一种新型硫醇表面改性剂的制备及应用_3.O_4.载药剂以及pH敏感性下的释放

摘要

在本文中，为了充分利用磁性纳米铁之间的结合_3.O_4.和表面修饰剂，构建了一种ph敏感的能有效地将阿霉素(DOX)传递到肿瘤组织的药物传递系统。该新型药物传递系统命名为Fe_3.O_4.-通过三个步骤制备了TIPTS-g-（PEI-co-PEG），第一步合成了一种含巯基的表面改性剂，即硫酰肼-亚胺丙基三乙氧基硅烷表面改性剂（TIPTS），第二步合成了铁酰亚胺表面改性剂（Fe_3.O_4.通过对纳米铁的处理，合成了-TIPTS_3.O_4.用脚尖。最后一步，Fe_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)是在Fe存在下合成的_3.O_4.-TIPTS，聚乙烯亚胺(PEI)和聚乙二醇(PEG)的巯基引发自由基聚合。其中，磁性纳米颗粒(MNPs)作为磁响应载体，聚乙二醇(PEG)作为表面修饰化合物，PEI作为伯胺与阿霉素(DOX)反应的载药位点。靶向纳米粒子在各种生理溶液中具有相当的稳定性，并在药物释放中表现出ph敏感性。那里、铁_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)是一种很有前途的靶向肿瘤治疗的纳米载体。

1.介绍

近几十年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，已成为人类死亡的主要原因。化疗[1.]是临床上治疗癌症最常用的药物。然而，传统的抗癌药物制剂是非特异性的[2.为肿瘤);特别是大剂量使用时，往往会引起严重的副作用[3.]这就是为什么需要开发能够改善体内分布和显著控制缓释行为的高效给药系统的原因。解决这一问题的一种创新技术方法是纳米技术，其重点是将纳米尺寸的生物相容性装置转移到细胞中[4.］.在不同类型的纳米材料中，Fe_3.O_4.纳米颗粒由于其形状可控性和较大的比表面积，在新型给药系统和个体化治疗中具有广阔的前景。最重要的是，它们独特的光学、电学和超顺磁特性使其具有潜在的成像发展、靶向传输和协同药物治疗的潜力，适用于细胞内的药物传输[5.］.赤裸裸的铁_3.O_4.纳米粒易于聚集和氧化，因此通常被亲水性材料和生物相容性聚合物包覆，用于靶向给药[6.–8.］.

巯基硅烷表面改性剂[9是一种特殊的有机硅化合物。所述巯基硅烷表面改性剂包含与有机物反应的巯基和与无机物反应的硅官能团。鉴于这种特殊的分子结构，巯基硅烷表面改性剂可作为“分子桥”[10]在有机物质和无机物质之间制备具有优异性能的复合材料。

表面涂层[11]控制不同细胞类型对粒子的吸收，并影响生物相容性，以及纳米粒子在生物体组织中的分布[12–14]，尽管许多科学家使用阳离子键[15将聚合物接枝到纳米粒子表面作为药物载体。然而，以这种方式获得的药物载体，在生理介质环境中，阳离子结合极容易失活，稳定性差。由于这个缺点，我们使用巯基(-SH) [16]和聚乙二醇（PEG）[17]提出通过自由基键合进行颗粒包衣，可以显著提高纳米粒子在生理介质环境中的稳定性，延长体内循环时间，提高靶向给药效率[18]被认为是一种非常有前景的材料，它可以保护纳米颗粒不受免疫系统的影响，促进更长的循环时间，并抑制网状内皮系统的清除。尽管聚乙烯亚胺(PEI)的应用受到其毒性问题的困扰，但用PEG修饰PEI可以解决其中一些问题，提高转染效率，并提高系统持续时间[19]同时,。

阿霉素(DOX)是目前应用最广泛的化疗药物。尽管DOX已作为一种抗癌药物标准化，并具有潜在的多种毒性，但其临床应用仍受到限制[20.］.为了将副作用降到最低，一种有效的策略是使用纳米颗粒作为DOX传递载体[21–23］.在我的手稿中，新的药物传递系统被命名为Fe_3.O_4.-TIPTS-g——(PEI-co-PEG)。PEI和PEG接枝Fe_3.O_4.通过TIPTS加载DOX，提高药物对靶向细胞的选择性细胞毒性，降低对正常细胞的全身毒性。

在正常组织中，细胞外pH值是相对碱性的( ),而在肿瘤组织中，pH值接近核内体( )或溶酶体( )[24]这种差异为癌症治疗提供了一种新思路，即建立一种pH敏感的药物输送系统_2.组属于Fe的PEI_3.O_4.-TIPTS-g-（PEI-co-PEG）与DOX的-C=O基团反应，生成的键为腙键。腙键在生理条件下保持稳定；一旦pH值降至4.0–6.0，腙键变得不稳定，然后释放巨大的药物[25,26]这种pH触发给药系统将提高DOX的疗效，同时降低其对健康细胞的细胞毒性（方案1）1.).

2.实验的

2.1.材料和试剂

脚尖是我们自己实验室制造的_3.h·6_2.O, FeCl_2.h·4_2.O,挂钩( 而DOX则是从阿拉丁实业公司(中国上海)购买的。PEI购自Sigma-Aldrich Industrial Corporation (Shanghai, China)。乙醇购自天津福宇化工股份有限公司(中国天津)。正己烷和NH_3.·H_2.O购自天津科米欧化学试剂有限公司(中国天津)。甲苯购自阿拉丁实业公司(中国上海)。所有化学品均为AR级，未经任何净化即使用。H_2.用于实验室实验的O是蒸馏后得到的。

2．2．合成过程

2.2.1。合成的铁_3.O_4.纳米粒子

采用共沉淀法制备了铁_3.O_4.纳米颗粒：FeCl_3.h·6_2.O (16.2 g)和FeCl_2.h·4_2.O（8.1） g） 在一个1 : 2摩尔比溶解在蒸馏水中（175 ml）在氮气气氛下剧烈搅拌。当溶液加热至70°C时，NH_3.·H_2.O (28 wt%， 25 ml)滴加至pH控制在10.0，剧烈搅拌，在70℃下反应5 h。然后，将温度提高到85℃，将剩余的nhh蒸发_3.，然后通过磁选程序将多余的铁离子去除并过滤。这部分实验过程如图所示2.．

2.2.2。巯基化铁的合成_3.O_4.纳米颗粒(铁_3.O_4.-TIPTS)

铁_3.O_4.采用FeCl法制备纳米颗粒_3.h·6_2.O和FeCl_2.h·4_2.在共沉淀法中。简单地说，25毫升甲苯和1克铁_3.O_4.纳米颗粒在室温下搅拌30分钟。随后加入4克TIPTS [27](实验室自制的新型含硫醇硅烷偶联剂TIPTS的制备方法见文献39)，并进一步搅拌直至溶解完成。在纯化N_2.将该溶液在水浴中加热至65°C，搅拌8小时。最后过滤，用蒸馏水甲苯洗涤三次，真空干燥24 h。这部分实验过程如图所示3.．

2.2.3。合成的铁_3.O_4.(-TIPTS-g) - PEI-co-PEG

铁_3.O_4.-TIPTS（1.77 g） 在50年内解散 ml甲苯，并在室温下搅拌30分钟 最小值，然后添加4.425 g PEI在10分钟内溶解 ml乙醇和10 g聚乙二醇溶于20 ml甲苯。该溶液在水浴中加热至55°C，连续向气流中注入氮气，搅拌8小时 h、 最后，过滤所得产物，用蒸馏水洗涤三次，并在真空下干燥24小时 h、 该部分实验过程如方案所示4.．

2.2.4。药物装载

将DOX负载在改性MNPs上，20mg干铁_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)分散在8 ml DMSO中;加入3 mg DOX，在黑暗中与纳米颗粒反应24 h。用磁性倾析收集产物，用去离子水洗涤两次。的DOX-loaded菲_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)冷冻干燥，4°C避光保存。用紫外-可见分光光度计在420 nm处测定未结合DOX的量。

2.2.5。体外释放研究

简而言之，0.01 在三个不同的pH值（4.5、5.5和7.4）下制备M磷酸盐缓冲液（PBS），选择每个pH值模拟肿瘤或正常组织内的条件。10 mg-DOX负载铁_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)分散在3ml PBS中，然后转移到浸泡在50 ml相同培养基中的透析袋中。在选定的时间间隔内，取出透析袋外3ml的PBS进行分析，并用相同体积的新鲜PBS替换。每个pH值的释放实验进行3个重复。

2.3.特性描述

用KBr压缩后的样品在室温下用FTIR光谱仪(Spectrum Two，美国PerkinElmer公司)进行分析，光谱范围为450-4000 cm^－1，光谱分辨率为4 cm^－1．x射线强度测量范围为 扫描速度为2θ/分钟。本研究使用Beckman Coulter LS-880激光衍射粒度分析仪。其测量范围为0.01μm至2000年 μm.使用其偏振强度差分散射(PIDS)组件，可以将尺寸限制降低到0.04μm、 使用日本东京日立株式会社的日立Dmax2200PC衍射仪和铜K射线进行X射线粉末衍射（XRD）分析。通过振动样品磁强计（VSM）（美国量子设计公司VL-072）测定产品的磁性在紫外-可见分光光度计（Lambda 35，美国Perkineller公司）上测量紫外-可见光谱。

3.结果与讨论

3.1.铁的制备_3.O_4.(-TIPTS-g) - PEI-co-PEG

3.1.1。红外光谱分析

产品的FTIR光谱如图所示1.．从这些曲线可以看出，峰值位于589 cm处^－1由于Fe-O基团的伸缩振动，峰值出现在1039 cm处^－1由于C-H基团的拉伸振动，峰值出现在1171处 厘米^－1该峰位于1642厘米处，属于C-C族^－1峰位于2571 cm处，属于C-OH基团^－1峰位于2856 cm处^－1和2922厘米^－1归因于-CH的伸缩振动_2.组。

由曲线(a)、曲线(b)和曲线(c)可知，峰值在2856 cm处^－1和2922厘米^－1只能在曲线（b）和曲线（c）处看到，而不能在曲线（a）处看到，因为TIPTS和共聚物可以生成纳米铁_3.O_4.有条理。峰值在2571厘米^－1仅在曲线(b)处可见，这是因为-SH基团被分解为自由基，从而在Fe_3.O_4.-最高峰在1642年 厘米^－1只能在曲线（b）处看到，因为C-OH基团属于PEI，这进一步表明聚合物成功接枝到Fe上_3.O_4.-TIPTS。

3.1.2。粒度分析

铁的粒度谱_3.O_4.，Fe_3.O_4.-TIPTS和铁_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)如图所示2.．结果表明，铁的直径大小_3.O_4.为39.6 nm, Fe_3.O_4.-TIPTS为47.6 nm_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)为112.8 nm。结果表明，由于TIPTS可以对Fe进行改性，后一种TIPTS的直径逐渐大于前一种TIPTS的直径_3.O_4.此外，TIPTS还可以获得自由基，将PEI和PEG接枝到铁表面_3.O_4.-踮起脚尖。然后，所有产品的直径大小结果都在20到150之间 有利于内皮网状系统的吸收和吞噬细胞的识别。

3.1.3。XRD分析

Fe产物的XRD谱_3.O_4.和Fe_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)如图所示3.．Fe的晶格变化_3.O_4.用x射线衍射(XRD)分析了PEI和PEG接枝反应的性质。的铁_3.O_4.分别在18.21(1 1 1)、29.96(2 2 0)、35.28(3 1 1)、42.88(4 0 0)、53.18(4 2 2)、56.69(5 1 1)、62.25(4 4 0)和74.62(6 2 2)处出现几个尖峰，如图所示3.．XRD曲线上17.58 ~ 31.88的宽峰表明，PEI和PEG是在没有Fe的情况下制备的_3.O_4.非晶态。铁的反射峰_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)均可归因于Fe的晶面_3.O_4.PEI和PEG的宽弱衍射峰对Fe的晶格没有影响_3.O_4.．这表明，由于Fe的存在，复合样品比PEI和PEG的排列仍然有序_3.O_4.．研究了铁的靶向给药性能_3.O_4.不受接枝聚合物的影响。

3.1.4。XPS分析

从数据4.–6.，分别显示了Fe的XPS谱_3.O_4.，Fe_3.O_4.-TIPTS和Fe_3.O_4.-TIPTS-g-（PEI-co-PEG）。每一个完整的光谱都包含了元素的所有不同的峰，并且位置是准确的。通过对各元素的峰分离和拟合得到各元素的峰分离。每一个峰的分离都是由铁中的铁来实现的_3.O_4.，Fe_3.O_4.-TIPTS和Fe_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)是完全一样的。每一个峰由Fe的S和O分离_3.O_4.，Fe_3.O_4.-TIPTS和铁_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)出现了差异，但拟合结果与整个曲线一致。以上结果进一步证明了铁的结构_3.O_4.，Fe_3.O_4.-TIPTS和铁_3.O_4.-实验制备的TIPTS-g-（PEI-co-PEG）是准确的。

3.1.5.VSM分析

三条磁滞曲线均未观察到剩磁和矫顽力；因此，磁化结果如图所示7.建议Fe_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)确实是超顺磁的，具有很强的磁响应。在25℃下，它们表现出超顺磁性，饱和磁化强度(Ms)分别为68.23、63.58和55.22 emu/g。结果表明，由于铁的结构不同，聚合对超顺磁纳米粒子的磁性没有影响_3.O_4.纳米粒子仍然存在于聚合过程中。因此，dox负载的Fe_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)可以很容易地由外部磁场控制，精确地将DOX递送到目标区域。此外，铁的饱和磁化强度降低_3.O_4.-TIPTS和铁_3.O_4.-TIPTS-g-（PEI-co-PEG）纳米颗粒与Fe的比较_3.O_4.这归因于TIPTS以及PEI和PEG组分的共聚物接枝。

3.1.6.扫描电镜分析

从图8.，显示了Fe的SEM图像_3.O_4.，Fe_3.O_4.-TIPTS和Fe_3.O_4.分别-TIPTS-g - (PEI-co-PEG)。从图8(一个),菲_3.O_4.本文方法合成的纳米微球粒径均匀，每个纳米微球基本处于独立状态。数字8 (b)显示Fe的高倍图像_3.O_4.-TIPTS;可见，TIPTS(含硫醇基团的硅烷表面改性剂)接枝在Fe表面_3.O_4.．数字8 (c)显示Fe的高倍图像_3.O_4.-TIPTS-g——(PEI-co-PEG)。在巯基的作用下，PEI和PEG接枝到Fe上形成分枝和簇状聚合物_3.O_4.．然后是铁的粒径_3.O_4.-TIPTS-g-（PEI-co-PEG）由于接枝聚合物的量不同而不均匀。

３.２．载药与体外释放研究

3.2.1. 红外光谱分析

DOX和DOX负载铁的FTIR谱图_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)如图所示9．从这些曲线可以看出，峰值位于558 cm处^－1由于Fe-O基团的伸缩振动，在2851 cm处可以看到峰^－1和2920厘米^－1归因于-CH的伸缩振动_2.组，峰值为3332 厘米^－1可归因于PEG和DOX的O-H基团。其峰值为1617厘米^－1可以归结为N-H弯曲。山峰在1280厘米处^－1可归因于C–N拉伸模式。峰值在1408 厘米^－1可归因于奎宁。峰值为1285 厘米^－1可归因于蒽环类药物。峰值为1730 厘米^－1可归因于13个羰基部分。1343 厘米^－1可归因于腙键。醌、蒽环和13个羰基部分都在DOX中。通过比较，峰值在1730处 厘米^－1没有出现在dox加载的Fe_3.O_4.-TIPTS-g-（PEI-co-PEG）和1343处的峰值 厘米^－1特征峰是否只出现在dox负载Fe的曲线上_3.O_4.-TIPTS-g-（PEI-co-PEG）。总之，DOX成功加载到Fe上_3.O_4.-TIPTS-g——(PEI-co-PEG)。

3.2.2。体外释放研究

体外释放结果如图所示10．通过监测482 nm的吸光度，研究DOX随时间的体外释放。DOX在铁中的体外释放_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)在37℃下模拟。在pH 5.5下计算标准曲线。根据吸收值(Abs)与浓度之间的关系

因此，DOX体外释放的标准曲线为

关于DOX体外释放的pH敏感性结果如图所示11．结果表明，DOX对Fe_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)在血液pH值下相对稳定，在 比 或 ．功能化粒子在37℃下缓慢释放DOX超过80小时，pH为4.5(溶酶体)、5.5(核内体)和7.4(正常组织)的PBS溶液均与时间和pH有关;纳米粒子的累积溶解谱如图所示11．结果表明，只有21.06%的药物从铁中释放出来_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)在pH为7.4的条件下，在80 h内释放率较高，分别为75.68%和75.68% 高达80.24%。结果表明，与正常组织pH值（7.4）相比，在酸性条件下，纳米颗粒在内体pH值（4.5–5.5）下显示出更高的DOX释放率。这一现象可能归因于放置铁后_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)在酸性PBS中，DOX和Fe之间的C=N键_3.O_4.-TIPTS-g-（PEI-co-PEG）受到H的攻击⁺,释放阿霉素。而在pH为5.5 ~ 4.5时，DOX的释放速率也略有增加。这是由于DOX氨基的质子化作用，使DOX带正电荷，增强了其在酸性条件下的溶解性;因此，药物释放速度加快。

4.结论

综上所述，我们的研究成果合成了一种载dox的ph敏感磁靶向给药系统。Nano-Fe_3.O_4.采用巯基硅烷表面改性剂TIPTS，嵌段共聚物聚乙二醇-共乙基亚胺接枝Fe_3.O_4.获得铁_3.O_4.-TIPTS-g——(PEI-co-PEG)。的nano-Fe_3.O_4.是铁的核心_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)，具有靶向功能。DOX与Fe成键_3.O_4.- tips -g-(PEI-co-PEG)通过腙键。在不同pH下，腙键可以作为开关控制药物胶囊的释放，因此dox负载铁的潜力_3.O_4.证明了- tips -g-(PEI-co-PEG)作为ph敏感药物释放的载体。在体外，pH为4.5时DOX更容易释放，80 h内释放率为80.24%。因此，结果表明dox负载的磁性纳米颗粒作为一种潜在的抗肿瘤药物传递系统的通用性。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求从相应作者处获得。

的利益冲突

作者没有报告潜在的利益冲突。

致谢

国家自然科学基金项目(批准号:21376127)、黑龙江省教育厅科研计划项目(批准号:YSTSXK201860)、黑龙江省高校基本科研业务费专项资金(批准号:135309110)资助。

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