锌转运蛋白，作用机制和治疗效用：2型糖尿病的影响

抽象的

锌是一种重要的微量元素，在维持许多生物过程和细胞稳态中起着重要的作用。锌信号功能失调与许多慢性疾病状态有关，包括癌症、心血管疾病、阿尔茨海默病和糖尿病。细胞内稳态需要严格控制锌的摄取、储存和分布的机制。这是通过锌转运体和金属硫蛋白的协同作用实现的。关于这些蛋白在2型糖尿病(T2DM)中的作用的证据正在出现。锌在生理和病理生理状态下对胰岛素的合成、分泌和作用起着关键作用。此外，最近的研究强调了锌作为“细胞第二信使”在控制胰岛素信号和葡萄糖稳态中的动态作用。这表明锌作为一种新型的增强胰岛素活性的第二信使发挥着未知的作用。这一以前未被探索的概念将为胰岛素抵抗的病理生理学研究提出一个全新的领域，并为糖尿病药物治疗引入一类新的药物靶点。

1.介绍

2型糖尿病(T2DM)是一种进行性的、使人衰弱的疾病，其特征是通过β细胞功能恶化而失去血糖控制和代谢稳态[1]及相对胰岛素缺乏及胰岛素抵抗[2]在外周组织，包括骨骼肌，脂肪和肝脏[3.］.这种代谢紊乱的患病率预计将从2000年的1.71亿人增加到2030年的3.66亿人，主要原因是营养变化、体育活动减少和肥胖[4.］.T2DM产生的并发症包括肾功能衰竭[5.]，失明[6.]，和血脂异常[7.，它被广泛认为是心血管疾病的基本和首要基础[8.］.鉴于这一预测，2型糖尿病正成为发病率和死亡率的主要原因，导致生活质量和预期寿命显著下降[9.］.

我们对T2DM的理解的最新发展已经通过这种疾病中功能障碍锌信号的潜在相关性来提高。实际上，胰岛素晶体含有锌的早期初始发现[10.]促进该阳离子糖尿病支撑作用。锌是必需的微量元素，在维持正常的生理功能和细胞稳态[为它的作用必不可少11.那12.］.在锌稳态紊乱已经在糖尿病[被观察9.那13.-18.]以及其他几种病例，包括癌症[19.那20.]，自身免疫性疾病[21.那22.]， 心血管疾病 [11.那13.那23.那24.]，和阿尔茨海默氏病[25.那26.］.

锌有三个主要的生物学作用:催化、结构和调节[27.］.锌的催化和结构作用得到了很少认可，对这些功能有很多值得注意的审查（[28.-31.在其中引用）。例如，锌是许多蛋白质中的结构组分，包括生长因子，细胞因子，受体，酶和属于细胞信号传导途径的转录因子[30.］.此外，它作为约3000种人类蛋白质(包括酶、核因子和激素)的辅助因子参与了许多细胞过程[32.］.

调节锌吸收，分布，细胞吸收和排泄的稳态机制[27.]对于维持细胞功能是至关重要的。锌在许多细胞过程的基本和多样化的角色要求锌递送至组织和细胞，细胞内的可用性，和细胞内分布受到严格控制[33.］.这些过程是通过协调的植物的协调编排来维持调节锌的摄取，流出和叠层化[33.］.在这种情况下，金属硫蛋白4（MTS），14个锌进口（SLC39 / ZIP探头）和10个锌出口（SLC30 / ZnTs）已经在哺乳动物[描述34.］.（人锌转运被定义为SLC30A和SLC39A而啮齿类转运指定Slc30a和Slc39a。为简便起见，物种名称没有在本文中使用和运输将被定义为SLC39A / ZIP和SLC30A / ZNT。本术语和登录号可以通过GenBank数据库获得，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank）.MTs是哺乳动物系统中主要的锌结合蛋白，在锌的吸收、储存、释放和分配中发挥重要的调节作用[35.那36.］.锌转运体是用于保存锌稳态必不可少其中ZIP转运有助于在细胞溶质锌的净增加而ZnTs引起细胞溶质锌净减少[30.] （数字1）.

在T2DM的背景下，调节锌代谢的必需膳食锌和蛋白质在胰岛素应答的外周组织的代谢稳态中发挥了重要作用。然而，我们对锌转运、细胞锌信号转导与T2DM之间的关系了解有限。因此，本文旨在阐述锌转运体系统的作用，它们的作用机制，以及在疾病中的可能作用，特别是在T2DM中。

2.锌和锌运输机：调节，信令和蜂窝机制

There is approximately 2–4 g of zinc in the human body but the concentration of the mobile pool of zinc ions in plasma is only 12–16 μ.米(9.］.鉴于锌的低血浆浓度及其在细胞过程中的重要性，重要的是，“游离锌”(“游离锌”是一个有效术语，用于区分参与信号转导的锌与与蛋白质紧密结合且热力不可用的锌)的可用性和分布受到严格控制[37.］.饮食补充了通过肠道吸收的肠道排泄损失的总体锌的约1％的1％，其主要通过肠道吸收来实现[33.］.锌递送到组织和细胞和细胞内分布也受到控制摄取，渗透和锌的划分化的蛋白质的严格调节。在哺乳动物中，这是通过从3个家族的至少27个基因编码的一系列锌转运蛋白完成。这些是SLC30（CDF / ZNT：脊椎动物阳离子扩散促进剂系列蛋白质），SLC39（ZIP：Zrt-，IRT样蛋白）溶质转运蛋白，锌敏化MTS [18.那20.那34.那38.-40] （数字1）.MTS在锌吸收，储存，分配和释放中发挥着重要的监管作用[29.那36.］.邮政家人促进锌的涌入到细胞溶质从外面的细胞和细胞内腔的隔间,而锌的ZnT家人使运输的胞质胞内细胞器或内腔外的细胞(27.那34.那40那41.］.ZIP和ZnT转运体都以相反但协调的方式工作，以维持细胞内的锌平衡。虽然ZIP和ZnT家族的组织分布已被详细调查[42.)(表1）除了基于性别的差异表达外[43.，它们的作用机制仍未被很好地理解。

2.1。该SLC39 / ZIP家族

在其在酵母鉴定后首先将拉链转运蛋白鉴定为“Zrt-，Irt样蛋白”酿酒酵母酿酒酵母(Zrt;锌调控转运体)及其与植物Fe(II)转运体Irt1蛋白的相似性拟南芥蒂利亚纳[44.那45.］.在这些研究中，赵和艾德[44.]表明Zrt1的在酵母细胞中的过表达增加的高亲合性的吸收^65.Zn和这在导致锌 - 限制媒体生长不良Zrt1突变的细胞减少。自发现，蛋白质的ZIP家族已发展到100多个成员，包括来自昆虫，细菌，线虫和哺乳动物[38.那46.］.在哺乳动物中，这个家庭的成员被指定为SLC39，用于溶质载体[40］.大多数拉链传输仪预测有八个跨膜（TMD）域和类似的预测拓扑（图1）.酵母证实了这种拓扑的特征[47.］.许多家族成员在TMD III和IV之间有一个长环状区域，经常包含一个富含组氨酸的区域[(那到5）] [40]建议是推定的锌结合结构域[48.］.大多数ZIP蛋白具有相似的预测拓扑结构，其中N和c端都是胞外质[40］.拉链转运仪的一个关键特征是，它们促进锌从细胞外空间中的胞嘧啶中的流入细胞溶质，并从细胞内隔室的内腔进入细胞质[30.］.

２.２.SLC30 / ZnT家庭

Palmiter和Findley描述了第一个ZnT蛋白(称为ZnT1) [49.］.的ZnT1是从大鼠肾脏cDNA文库中分离，并且当转染到敏感锌婴儿仓鼠肾脏下高水平的胞外锌（BHK）细胞系显示出恢复锌电阻[49.］.到目前为止，10种锌转运体(ZnT1-10)的哺乳动物SLC30家族编码ZnT1-10 [50.］.锌转运仪的ZnT系列使得将锌从细胞溶溶胶输出到细胞内细胞器的内腔或细胞外部[27.那34.那40那41.那51.] （数字1）.该家族的大部分成员具有六个预测的跨膜结构域（TMDS）和被预测为具有细胞质氨基和羧基末端（图1）.此外，ZnTs的特点是在TMD IV和V之间有一个长而富含组氨酸的环路[(那到6）]和，类似于ZIP探头，把这个潜在的锌结合位点在胞质溶胶[52.］.这一规则的一个例外是人ZnT5转运体，预计含有15个tmd [53.]和ZnT6在TMDS IV和V之间留下富丝氨酸的环路[54.］.最ZnTs形成具有ZnT5和ZnT6其中以形成异源相互作用以运送锌除外同二聚体初成分泌途径[55.］.已在细胞内隔室中鉴定出ZnT蛋白，其通常与内体，GOLGI装置或内质网（表格）相关（表1）[56.］.所述ZnTs的组织特异性表达与ZnT8除外，它是在胰腺产生胰岛素的β细胞[主要表达变化57.那58.］.

3.锌信号，锌转运蛋白和胰岛素信号传导的模式

锌转运蛋白通常充当锌传感器，响应锌可用性以维持细胞内锌稳态。细胞稳态通过锌和锌转运仪实现的模式复杂，全面，这些过程有很大的评论[3.那26.那30.那33.那34.那38.-40那50.那56.那104.］.因此，以下部分旨在简要介绍一些重要的重要概念，其中锌和锌转运蛋白维持细胞稳态并在可能的情况下突出锌转运蛋白调节和胰岛素信号传导途径之间的联系。

３．１．锌信号传导模式

鉴于致力于控制锌稳态的大量锌运输器（表1），这种阳离子迅速优先于类似于钙的前导信号分子，这并不令人惊讶。在这种情况下，已经描述了两种锌信号传导的方式：“早期锌信号”（EZS）和“晚锌信号”（LZS）[105.那106.] （数字2）.EZS涉及在几分钟内快速变化，其由于转录的细胞外刺激而在几分钟内发生，这是无关的[30.］.亚马斯卡伊等人的研究揭示了这一点。[105.]据植物在肥大细胞中报道，从细胞外刺激与高亲和力IgE受体（FC）后，在细胞外刺激后的内质网（ER）内的细胞内自由锌的快速增加。ε.RI）。这些作者描述的这种现象为“锌波”是依赖于两个钙流入和MEK信令，虽然单独的钙流入不足以诱导锌波而MEK活化是至关重要的。LZS也通过胞外信号触发，并涉及在锌牵涉的蛋白质的表达的转录依赖性变化作为贮存蛋白或转运[动态平衡这样30.那106.］.EZS和LZS都调节涉及细胞分化、增殖和生长的许多细胞过程[35.］.锌对细胞生长和增殖的重要性得到了公认的公认，锌中的缺陷导致所有有机体中的生长迟缓[35.］.

1980年，Coulston和Dandona [107.]发现锌对大鼠脂肪细胞的脂肪生成施加有效的刺激作用，与胰岛素的脂肪组织无关。这些发现表明该阳离子的效果可能在控制胰岛素信号传导途径时具有生理相关性，因为锌对于在六偏偏复合物中的胰岛素结晶中是必需的[10.那41.]并用胰岛素在暴露于高葡萄糖时用胰岛素[41.］.同样，五月和contoreggi [108.]，利用超生理浓度（250-1000 μ.氯化锌的M）₂，揭示了该阳离子在刺激大鼠脂肪细胞中葡萄糖转运和氧化、葡萄糖碳与甘油酯-甘油和甘油酯-脂肪酸结合以及抑制利托明刺激的脂肪分解方面的作用。同样,江崎[109.]表明，大鼠脂肪细胞与硫酸锌处理_4.刺激30分钟的刺激营磷酸二酯酶和从细胞​​内区域到质膜的葡萄糖转运蛋白易位。此外，这些作者提出了该过程不依赖于胰岛素受体刺激的激酶活性。这与Tang和Shay的研究相反[110.凡批准，用ZnCl治疗3T3-L1脂肪细胞5-10分钟₂增加了IR-的酪氨酸磷酸化β胰岛素受体的亚基通过PI-3-激酶信号转导途径在没有胰岛素的情况下增强葡萄糖的运输。从进一步描绘了作为锌作为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的作用的调查进一步逐步描绘[51.那105.那111.］.事实上，抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B，胰岛素信号的负调控因子)活性可以改善小鼠高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和脂质紊乱[112.］.此外，PTP1B或其表达和活性的药理学抑制的基因缺损小鼠瘦和具有增加胰岛素敏感性[113.]并且可以在胰岛素受体底物2缺陷型小鼠的肝脏中恢复胰岛素敏感性[114.］.

几个群体研究了锌葡萄糖胰岛素 - 模拟活性的机制[108.那110.那115.-119.]和脂质[107.那119.]代谢。累积证据显示锌作为含有细胞外信号识别的直接信号分子的锌[105.]，第二个使者新陈代谢[120.]，蛋白激酶活性[110.]，蛋白质磷酸化[119.那121.]和转录因子的调制[122.作为胰岛素信号传导和葡萄糖稳态[控制“蜂窝第二信使”]和高亮锌的动态角色33.那105.那123.］.胰岛素是一种重要的合成代谢激素，与维持正常的生理血糖有关。锌部分通过抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶介导这些作用，酪氨酸磷酸酶增加胰岛素受体的净磷酸化并激活其信号级联[51.那111.］.因此，锌对细胞内稳态的影响似乎是很多的，包括刺激脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂肪生成[110.]，胰岛素/ IGF-1受体和胰岛素受体基质-1的酪氨酸磷酸化-1 [51.那111.那121.]，表皮生长因子受体的活化[72.那121.]抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）的抑制[33.那111.]，和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），包括胞外信号调节激酶1和2（ERK1 / 2），C-Jun N-末端激酶（JNK）和p38 [随后激活20.[通过抑制糖原合成酶激酶-3，和糖原合成的增加[115.］.

几个潜在的机制已经被建议用于锌影响胰岛素作用，包括胰岛素受体酪氨酸激酶活性的调节和随后的缺陷胰岛素刺激的肌肉糖原合成中的作用[124.那125.］.这增加了锌作为一种新的第二信使增强胰岛素活性的前景，这是一种以前未被确认的作用。这一概念为胰岛素抵抗的病理生理学研究提出了一个全新的领域，并为糖尿病药物治疗引入了一类新的药物靶点。然而，胰岛素如何影响细胞内锌转运以及随后与葡萄糖稳态和胰岛素抵抗相关的信号级联的机制细节尚不清楚。

３．２．锌和锌转运体

拉链和ZnT的表达和细胞分布主要是（但并不总是）通过细胞外和细胞内锌浓度的变化来调节[50.］.在1995年进行的研究首次划定锌转运和锌平衡角色时Palmiter和芬德利[49.]来自大鼠肾脏cDNA表达文库的孤立的ZnT1。这些作者揭示了大鼠ZnT1 cDNA的转染在锌敏感的婴儿仓鼠肾（BHK）细胞系中赋予抗高水平细胞外锌。此外，BHK细胞中的ZnT1过表达增加^65.Zn Efflux和降低锌的细胞内稳态浓度。在这些研究之后，在1996年，第二个ZnT被隔离（ZnT2）（Palmiter等。[84.]）。类似于ZnT1，大鼠ZnT2 cDNA的过表达赋予BHK细胞的锌抗性。然而，与位于血浆膜中的ZnT1不同，通过刺激细胞锌流出来降低细胞锌，ZnT2局部地置于囊泡上并在内体/溶酶体隔室中积聚高浓度的锌。ZnT2也与小鼠MEC乳腺细胞中的内部线粒体膜相关[126.[ZnT2 mRNA表达的衰减还原线粒体锌摄取和线粒体锌池。

在对锌（<1mg Zn / kg）中饮食低的大鼠的研究中，与喂养膳食锌的足够摄入量（30mg Zn / kg）的大鼠相比，在肾脏和小肠中观察到ZnT2的低表达。127.］.同样，当随着ZnT4浓度的饮食锌（180mg Zn / kg）提供时，ZnT1和ZnT2在这些组织中显着增加，而ZnT4对锌吸收的变化是难以变化的同时。这些发现表明，至少ZnT1和ZnT2的金属响应调节模式将涉及这些基因的启动子中的金属响应元件（MRE）。实际上，金属的MTS诱导由位于MT基因的启动子区域中的几个MRE介导，所述MT基因的启动子区域促进金属响应元素转录因子（MTF-1），并负责其转录调控[128.］.MTF-1基因纯合缺失的小鼠胚胎成纤维细胞的研究表明，该蛋白质对于ZnT1的基础和锌响应调节是必不可少的[129.］.的MRE已经在启动子的ZnT1已经确定[49.]，而ZnT5的启动子区域有多个金属响应元件(MREs)介导锌诱导的转录激活[40那130.］.

许多ZnT和Zip转运仪也受激素或细胞因子调节（参见Lichten和Cousins [38.]为全面审查）。在LNCaP和PC-3前列腺癌细胞，ZIP1由睾酮和催乳素调节，并且是与快速细胞累积一致，在这些细胞中的锌摄取[131.］.ZIP6和ZIP14 mRNA表达对雌激素刺激有反应，对他莫昔芬或氟维司汀的反应降低[132.］.ZIP8是强烈诱导肿瘤坏死因子α.在原发性人肺上皮细胞[133.那134.] A459肺癌细胞[134.伴随细胞内锌的增加。最近的证据表明TNF-的作用机制α.ZIP8的诱导是通过NF-κ..B通路(134.］.ZIP14由IL-6上调（但不是TNF-α.）在其建议中发挥hypozincemia作用伴随急性期反应炎症和感染[小鼠肝细胞135.］.

一些运输函数会响应锌波动而改变转录和后术式表达，而其他运输函数会改变其亚细胞定位[33.］.例如，ZnT1主要是定位于血浆膜，但最近已被证明定位于在人角蛋白细胞中与跨膜通道样蛋白复合的内质网络合物[136.］.EVER和ZnT1复合物影响细胞内锌浓度和下调由锌（MTF-1）或细胞因子刺激的下调转录因子（C-JUM和ELK）。同样，Kim等人。[137.]表明，人胚胎肾（HEK293）细胞mZIP4的转染产生此转运到核周区域细胞质囊泡的定位。从以下与重金属螯合剂TPEN处理HEK293细胞锌的后续耗竭导致mZIP4朝向质膜再分布。同样，mZIP1和mZIP3发现过境在锌耗尽HEK293细胞质膜和细胞内区室之间。60.］.

ZnT5位于高尔基体和促进锌转运到高尔基体腔进行存储。在HeLa细胞中ZnT5的过表达功能有助于锌摄取到细胞内囊泡表明ZnT5能够在细胞内区室累积锌[的38.］.重要的是，ZnT5被认为负责将锌加载到分泌物，膜结合或细胞器常驻蛋白质中以促进蛋白质的生物活性[138.］.ZnT5作为高尔基锌流入转运的一个重要组成部分是在抵消Zip7的影响，以保持动员锌高尔基体和细胞质之间的平衡中的关键作用。

ZnT4和ZnT6已经显示流从反面高尔基体网络到胞质小泡室与大鼠肾细胞增加的细胞外锌浓度[54.］.在瞬时转染实验，米隆等。[139.]揭示了人类ZIP1 (hZIP1)在COS-7细胞中具有囊泡定位。hZIP1转染K562细胞后显示质膜定位，表明该蛋白的定位受锌反应调控的影响。在富含锌的培养基中生长的HEK293肾细胞中，小鼠ZIP1和ZIP3 (mZIP)定位于细胞内细胞器[60.];然而，在没有锌的情况下，这些蛋白质优先局限于血浆膜，表明它们在后期改性水平以控制Zinc稳态[60.］.

虽然许多锌转运响应波动锌水平和改变它们的亚细胞定位，ZIP7是一个例外，是组成限制于高尔基体的膜和内质网[34.］.在包括肺成纤维细胞（WI-38），前列腺上皮细胞（RWPE1），季乳腺炎细胞（K-562）和乳腺上皮细胞（MCF-7）的人体细胞的研究显示ZIP7抗体荧光染色在GOLGI的Perinuclecare仪器 [71.］.通过用Brefeldin A处理MCF细胞，在免疫荧光染色之前，通过用Brefeldina治疗MCF细胞来证实MCF细胞，以破坏GOLGI装置[71.］.此外，ZIP7基因表达和细胞内位置响应于细胞内锌状态的变化而改变[71.］.在这种情况下，这是不可能的ZIP7由细胞内锌浓度上调。与此相反，ZIP7已经显示出在由ZIP7蛋白质翻译的抑制的翻译后水平响应于高锌浓度[来调节38.那71.］.ZIP7通过锌介导的蛋白质磷酸酶的灭活来涉及来自细胞内储存和多种酪氨酸激酶的激活[20.］.上ZIP7的胞质结构域的多个MAPK结合基序和磷酸化位点的存在表明该蛋白锌转运通过磷酸化调节[20.］.在最近的一项研究中，通过蛋白激酶CK2通过蛋白质激酶CK2的磷酸化与来自细胞内储备的锌的门控释放导致酪氨酸激酶的活化和Akt和细胞外信号传导激酶1和2的磷酸化[140.］.这提出了一个有趣的机制，可能是通过胰岛素介导的信号通路，通过CK2的活性调控ZIP7。有趣的是，用100 nM胰岛素治疗胰腺β细胞4小时后，CK2激酶活性显著增加[141.];然而，这种效应的完全生理重要性仍有待阐明。

它已经表明，ZIP7的表达增加可以延长生长因子信号和在许多疾病状态，其特征在于酪氨酸激酶的活化增加[的向功能失调调节机制20.］.同样，ZIP7表达的降低可能通过组成性激活的蛋白磷酸酶导致与细胞信号相关的信号事件失活。尽管有几项研究表明增加蛋白质酪氨酸磷酸酶活性有助于胰岛素抵抗[51.那110.那111.那113.那114.那121.那142.-145.[缺乏将胰岛素信号传递给锌转运机制和锌介导的信号传导事件的证据。

3.3。锌转运和锌信号在2型糖尿病

基于锌胰岛素信号传导的胰岛素效应，研究了锌稳态和T2DM之间的相互作用。我们最近对T2DM的理解和锌信令在维持细胞稳态中发挥的作用在这种慢性疾病中促使强烈的研究努力进入具有失调的细胞锌分区。鉴于与T2DM相关的健康问题具有全球性意义，阐明了促进胰岛素抵抗和血糖控制缺陷的分子机制有相当令人兴趣。锌在胰岛素的加工，储存，分泌和作用中具有积分作用，响应于升高的葡萄糖浓度的变化[33.那118.］.在体内，给予膳食锌补充剂DB / DB.小鼠减轻高血糖和高胰岛素血症及胰腺锌浓度升高[117.］.此外，锌治疗显着改善了遗传患者缺乏糖尿病大鼠和小鼠的葡萄糖清除，伴随糖尿病和肥胖症[123.那146.］.事实上，缺锌动物对胰岛素的敏感性较小[147.]，动物和人类口服锌可改善1型和2型糖尿病患者的血糖控制[3.］.在人类，詹森等人。[9.]发现1型糖尿病和T2DM患者的血浆锌水平的显着降低与健康对照相比，并表明锌的口服补充可以通过促进胰岛素信号传导作为T2DM患者的潜在辅助治疗。最近对25项研究的文献和荟萃分析的全身审查报告锌补充对T2DM的影响揭示了接受锌治疗的患者改善了血糖控制和健康脂质参数[148.］.

在锌转运蛋白系统的背景下，糖尿病中最良好的研究是ZnT8。在人类1型糖尿病中，ZnT8由自身抗体靶向，以60％-80％的新发起病例[149.］.最近ZnT8声称在T2DM中具有作用。ZnT8的表达主要是在胰腺产生胰岛素的β细胞内[57.]，但也被确定在低得多的水平在其他组织中，如肾和睾丸[42.］.Ins-1细胞中的ZnT8过表达增强了葡萄糖刺激的胰岛素分泌[57.]和ZnT8的在该系统中的下调显示减少胰岛素含量和分泌响应于高血糖刺激[150.］.具有靶向β细胞ZnT8的小鼠“敲除”葡萄糖不耐受的缺陷[151.］.此外，ZnT8缺失小鼠的糖耐量显示出饮食依赖性异常[152.]，胰岛素分泌[152.那153.身体重量[152.那154.］.

几种基因组结合研究（GWASS）在人类的T2DM中有牵连ZnT8 [8.那155.-157.］.因此，在ZnT8中具有抗风险多态变异RS1326634的两种拷贝，ZnT8中的非型单核苷酸多态性（SNP）（Arg325TRP）与显影糖尿病的风险增加43％相关[158.］.最近一项GWAS研究在1508名中国汉族2型糖尿病患者和1500名年龄和性别匹配的健康对照中发现，ZnT8的变异与T2DM的高风险相关[156.］.所有受试者都是基因分型，适用于3个标记SNP（RS2466295，RS4876703，RS11558471）。GRA11558471的AA基因型的基因型和等位基因分布在T2DM受试者中更常见于对照组[156.］.与对照相比，在T2DM受试者中，在T2DM对照中，在T2DM受试者中，在T2DM对照中显着降低，A-C-A单倍型的频率显着更大。与对照相比，在T2DM受试者中显着降低。这些作者预测A-C-A单倍型是T2DM的危险因素，而A-G-A单倍型对中国汉族人的T2DM保护有保护[156.］.因此，这表明ZnT8的多态性影响胰岛素分泌，增加T2DM的风险，因为锌的结合对胰岛素的结晶至关重要[151.那152.］.

虽然没有与糖尿病直接相关的其他几种锌转运蛋白涉及动物模型和人类中的胰岛素介导的信号传导和血糖控制。黄等人。[159.证实了在胰腺胰岛素瘤RIN5mf细胞中过表达ZnT7可在葡萄糖刺激下增加胰岛素分泌。在这些研究之后，Huang等人[160.发现ZnT7基因敲除小鼠更容易发生饮食诱导的糖耐量和胰岛素抵抗，同时原发性骨骼肌管中胰岛素受体、胰岛素受体底物2和Akt1 mRNA表达减少。在INS-1E细胞中，ZnT3、ZnT5和ZnT8基因的表达受葡萄糖的不同调节，ZnT3基因的下调降低了胰岛素基因的表达和分泌，并导致链ptozotocin-treated ZnT3 null mice的高血糖[161.］.类似地，升高的葡萄糖浓度在小鼠胰岛增大的自由胞质锌和用增加ZIP6-8 [mRNA的表达相关联的162.］.这些作者建议，葡萄糖诱导胞浆锌导致在ZIP进口的处理和胰岛素的存储和相关联的增加。

锌和锌转运蛋白在细胞基和啮齿动物敲除和/或过表达系统中的作用的研究表明，这种蛋白质在糖尿病发病机制中起着关键作用。鉴定锌和锌运输术如何发挥胰岛素信号传导和血糖控制的作用将是阐明阐明治疗和预防T2DM的新型治疗选择的最重要意义。

4.结论和观点

锌是一种在许多生理和代谢过程牵涉必需的微量金属。锌的生理系统无处不在的性质表明，非典型的水平很可能有许多生物学和临床效果。在细胞信号锌的真正意义才刚刚兴起。在这方面，锌转运发挥胰岛素和葡萄糖稳态的重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶的由锌涉及锌转运机制在生理条件下的抑制具有用于理解胰岛素抗性和疾病进展广泛的影响。而在胰岛素生产和易患2型糖尿病的ZnT8一个明确的角色已经确定，在未来，对锌转运和锌信令胰岛素活性作用的确认将建立锌的动态平衡作为2型糖尿病的发病机制中的关键要素。

参考

1. B.炭罐和B.Cariou，“2型糖尿病的药理管理：基于Incetin的疗法潜力”糖尿病，肥胖和新陈代谢，卷。13，不。2，第99-117，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
2. E. E. Wright, A. H. Stonehouse和R. M. Cuddihy，“为了支持早期多药疗法治疗2型糖尿病，”糖尿病，肥胖和新陈代谢，第12卷，第2期11, pp. 929-940, 2010。视图:出版商网站|谷歌学术
3. J. Jansen，W. Karges和L.溜冰场，“锌和糖尿病 - 临床链接和分子机制”营养生物化学杂志，卷。20，没有。6，第399-417，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
4. J. E.肖，R. A. Sicree和P. Z.齐迈特，“2010年和2030年糖尿病患病率的全球估计，”糖尿病研究和临床实践，第87卷，第2期1，页4-14,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
5. 在S.杨曼，“糖尿病和肾功能衰竭，”先进的肾脏护理，第122-133，Blackwell出版，2008。视图:谷歌学术
6. Y.林和Z. Sun，“目前对2型糖尿病的看法，”内分泌学杂志，卷。204，没有。1，pp。1-11，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
7. D. C.帕特尔，C.阿尔布雷希，D.帕维特等人，“2型糖尿病与减少ATP结合盒转运体A1基因表达，蛋白质和功能相关联，”普罗斯一体，卷。6，不。7，2011年物品ID e22142，2011年。视图:出版商网站|谷歌学术
8. U. J. Kommoju和B. M.雷迪，“类型的遗传病因2糖尿病的患者：评论，”发展中国家糖尿病国际杂志，卷。31，pp。51-64,2011。视图:谷歌学术
9. J.詹森，E.罗森克朗茨，S.奥弗贝克等人，“扰动锌动态平衡在糖尿病患者通过在体外和锌的insulinomimetic活性的体内分析，”营养生物化学杂志，卷。23，pp。1458-1466,2012。视图:谷歌学术
10. D. Scott，“结晶胰岛素”生物化学杂志， 1934年，第28卷，1592-1602页。视图:谷歌学术
11. P. J.小，R.巴塔查里亚，A. E. Moreyra，和一L. Korichneva，“锌和心血管疾病。”营养，卷。26，不。11-12，PP。1050-1057，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
12. S. L.凯莱赫，N. H.麦考密克，五贝拉斯克斯和V.洛佩兹，“锌专门分泌组织：胰腺，前列腺角色和乳腺，”营养进展，卷。2，pp。101-111，2011。视图:谷歌学术
13. N. Stadler，S. Heenean，S.Voo等，“从受试者中，患有2型糖尿病的受试者减少了金属离子浓度，”动脉粥样硬化，第222卷，第512-518页，2012。视图:谷歌学术
14. S. Ferdousi和A. R. Mia，“新诊断的2型糖尿病患者的血清铜和锌水平”，Mymensingh医学杂志， vol. 21, pp. 475-478, 2012。视图:谷歌学术
15. M. Basaki, M. Saeb, S. Nazifi，和H. A. Shamsaei，“年轻2型糖尿病患者的锌、铜、铁和铬浓度”，生物痕量元素研究，第148卷，161-164页，2012。视图:谷歌学术
16. Y. Yoshikawa, H. Sakurai，和H. Yasui，“开发新型锌复合物治疗糖尿病的研究挑战”，杂志日本药学会，卷。131，没有。6，第925-930，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
17. S. Ruchi和K. Ashok，“一项与年龄相关的锌和铬减少及其与2型糖尿病相关性的研究，”化学与环境研究杂志，卷。15，pp。75-80，2011。视图:谷歌学术
18. J.跑剧，“锌，锌运输司和糖尿病”糖尿病症，第53卷，第53期8，PP。1549-1551,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
19. A. K.亚拉曼和S.亚拉曼，“提高外源性锌诱导细胞毒性的水平和上调在胰腺癌细胞中的ZNT-1锌转运基因的表达，”营养生物化学杂志第22卷第2期1, pp. 79-88, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术
20. C. Hogstrand，P. Kille，R. I. Nicholson和K.M. Taylor，“锌运输扣和癌症：ZIP7作为酪氨酸激酶活化的枢纽的潜在作用”分子医学的趋势，第15卷，第5期。3，pp。101-111,2009。视图:出版商网站|谷歌学术
21. A. J. Delli, F. Vaziri-Sani, B. Lindblad et al., “Zinc transporter 8 autoantibodies and their association with SLC30A8 and HLA-DQ genes differ between immigrant and Swedish patients with newly diagnosed type 1 diabetes in the better diabetes diagnosis study,”糖尿病， vol. 10, pp. 2556-2564, 2012。视图:谷歌学术
22. E.川崎，K. Nakamura, G. Kuriya等，“日本儿童和成人发病1型糖尿病患者对锌转运体8的体液自身反应性差异”临床免疫学，卷。138，没有。2，第146-153，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
23. N. Patrushev, B. Seidel-Rogol和G. Salazar，“血管紧张素II需要锌和锌转运蛋白ZnT3和ZnT10的下调来诱导血管平滑肌细胞的衰老”，普罗斯一体，卷。7，文章ID e33211，2012。视图:谷歌学术
24. M.福斯特和S. SAMMAN，“锌与氧化还原信号：与心血管疾病和糖尿病相关的扰动，”抗氧化剂和氧化还原信号，卷。13，不。10，PP。1549-1573，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
25. G. Lyubartseva，J. L.史密斯，W. R. Markesbery和M. A. Lovell的，“锌转运蛋白ZNT-1，ZNT-4和ZNT-6在临床前阿尔茨海默氏病脑的改变，”大脑病理学，卷。20，没有。2，第343-350，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
26. C.Vevirgiliis，P. D.Zalewski，G.Peroozzi和C.Murgia，“慢性疾病中的锌通量和锌转运蛋白基因”突变的研究，卷。622，没有。1-2，第84-93，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
27. C. Chasapis, A. loutside, C. Spiliopoulou, M. Stefanidou，《锌与人类健康:更新》，毒理学档案，第86卷，第1-14页，2011。视图:谷歌学术
28. W. Maret，“移动中的金属:锌离子在细胞调控和锌蛋白的协调动力学中”，BioMetals，第24卷，第2期3，pp。411-418，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
29. W.Marret，“蛋白质中的锌协调环境的新观点”无机生物化学杂志，卷。111，PP。110-116，2011。视图:谷歌学术
30. T.深田，S。山崎，K.西田，M.村上和T.平野，“锌稳态和在健康和疾病锌信令的信令，”中国生物无机化学杂志，卷。16，pp。1123-1134，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
31. M. Lu和D.杜甫“锌转运YiiP的结构，”科学，卷。317，没有。5845，pp.1746-1748,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
32. C. Andreini，L.颁赐，I.贝尔蒂尼和A.罗萨托，“计数在人类基因组中编码的锌 - 蛋白质，”蛋白质组研究期刊，卷。5，不。1，第196-201，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术
33. E. MOCCHEGIANI，R.GIACCONI和M. Malavolta，“锌信号和亚细胞分布：2型糖尿病中的新兴靶标，”分子医学的趋势第14卷第2期10，第419-428，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
34. T. Kambe，“在分泌途径中ZnT和ZIP锌运输器的各种功能概述”生物科学，生物技术和生物化学，第75卷，第5期6, pp. 1036-1043, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术
35. D. Beyersmann和H. Haase，“锌在哺乳动物细胞信号传导、增殖和分化中的作用”，BioMetals第14卷第2期3-4，第331-341，2001。视图:出版商网站|谷歌学术
36. M.Vašák和D.W.Lasler，“Metallothioneins：新功能和结构见解”，化学生物学的最新观点，第4卷，第4期。2，页177 - 183,2000。视图:出版商网站|谷歌学术
37. H. Haase和L. Rink，锌信号。人类健康锌， IOS Press，阿姆斯特丹，荷兰，2011。
38. L. A. Lichten和R. J. Cousins，《哺乳动物锌转运体:营养和生理调节》，营养年度审查， vol. 29, pp. 153-176, 2009。视图:出版商网站|谷歌学术
39. J. P. Liuzzi和R. J. Cousins，《哺乳动物锌转运体》，营养年度审查，卷。24，PP。151-172,2004。视图:出版商网站|谷歌学术
40. D. J. Eide，《锌转运体和锌的细胞贩运》，Biochimica et Biophysicsica Acta年第1763卷第1期7, pp. 711-722, 2006。视图:出版商网站|谷歌学术
41. A. B.Petersen，K.Smidt，N.E.Magnusson，F. Molems，L. Egefjord和J. rungby，“SiRNA介导的ZnT3和ZnT8的崩溃影响了Ins-1e细胞中胰岛素和细胞凋亡的产生和分泌”病理、微生物与免疫学报，第119卷，第2期。2，pp。93-102，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
42. M. Nishimura和S. Naito，“人类溶质载体转运蛋白超家族的组织特异性mRNA表达谱”药物代谢动力学，第23卷，第2期。1，第22-44，2008年。视图:出版商网站|谷歌学术
43. M.福斯特，D.汉考克，P.派特茨和S. SAMMAN，“锌转运蛋白基因被协调在男性和女性中表达独立地饮食或血浆锌，”营养杂志，卷。141，没有。6，PP。1195-1201,2011。视图:出版商网站|谷歌学术
44. H. Zhao和D.艾德，“酵母ZRT1基因编码的摄取锌限制感应系统的高亲和力的锌转运蛋白”美国国家科学院的诉讼程序，卷。93，没有。6，第2454至2458年，1996。视图:谷歌学术
45. D.艾德，M. Broderius，J.费特，和M. L. Guerinot，“从由在酵母中的功能性表达鉴定的植物的新型铁调节的金属转运体，”美国国家科学院的诉讼程序，卷。93，没有。11，PP。5624-5628，1996。视图:出版商网站|谷歌学术
46. D. J. EIDE，“SLC39金属离子运输器系列”弗鲁格档案，卷。447，没有。5，第796-800，2004。视图:出版商网站|谷歌学术
47. R.S.Gitan，M.Shababi，M. kramer和D.J.Eide，“酵母ZrT1锌转运蛋白的细胞溶质结构域是响应锌和镉的翻译后灭活所必需的”eDe。生物化学杂志，卷。278，没有。41，第39558-39564，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
48. 毛x, B.-E。Kim, F. Wang, D. J. Eide, M. J. Petris，“一个富含组氨酸的簇介导人锌转运蛋白hZIP4的泛素化和降解，并保护锌细胞毒性，”生物化学杂志第282期10，第6992-7000，2007年。视图:出版商网站|谷歌学术
49. R. D. palmiter和S. D. Findley，“哺乳动物锌转运蛋白的克隆和功能表征，赋予锌的抗性”，“禁止杂志第14卷第2期4，第639-649，1995。视图:谷歌学术
50. I. Sekler, S. L. Sensi, M. Hershfinkel，和W. F. Silverman，“细胞锌运输的机制和调节”，分子医学，卷。13，不。7-8，第337-343，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
51. H. Haase和W. Maret，“细胞内锌波动调节胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号中的蛋白酪氨酸磷酸酶活性”实验细胞研究第291卷第291期2，页289-298,2003。视图:出版商网站|谷歌学术
52. R. D. Palmiter和L. Huang，“SLC30家族溶质载体的锌的外排和区段化”，弗鲁格档案，卷。447，没有。5，pp。744-751,2004。视图:出版商网站|谷歌学术
53. T. Kambe，H. Narita，Y. Yamaguchi-Iwai等，“新型哺乳动物锌运输蛋白的克隆和表征，锌运输蛋白5，在胰腺中大量表达β细胞，”生物化学杂志第277期21，页19049-19055,2002。视图:出版商网站|谷歌学术
54. L. Huang，C.P.Kirschke，J.Gitschier，“新型哺乳动物锌运输蛋白，ZnT6的功能表征”生物化学杂志第277期29, pp. 26389-26395, 2002。视图:出版商网站|谷歌学术
55. A. Fukunaka，T.Suzuki，Y.Kurokawa等，“早期分泌途径中ZnT5和ZnT6的杂散的示范和表征，”生物化学杂志，卷。284，没有。45，pp。30798-30806，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
56. R. J. Cousins，J.P. Liuzzi和L. A. LiChten，“哺乳动物锌运输，贩运和信号”生物化学杂志号，第281卷。34，PP。24085-24089,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
57. F.Chimienti，S. Devergnas，F.Pattou等，“在葡萄糖诱导的胰岛素分泌中的锌转运蛋白ZnT8的体内表达和功能表征，”细胞科学杂志，第119卷，第2期。20，页4199-4206,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
58. D. Mohanasundaram, C. Drogemuller, J. Brealey等，“新世界灵长类(Callithrix jacchus)和人类胰岛的锌转运体、葡萄糖转运体和激素表达的超微结构分析，”一般和比较内分泌学，卷。174，第71-79，2011。视图:谷歌学术
59. L.黄和C. P. Kirschke先生，“A二 - 亮氨酸在排序ZIP1（SLC39A1）信号的蛋白质介导的内吞作用，”FEBS Journal.第274期15, pp. 3986-3997, 2007。视图:出版商网站|谷歌学术
60. F.王，J.达夫纳 - 比蒂，B.-E.金，M. J. Petris，G.安德鲁斯和D. J.艾德，“鼠标ZIP1和ZIP3锌的锌 - 刺激的细胞内吞作用的控制活性摄取转运蛋白，”生物化学杂志第279卷第2期23，pp。24631-24639,2004。视图:出版商网站|谷歌学术
61. R. B. Franklin, P. Feng, B. Milon等，“hZIP1锌摄取转运蛋白下调和锌耗损在前列腺癌中的作用，”分子癌， 2005年第4卷，第32条。视图:出版商网站|谷歌学术
62. K. W.梁，A Gvritishvili，Y.刘和J. Tombran-天衣，“ZIP2和ZIP4中介年龄相关通量锌跨视网膜色素上皮细胞，”分子神经科学杂志，卷。46，第122-137，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
63. R.贾科尼，E.穆蒂，M. Malavolta等人，“一种新的谷氨酰胺ZIP2 /精氨酸/亮氨酸的密码子2多态性在老化与颈动脉疾病有关，”复兴研究，第11卷，第5期。2，pp。297-300,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
64. J. L.彼得斯，J.达夫纳-蒂，W. Xu等人，“鼠标Slc39a2（ZIP2）基因靶向揭示了锌，铁和钙稳态表达的高度特异性的细胞型态，和独特的功能，”《创世纪》第45卷第5期6，页339-352,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
65. S. L. Kelleher和B. Lönnerdal，“Zip3在乳腺上皮细胞吸收锌方面起着重要作用，并受到催乳素的调节。”美国生理学杂志号，第288卷。5, pp. C1042-C1047, 2005。视图:出版商网站|谷歌学术
66. 五Yuzbasiyan-Gurkan和E.巴特利特，“在牛遗传性缺锌SLC39A4的独特剪接位点变异体的鉴定，致命的特质A46：肠病性肢端皮炎的动物模型，”基因组学第88期4，pp。521-526,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
67. T. Donahue和O. J. Hines，《胰腺癌中的ZIP4通路》，癌症生物学与治疗，第9卷，第5期。3，页243 - 245,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
68. F. Wang，B.E.Kim，M.J.Petris和D.J.Eide，“哺乳动物Zip5蛋白是融合到极化细胞的基石表面的锌转运蛋白”生物化学杂志第279卷第2期49，页51433-51441,2004。视图:出版商网站|谷歌学术
69. B. P. Weaver和G. Andrews，“锌响应SLC39A5（ZIP5）翻译的调节是由3'-未经翻译的区域中的保守元素介导的，”BioMetals，卷。25，第319-335，2012。视图:谷歌学术
70. K. M.泰勒“在乳腺癌显着作用两LIV-1家族锌转运蛋白，”生化社会事务，卷。36，不。6，pp。1247-1251,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
71. L.黄，C.P。Kirschke先生，Y.章，和Y. Y.严，“该ZIP7基因（Slc39a7）编码参与高尔基体的锌稳态中锌转运蛋白，”生物化学杂志第280卷15，PP。15456-15463,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
72. K. M.泰勒，P. Vichova，N.约旦，S. Hiscox，R. Hendley和R. I.尼克尔森，“ZIP7介导的胞内锌转运有助于异常生长因子信号在耐抗激素-乳腺癌细胞，”内分泌学，第149卷，第2期。10，页4912-4920,2008。视图:出版商网站|谷歌学术
73. 彭译葶。Wang, S. Jenkitkasemwong, S. Duarte et al.，“ZIP8是一种铁和锌转运体，其细胞表面表达通过细胞铁负荷上调。”生物化学杂志，卷。287，PP。34032-34043，2012。视图:谷歌学术
74. L.他，K. Girijashanker，T.P。Dalton等人，“ZIP8，溶质载体-39（SLC39）金属转运蛋白家族的成员：转运性能的表征，”。分子药理学，第70卷，第2期1，页171-180,2006。视图:出版商网站|谷歌学术
75. W. Matsuura, T. Yamazaki, Y. i . Yuko等，“SLC39A9 (ZIP9)调节分泌途径中的锌稳态:脊椎动物细胞中zip亚家族i蛋白的特性，”生物科学，生物技术和生物化学，卷。73，没有。5，PP。1142-1148，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
76. N. Kagara，N.Tanaka，S. Noguchi和T. Hirano，锌及其运输锁Zip10都参与了乳腺癌细胞的侵入行为，“癌症科学，卷。98，没有。5，pp。692-697，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
77. P.卡勒和R.普拉萨德，“跨大鼠肾刷状缘膜参与锌摄取的分子克隆和新颖锌转运rZip10（Slc39a10）的功能表征，”美国生理学杂志第292期1，第F217-F229，2007年。视图:出版商网站|谷歌学术
78. S.L.Kelleher，V.Velasquez，T.C.Cccormick，V.Lopez和J.Macdavid，“乳房细胞锌传输系统的克罗波斯（N. H.Cccormick）：分子分析揭示了哺乳期间的表型依赖性锌运输网络。”细胞生理学杂志， vol. 227, pp. 1761-1770, 2012。视图:谷歌学术
79. M.布莱，“锌转运蛋白基因的检查，SLC39A12，”精神分裂症的研究，卷。81，没有。2-3，pp。321-322，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
80. T. Fukada，N. Civic，T.Furuichi等，“锌运输机SLC39A13 / ZIP13是结缔组织开发所必需的;它参与BMP / TGF-β信号通路，”普罗斯一体，卷。3，不。11，文章编号e3642，2008年。视图:出版商网站|谷歌学术
81. B. H. Bin, T. Fukada, T. Hosaka等人，“人类ZIP13蛋白的生化特性:参与脊柱侧裂发育不良Ehlers-Danlos综合征的同型二聚锌转运体”，生物化学杂志， vol. 28, pp. 40255-40265, 2011。视图:谷歌学术
82. C.郎，C.的Murgia，M. Leong等人，“在过敏性炎症的小鼠模型中的锌抗炎作用和改变在锌转运体，”美国生理学杂志第292期2，页L577-L584, 2007。视图:出版商网站|谷歌学术
83. 。K. Girijashanker，L.他，M. Soleimani等人，“Slc39a14基因编码ZIP14，金属/碳酸氢盐转运体：相似之处ZIP8转运”分子药理学，卷。73，pp.1413-1423,2008。视图:谷歌学术
84. R. D.Palmiter，T.Cainer，以及S. D. Findley，“ZnT-2，通过促进凹凸螯合来赋予抗锌的抗性，”禁止杂志，第15卷，第5期。8，pp。1784-1791,999。视图:谷歌学术
85. R.D.Palmiter，T.B.COLE，C. J.Quaife，以及S. D. Findley，“ZnT-3，锌的推定转运蛋白，进入突出囊泡”美国国家科学院的诉讼程序，卷。93，没有。25，PP。14934-14939,1996。视图:出版商网站|谷歌学术
86. N.拜尔，D. T. R.库尔森，S Heggarty等人，“ZnT3 mRNA水平在阿尔茨海默氏症的验尸脑减少，”分子神经变性，卷。4，第53号，2009年。视图:出版商网站|谷歌学术
87. L. Huang和J. Gitschier，“参与锌运输的新基因缺乏致命乳鼠”自然遗传学，卷。17，不。3，pp。292-297，1997。视图:出版商网站|谷歌学术
88. K.Inoue，K. Matsuda，M. Itoh等，“骨质脑结核病和男性特异性心脏病缺乏锌转运蛋白基因，ZnT5”人类分子遗传学，第11卷，第5期。15，页1775-1784,2002。视图:谷歌学术
89. C. P. Kirschke和L. Huang，“ZnT7，一种新的哺乳动物锌转运体，在高尔基体中积累锌，”生物化学杂志，卷。278，没有。6，pp。4096-4102，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
90. S. Tepaamorndech，L.黄，和C. P. Kirschke先生“在Znt7基因的空突变加速在转基因小鼠腺癌前列腺模型前列腺肿瘤的形成，”癌症的信，卷。308，pp。33-42,2011。视图:谷歌学术
91. J. Xu，J. Wang和B. Chen，“SLC30A8（ZnT8）变异，在中国汉族人口中的2型糖尿病，”遗传学与分子研究，卷。11，PP。1592-1598,2012。视图:谷歌学术
92. J. M. Howson，S.Krause，H. Stevens等，“锌转运蛋白8（ZnT8）遗传学协会1型糖尿病病例中的自身抗体”，糖尿病症，卷。55，第1978-1984，2012。视图:谷歌学术
93. D. L. C. Sim和V. T. K. Chow，“新的人类HUEL (C4orf1)基因映射到染色体4p12-p13，并编码一个包含核受体相互作用基元的核蛋白，”基因组学，第59卷，第59期2，第224-233页，1999。视图:出版商网站|谷歌学术
94. M.Stamelou，K.Tuschl，W.K.Chong等，“患有SLC30A10突变导致的脑锰累积的Dystonia：一种新的可治疗疾病”运动障碍，卷。27，pp。1317-1322,2012。视图:谷歌学术
95. 属于Tuschl K.，P. T.克莱顿，S.M。Gospe Jr。等人，“肝硬化，肌张力障碍，红细胞增多症，和hypermanganesemia引起的SLC30A10，在人锰转运突变的综合症，”美国人类遗传学杂志，卷。90，PP。457-466,2012。视图:谷歌学术
96. M. Quadri, A. Federico, T. Zhao等，“SLC30A10突变导致帕金森病和肌张力障碍伴高血糖、红细胞增多症和慢性肝病，”美国人类遗传学杂志，卷。90，pp。467-477,2012。视图:谷歌学术
97. R. D. Andersen，B.W.Birren，T.Ganz，J.E.Piletz和H. R. Herschman，“大鼠金属硫蛋白1（MT-1）mRNA序列的分子克隆”，脱氧核糖核酸，卷。2，不。1，pp。15-22,1983。视图:谷歌学术
98. M.Levadoux-Martin，J.E.Hesketh，J. H. Beattie和H. M. Wallace，“Metallothione-1本地化的影响”生物化学杂志，卷。355，没有。2，pp。473-479，2001。视图:出版商网站|谷歌学术
99. H. Kurita, S. Ohsako, S. I. Hashimoto, J. Yoshinaga, C. Tohyama，“小鼠金属硫蛋白-2基因的产前锌缺乏依赖表观遗传改变”，该杂志Nutrional生物化学，第24卷，第2期1，页256-266,2013。视图:谷歌学术
100. A.Santon，G.C.Straciolo，V.Albergoni和P. Irato，“Metallothionein-1和Metallothionein-2基因表达和Zn处理的LEC大鼠肝脏中凋亡细胞的定位”，“组织化学和细胞生物学，第119卷，第2期。4，pp。301-308,2003。视图:谷歌学术
101. Y. Manso, J. Carrasco, G. Comes等，“阿尔茨海默病动物模型中金属硫蛋白-3作用的表征”，细胞和分子生命科学， vol. 69, pp. 3683-3700, 2012。视图:谷歌学术
102. H. I. Chen，Y. Chiu，Y.K. Hsu，W.李，Y.C. C. Chen和H. Y.Chuang，Quangein-4基因多态性和肾功能在长期领先的工人中，“生物痕量元素研究第137卷第1期1，页55-62,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
103. G.马龙尼，K. Zovo，J. Kazantseva，P. Palumaa和M.瓦萨克，“组织和组件的上皮特异性金属硫-4，金属硫醇盐簇”生物化学杂志号，第281卷。21, pp. 14588-14595, 2006。视图:出版商网站|谷歌学术
104. L. A.盖瑟和D. J.艾德，“真核生物锌转运及其调控”BioMetals第14卷第2期3-4，页251 - 270,2001。视图:出版商网站|谷歌学术
105. S.山崎，K.坂田-Sogawa，A. Hasegawa等人，“锌是一种新颖的细胞内第二信使，”在细胞生物学杂志，卷。177，不。4，pp。637-645,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
106. T. Hirano, M. Murakami, T. Fukada, K. Nishida, S. Yamasaki, T. Suzuki，“锌和锌信号在免疫中的作用:锌作为细胞内信号分子”，在免疫学进步，W. A.弗雷德里克版，第一卷。97，第149-176，科学出版社，2008年。视图:谷歌学术
107. L. coulston和p. dandona，“脂肪细胞锌的胰岛素样效果”，糖尿病，卷。29，不。8，pp。665-667，1980。视图:谷歌学术
108. J. M. May和C. S. Contoreggi，“离子锌的胰岛素样效果的机制”生物化学杂志第257卷8，页4362-4368,1982。视图:谷歌学术
109. O.江崎“IIb族金属离子（锌，镉，汞）刺激通过在大鼠脂肪细胞后胰岛素受体激酶机构葡萄糖转运活性，”生物化学杂志，卷。264，没有。27，pp。16118-16122，1989。视图:谷歌学术
110. X. H. Tang和N.F.Shay，“锌具有胰岛素样效果，磷酸肌醇-3-激酶和Akt在3T3-L1成纤维细胞和脂肪细胞中介导的葡萄糖输送，”营养杂志，卷。131，没有。5，第1414至1420年，2001年。视图:谷歌学术
111. H. Haase和W. Maret，“细胞内可用锌的波动通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶调节胰岛素信号”，杂志微量元素医学和生物学，卷。19，没有。1，pp。37-42,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
112. Y.-M.玛丽。陶，Q.1刘等人，“PTP1B抑制剂改善体内胰岛素抵抗和脂质异常，”分子和细胞生物化学，卷。357，pp。65-72，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
113. B. Xue，Y.-B.Kim，A. Lee等，“蛋白质 - 酪氨酸磷酸酶1B缺乏减少了具有多基因胰岛素抵抗的小鼠胰岛素抵抗和糖尿病表型，”生物化学杂志第282期33, pp. 23829-23840, 2007。视图:出版商网站|谷歌学术
114. A.González-Rodríguez，J.A.M.Gutierrez，S. Sanz-González，M. Ros，D. J. Burks和á。M. Valverde，“PTP1B的抑制恢复IRS1介导的IRS2缺乏小鼠中的IRS1介导的肝胰岛素信号传导”糖尿病，第59卷，第59期3，pp。588-599，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
115. R. Ilouz, O. Kaidanovich, D. Gurwitz，和H. Eldar-Finkelman，“糖原合成酶激酶3的抑制β通过二价锌离子：洞察锌的胰岛素 - 模拟作用“生物化学与生物物理研究通讯，卷。295，没有。1，pp。102-106，2002。视图:出版商网站|谷歌学术
116. T. Moniz, M. J. Amorim, R. Ferreira et al., “Investigation of the insulin-like properties of Zinc(II) complexes of 3-hydroxy-4-pyridinones: identification of a compound with glucose lowering effect in STZ-induced type I diabetic animals,”无机生物化学杂志，卷。105，pp。1675-1682，2011。视图:谷歌学术
117. S. F. Simon和C.G. Taylor，“膳食锌补充剂在DB / DB小鼠中衰减高血糖，”实验生物学和医学协会的诉讼程序，卷。226，没有。1，第43-51,2001。视图:谷歌学术
118. N. Wijesekara，F. Chimienti和M. B.惠勒，“锌，胰岛功能和葡萄糖稳态的调节剂，”糖尿病，肥胖和新陈代谢，第11卷，第5期。4，第202-214，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
119. Y. Yoshikawa, E. Ueda, Y. Kojima，和H. Sakurai，“锌(II)复合物在大鼠脂肪细胞中与胰岛素模拟活性的作用机制”，生命科学，第75卷，第5期6，页741-751,2004。视图:出版商网站|谷歌学术
120. Y. Zhao，Y. Tan，J. Dai等人，“缺锌会加剧AKT表达和睾丸功能的糖尿病下调：PTEN，PTP1B和TRB3的基本作用，”营养生物化学杂志，第23卷，第2期。8, pp. 1018-1026, 2012。视图:谷歌学术
121. N. R.潘迪，G. Vardatsikos，M. Z.梅迪和A. K.塔瓦，“在介导的Zn IGF-1R和EGFR的细胞类型特异性的角色²⁺诱导ERK1 / 2和PKB磷酸化，“中国生物无机化学杂志，第15卷，第5期。3，页399-407,2010。视图:出版商网站|谷歌学术
122. J. C. Rutherford和A. J. Bird，“真核细胞中调控铁、锌和铜稳态的金属响应转录因子”，真核细胞，卷。3，不。1，pp。1-13,2004。视图:出版商网站|谷歌学术
123. I. Hwang, T. Yoon, C. Kim, B. Cho, S. Lee, M. k Song，“锌加花生四烯酸对高果糖和高脂肪喂养的大鼠胰岛素敏感性的不同作用”，生命科学第88期5-6，第278-284页，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
124. K.F.F.Petersen，S. Dufour，D. B. Savage等，“骨骼肌胰岛素抵抗在代谢综合征发病机制中，”美国国家科学院的诉讼程序，卷。104，没有。31，第12587-12594，2007年。视图:出版商网站|谷歌学术
125. M.佩佩，C. Koliaki，P. Nikolopoulos和S. A. Raptis，“在内分泌疾病骨骼肌胰岛素抵抗，”生物医学和生物技术杂志，卷。2010年，2010年第13页第13页。视图:出版商网站|谷歌学术
126. Y.A.Seo，V.Lopez和S.L.Kelleher，“富含组氨酸的基序介导ZnT2的线粒体定位以调节线粒体功能”美国生理学杂志，卷。300，没有。6，PP。C1479-C1489，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
127. J.P.Liuzzi，R.K. Blanchard，以及R.J. Cousins，“锌转运蛋白的差异调节”，膳食锌在大鼠中的饮食锌，“营养杂志，卷。131，没有。1，pp.46-52，2001。视图:谷歌学术
128. F. Radtke，R. Heuchel，O.Georgiev等，“克隆转录因子MTF-1激活小鼠金属硫蛋白I启动子”禁止杂志，第12卷，第2期4，第1355-1362页，1993。视图:谷歌学术
129. S. J. Langmade, R. Ravindra, P. J. Daniels，和G. K. Andrews，“转录因子MTF-1介导小鼠ZnT1基因的金属调控，”生物化学杂志，卷。275，没有。44，第34803-34809，2000。视图:谷歌学术
130. R. A. Cragg，G. R. Christie，S. R. Phillips等人，“一种新型锌调节的人锌转运蛋白HZTL1局部化为肠细胞顶端膜”，“生物化学杂志第277期25，第22789-22797，2002年。视图:出版商网站|谷歌学术
131. L. C. Costellot，Y. Liu，J.Zou和R. B. Franklin，人前列腺癌细胞中的锌吸收转运蛋白的证据是由催乳素和睾酮调节的，“生物化学杂志第274期25，第17499-17504，1999年。视图:出版商网站|谷歌学术
132. K.M. Taylor，H. E. Morgan，K. Smart等人，“LIV-1锌转运蛋白在乳腺癌中的新兴作用，”分子医学，卷。13，不。7-8，pp。396-406，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
133. B. Besecker，S.宝，B. Bohacova，A.的P app，W. Sadee和D. L. Knoell，“人类锌转运SLC39A8（Zip8）是在肺上皮锌 - 介导的细胞保护作用至关重要的，”美国生理学杂志，卷。294，不。6，第L1127-L1136，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
134. J. R. Napolitano，M.-J.刘，Baa等，“肺上皮的镉介导的毒性通过NF-κB介导的人锌转运蛋白ZIP8的转录活化增强，”美国生理学杂志，第302卷，L909-L918页，2012。视图:谷歌学术
135. J. P.里尤兹，L.A。Lichten，S. Rivera等人，“白细胞介素6调节锌转运Zip14在肝和有助于急性期反应的hypoZincemia，”美国国家科学院的诉讼程序第102卷第1期19，页6843-6848,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
136. M. Lazarczyk，C.脑桥，J.-A.门多萨，P. Cassonnet，Y.雅各和M.法夫尔，“细胞锌平衡由皮肤致癌人乳头瘤病毒针对发病EVER介导的保护的潜在机制的调节，”《实验医学杂志》第205卷第5期1，第35-42页，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
137. B.-E。金，F. Wang, J. Dufner-Beattie, G. K. Andrews, D. J. Eide, M. J. Petris，“Zn²⁺-Apip4锌转运蛋白的刺激性内吞作用调节其位于质膜的位置，“生物化学杂志第279卷第2期6，第4523-4530页，2004。视图:出版商网站|谷歌学术
138. T.Suzuki，K.Ishihara，H.Migaki等，“锌转运蛋白，ZnT5和ZnT7，用于激活碱性磷酸酶，需要糖基磷脂酰肌醇锚定向细胞质膜的酶，”生物化学杂志第280卷1，页637-643,2005。视图:出版商网站|谷歌学术
139. B.米隆，D. Dhermy，D. Pountney，M.布尔乔亚，和C.博蒙特，“在贴壁和非贴壁细胞hZip1的差分亚细胞定位，”费用字母，卷。507，没有。3，pp。241-246,2001。视图:出版商网站|谷歌学术
140. K. M. Taylor, S. Hiscox, R. I. Nicholson, C. Hogstrand，和P. Kille，“蛋白激酶CK2通过锌通道ZIP7的磷酸化触发胞质锌信号通路，”科学信号传导，卷。5，第11条，2012。视图:谷歌学术
141. R. Meng，C.Götz和M. Montalarh Mathias，“蛋白激酶CK2在胰岛胰岛素产生调节中的作用”生物化学与生物物理研究通讯，卷。401，没有。2，pp。203-206，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
142. C. Taghibiglou, F. Rashid-Kolvear, S. C. Van Iderstine et al., “Hepatic very low density lipoprotein-ApoB overproduction is associated with attenuated hepatic insulin signaling and overexpression of protein-tyrosine phosphatase 1B in a fructose-fed hamster model of insulin resistance,”生物化学杂志第277期1，pp.793-803，2002。视图:出版商网站|谷歌学术
143. A. R. Saltiel和J.E. Pessin，“时间和空间的胰岛素信号传导途径”细胞生物学的趋势，第12卷，第2期2，页65-71,2002。视图:出版商网站|谷歌学术
144. S. Hojyo，T.Fukada，S. Shimoda等，“锌转运蛋白SLC39A14 / ZIP14对照全身生长所需的G-蛋白偶联受体介导的信号传导”普罗斯一体，卷。6，不。3，图表ID E18059，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
145. S. Tang, H. Le-Tien, B. J. Goldstein, P. Shin, R. Lai, I. G. Fantus，“高糖诱导的大鼠脂肪细胞胰岛素抵抗中原位胰岛素受体去磷酸化降低”，糖尿病，第50卷，第5期。1，页83-90,2001。视图:谷歌学术
146. M. K.歌曲，M. J. Rosenthal，S. Hong等，“锌，Cyclo（His-Pro）和arachidonic酸的协同抗糖尿病活性”，新陈代谢，第50卷，第5期。1，页53-59,2001。视图:出版商网站|谷歌学术
147. J. H. Y.公园，C.J。格兰金，M. H.哈特，S. H.厄尔德曼，P.倾和J. A.德霍夫，“对葡萄糖耐受和胰岛素和胰高血糖素水平的纯缺锌的影响，”美国生理学杂志第251期1986年，第14/3页。视图:谷歌学术
148. R. Jayawardena, P. Ranasinghe, P. Galappatthy, R. Malkanthi, G. Constantine, P. Katulanda，“锌补充剂对糖尿病的影响:系统综述和荟萃分析”，糖尿病患者和代谢综合征2012年第4卷第13条。视图:谷歌学术
149. J. M. Wenzlau，K.朱尔，L. Yu等人，“阳离子流出转运ZnT8（SLC30A8）是人型的主要自身抗原1型糖尿病，”美国国家科学院的诉讼程序，卷。104，没有。43，PP。17040-17045,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
150. Y.Fu，W. Tian，E.B.Pratt等，“INS-1大鼠胰β细胞中的ZnT8表达的下调减少了胰岛素含量和葡萄糖诱导的胰岛素分泌”普罗斯一体，第4卷，第4期。5，文章ID e5679，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
151. N.Wijesekara，F.F. Dai，A. B. Hardy等，“小鼠的β细胞特异性ZnT8缺失导致胰岛素加工，结晶和分泌中显着的缺陷，”糖尿病症，第53卷，第53期8, pp. 1656-1668, 2010。视图:出版商网站|谷歌学术
152. T. J.尼科尔森，E.A。贝洛莫，N. Wijesekara等人，“胰岛素存储和在小鼠中空的颗粒锌转运ZnT8和2型糖尿病相关的变体的研究葡萄糖稳态，”糖尿病，第58卷，第2期9，第2070-2083页，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
153. L. D. Pound, S. A. Sarkar, R. K. P. Benninger等人，“编码锌转运体-8的小鼠Slc30a8基因的缺失导致胰岛素分泌受损，”生物化学杂志，卷。421，没有。3，第371-376，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
154. A. B.哈迪，N. Wijesekara，一Genkin将等人，“在Znt8无效的老鼠高脂肪的饮食喂养的影响：β细胞和Znt8的全球淘汰赛之间的差异，”美国生理学杂志，卷。302，第E1084-E1096，2012。视图:谷歌学术
155. R.史莱德克，G. Rocheleau，J.梯级等人，“2型糖尿病的全基因组关联研究识别新颖风险基因座”自然，卷。445，没有。7130，pp。881-885,2007。视图:出版商网站|谷歌学术
156. J. Xu，J. Wang和B. Chen，“SLC30A8（ZnT8）变异，在中国汉族人口中的2型糖尿病，”遗传学与分子研究，卷。11，PP。1592-1598,2012。视图:谷歌学术
157. R. Saxena, B. F. Voight, V. Lyssenko等，“全基因组关联分析确定2型糖尿病位点和甘油三酯水平，”科学， vol. 316, pp. 1331-1336, 2007。视图:谷歌学术
158. T. W. Boesgaard，J.Žilinskaite，M.Vänttinen等人，“常见SLC30A8 Arg325Trp变体与第一阶段降低的胰岛素释放在2型糖尿病患者，该研究EUGENE2 846非糖尿病后代相关联，”糖尿病症，卷。51，不。5，第816-820，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
159. L. Huang，M. Yan和C.P.Kirschke，“ZnT7的过度表达增加了胰岛素的合成和分泌物β通过促进胰岛素基因转录，实验细胞研究，卷。316，没有。16，pp。2630-2643，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
160. L. Huang，C.P.Kirschke，Y.-A。E. Lay，L. B. Levy，D.E.Lamirande和P.H. H.张，“ZnT7-unull小鼠更容易饮食诱导的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗力”生物化学杂志，卷。287，第33883-33896，2012。视图:谷歌学术
161. K. Smidt, N. Jessen, A. B. Petersen等人，“SLC30A3对葡萄糖和锌的变化有反应β-Cells对胰岛素生产和体内葡萄糖 - 代谢至关重要β胰岛β细胞应激，”普罗斯一体，第4卷，第4期。5，2009年物品ID e5684,2009。视图:出版商网站|谷歌学术
162. E. A.贝洛莫，G. MEUR和G. A.拉特，“葡萄糖调节游离胞质Zn2 +的浓度，Slc39（ZIP），和金属硫蛋白基因表达的主要的胰岛β肽”,生物化学杂志，卷。286，没有。29，pp。25778-25789，2011。视图:出版商网站|谷歌学术

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