. r·k·坎贝尔,“胰腺β-细胞的命运在2型糖尿病的病理生理学,”美国药剂师协会杂志》上,49卷,补充1,S10-15, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. l . Farilla a . Bulotta b .赫et al .,“Glucagon-Like肽1抑制细胞凋亡,改善葡萄糖响应性的新人类胰岛分离,“内分泌学,卷144,不。12日,第5158 - 5149页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. w·j·歌,m·瑟哈德里,阿什拉夫et al .,“Snapin介导肠促胰岛素作用和增强glucose-dependent胰岛素分泌,”细胞代谢,13卷,不。3、308 - 319年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. d . a . Cunha l . Ladriere f . Ortis et al .,“Glucagon-like peptide-1受体激动剂保护胰腺β肽从lipotoxic内质网应激通过upregulation毕普JunB,”糖尿病,卷。58岁的没有。12日,第2862 - 2851页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. a . Duttaroy f . Voelker k .梅里厄姆et al。”DPP-4抑制剂vildagliptin增加新生大鼠胰腺β细胞群,”欧洲药理学杂志,卷650,不。2 - 3、703 - 707年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. a . j . Scheen”Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)抑制剂有利于glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受体受体激动剂:是的,”欧洲内科杂志》上,23卷,不。2、126 - 131年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a . Sinha m . Rajan t Hoerger, l . Pogach”成本和后果与新药物治疗2型糖尿病患者的血糖控制,”糖尿病护理,33卷,不。4、695 - 700年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. m·j·拉赫r . Fabunmi k . s . Boye和d . a . Misurski“比较成本的2型糖尿病患者治疗exenatide, sitagliptin治疗,”先进的治疗,26卷,不。2、217 - 229年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a·s·利维j . Coresh大肠犹豫et al .,“国家肾脏基金会慢性肾脏疾病的实践指南:评估、分类、分层,”内科医学年鉴,卷139,不。2、137 - i47, 2003页。视图:谷歌学术搜索
42. a . Oulahiane s Anaddam h . Ouleghzal et al .,“糖尿病慢性肾脏疾病患者的管理问题,“Nephrologie et Therapeutique,8卷,不。3、135 - 140年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j。j Neumiller”,临床药理学的肠促胰岛素治疗2型糖尿病:影响治疗,”临床治疗,33卷,不。5,528 - 576年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. l·西蒙森j·j·霍尔斯特,c . f .执事”Exendin-4,但不是glucagon-like peptide-1,清除肾小球滤过专门的犀牛猪,”Diabetologia卷,49号4、706 - 712年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. h . Linnebjerg p . a . Kothare美国公园et al .,“exenatide肾功能损害的药物动力学的影响,“英国临床药理学杂志》上,卷64,不。3、317 - 327年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. m . Malm-Erjefalt Bjørnsdottir, j . Vanggaard et al .,“代谢和排泄的每日一次人类glucagon-like peptide-1模拟liraglutide在健康男性受试者及其体外降解dipeptidyl肽酶IV和中性肽链内切酶,”药物代谢和处理,38卷,不。11日,第1953 - 1944页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. l . v . Jacobsen c . Hindsberger r·罗布森和m . Zdravkovic”效应的肾功能损害的药物代谢动力学GLP-1模拟liraglutide,”英国临床药理学杂志》上,卷68,不。6,898 - 905年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 教育津贴”,总结产品特点:liraglutide”, 2012年,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001026/WC500050017.pdf。视图:谷歌学术搜索
49. a·j·伯格曼,j .象牙海岸,b .易et al .,“sitagliptin肾功能不全的药物动力学的影响,一个dipeptidyl peptidase-4抑制剂,”糖尿病护理,30卷,不。7,1862 - 1864年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. e . m . Migoya c·h·史蒂文斯a·j·伯格曼et al .,“中度肝功能不全对sitagliptin的药物动力学的影响,“加拿大临床药理学杂志》上,16卷,不。1,pp. e165-e170, 2009年。视图:谷歌学术搜索
51. d . w·博尔顿l . Li欧盟Frevert et al .,“肾或肝损伤的药物动力学的影响saxagliptin,”临床药物动力学,50卷,不。4、253 - 265年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. EEIG;此”,总结产品特点:Saxagliptin”, 2012年,http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/22315/SPC/。视图:谷歌学术搜索
53. y l .他b·m·萨德勒r . Sabo et al .,“绝对的口服生物利用度和基于人群的药代动力学模型的小说dipeptidylpeptidase-IV抑制剂,vildagliptin,在健康的志愿者,“临床药物动力学,46卷,不。9日,第802 - 787页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. h .他p . Tran h .阴et al .,“吸收、代谢和排泄的[14 c] vildagliptin,小说dipeptidyl肽酶- 4抑制剂,对于人类来说,“药物代谢和处理,37卷,不。3、536 - 544年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. y l .他r . Sabo j . Campestrini et al .,“肝损伤的药物动力学的影响dipeptidyl肽酶IV抑制剂vildagliptin (DPP-4)”欧洲临床药理学杂志》上,卷63,不。7,677 - 686年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 教育津贴”,总结产品特点:Vildagliptin”, 2012年,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000771/WC500020327.pdf。视图:谷歌学术搜索
57. Graefe-Mody, c·弗里德里希·a .端口et al。”效应的肾功能损害的药物代谢动力学dipeptidyl peptidase-4抑制剂linagliptin,”糖尿病、肥胖和新陈代谢,13卷,不。10日,939 - 946年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. t . j . Moretto d·r·弥尔顿·t·d·岭et al .,“exenatide单药治疗的疗效和耐受性。在24周治疗糖尿病药drug-naive 2型糖尿病患者:一项随机、双盲、安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究中,“临床治疗,30卷,不。8,1448 - 1460年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. a·加伯r·亨利·r·拉特纳et al .,“Liraglutide与glimepiride单一疗法对2型糖尿病(LEAD-3 Mono):一个随机,52周,第三阶段,双盲对比治疗试验中,“《柳叶刀》,卷373,不。9662年,第481 - 473页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. m·e·r·k·坎贝尔鹅卵石,t·s·里德和m . e . Shomali“安全性、耐受性和nonglycemic incretin-based疗法的影响,“家庭医疗杂志》卷,59号9,补充9,S20-S27, 2010页。视图:谷歌学术搜索
61. e . Naslund j . Bogefors s Skogar et al .,“GLP-1放缓固体胃排空,抑制胰岛素、胰高血糖素,和肽yy释放人类,”美国生理学杂志》上,卷277,不。3,R910-R916, 1999页。视图:谷歌学术搜索
62. m·a·Nauck m . m . Heimesaat k Behle et al .,“glucagon-like肽1对counterregulatory激素反应的影响,认知功能,在血糖和胰岛素分泌,加强血糖过低的夹实验在健康的志愿者,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷87,不。3、1239 - 1246年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 纳尔逊,t . Poon x关,c·施纳贝尔m . Wintle和m .费恩曼“肠促胰岛素模拟exenatide作为单一疗法在2型糖尿病患者,”技术和治疗糖尿病,9卷,不。4、317 - 326年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. r·斯科特·m·吴m·桑切斯,p . Stein”疗效和耐受性的dipeptidyl peptidase-4抑制剂sitagliptin作为单一疗法在2型糖尿病患者超过12周,”国际临床实践杂志》上,卷61,不。1,第180 - 171页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. p . Aschner m . s . Kipnes j . k . Lunceford m·桑切斯c . Mickel和d e . Williams-Herman”效应的dipeptidyl peptidase-4抑制剂sitagliptin作为单一疗法在2型糖尿病患者血糖控制,”糖尿病护理卷,29号12日,第2637 - 2632页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 拉兹,m . Hanefeld l .徐c,为Caria(今日d . Williams-Herman h·哈塔米,“疗效和安全性的dipeptidyl peptidase-4抑制剂sitagliptin作为单一疗法对2型糖尿病患者,”Diabetologia卷,49号11日,第2571 - 2564页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 教育津贴”,总结产品特点:Sitagliptin”, 2012年,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000722/WC500039054.pdf。视图:谷歌学术搜索
68. r·a·诺埃尔·d·k·布劳恩,r·e·帕特森和g . l . Bloomgren“急性胰腺炎和胆道疾病的风险增加2型糖尿病患者中观察到:回顾性队列研究中,“糖尿病护理,32卷,不。5,834 - 838年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. r·加戈,w . Chen和m . Pendergrass”在2型糖尿病治疗急性胰腺炎exenatide或sitagliptin:回顾性观察药房索赔分析,“糖尿病护理,33卷,不。11日,第2354 - 2349页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. d·d·多尔,j·d·西格和k . Chan“使用声明的活性药物安全监测系统的风险评估急性胰腺炎与exenatide或sitagliptin二甲双胍和格列本脲相比,“目前的医学研究和意见,25卷,不。4、1019 - 1027年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. m .公园和c . Rosebraugh“权衡风险和收益liraglutide-the FDA审查的一个新的抗糖尿病的治疗,”新英格兰医学杂志》上,卷362,不。9日,第777 - 774页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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