文摘
高密度脂蛋白(HDL)由粒子不同的异质群体大小、密度、和组成。高密度脂蛋白胆固醇(HDL - c)水平一直建议表明心血管风险,从多个流行病学研究推断。高密度脂蛋白胆固醇的失败有针对性的干预措施和基因研究在atheroprotective高密度脂蛋白胆固醇的作用提出了质疑。当前的共识是,高密度脂蛋白胆固醇生物标志物和心血管疾病的病原体。高密度脂蛋白和更好地理解复杂的性质包括大量的蛋白质和脂质具有独特功能,近期的重点已经从高密度脂蛋白HDL质量数量的atheroprotective功能。目前的研究重点是开发实验室化验HDL功能评估心血管风险预测。同时,高密度脂蛋白拟设计基于HDL功能被调查的关键决定因素修改心血管风险。提高HDL功能通过改变其组成未来高密度脂蛋白生物学研究的关键区域,以减少心血管疾病的风险。
1。介绍
水溶性的脂蛋白首次报道于1929年由迈克尔Macheboeuf当他孤立的一个类的蛋白质称为α球蛋白,现在公认的高密度脂蛋白(HDL)。1949年,Gofman等人提出了一种新的方法,分离血清脂蛋白。他们孤立HDL脂蛋白的超速离心法和研究协会与动脉粥样硬化(1]。从那时起,高密度脂蛋白及其在心血管疾病(CVD)作用被广泛研究。
高密度脂蛋白组成异质粒子大小不同,密度、成分和生物属性。与其他脂蛋白相比,高密度脂蛋白的相对密度最高(1.063 - -1.21 g / ml)和它的大小从6.5变化到15海里。在这次审查中,我们讨论了现有的证据与心血管疾病协会的高密度脂蛋白。
2。高密度脂蛋白假说
高密度脂蛋白胆固醇的保护作用在降低心血管疾病的风险在1950年代首次被报道(2]。后来在1980年代,具有里程碑意义的流行病学研究中,弗雷明汉心脏研究,报道的冠状动脉疾病(CAD)发病率低高密度脂蛋白胆固醇水平较高的个体(3]。中央提出了高密度脂蛋白与动脉粥样硬化的保护作用机制是巨噬细胞的胆固醇的逆向运输动脉壁回到肝脏从体内清除。许多流行病学研究在不同人群进行支持这个逆HDL水平与CAD、协会获得“好胆固醇”的标题对高密度脂蛋白胆固醇。基于这一流行病学协会在几项研究[4,5),临床尝试减少CAD风险通过药物增加高密度脂蛋白胆固醇的水平。这也帮助建立因果关系在CAD保护作用的高密度脂蛋白。烟酸,CETP抑制剂使用的代理。
壁血栓干预代谢综合征的较低的高密度脂蛋白/高甘油三酯:影响全球健康状况(高目标)试验,研究烟酸心血管疾病患者的额外效果和较低的高密度脂蛋白胆固醇水平(< 40 mg / dl在男性和女性< 50 mg / dl)在减少心血管疾病涉及3414名接受他汀类药物治疗的高危患者。早就停止了审判,由于缺少任何额外的临床效益烟酸的他汀类药物在降低心血管疾病的发病率。这是尽管高密度脂蛋白胆固醇水平显著提高(高密度脂蛋白胆固醇水平增加了25.0%和9.8%,2年烟酸与安慰剂组, ,分别)[6]。
高密度脂蛋白的心脏保护研究治疗降低血管事件的发生率(HPS2-THRIVE)试验旨在评估额外的好处niacin-laropiprant statin-based治疗的25673名成年人与动脉粥样硬化血管疾病。的主要血管事件niacin-laropiprant没有显著减少与安慰剂相比(13.2%和13.7%的参与者有心血管事件,分别; )。此外,治疗延长释放niacin-laropiprant严重不良事件的风险增加(7,8包括事件糖尿病,胃肠道症状,肌肉骨骼症状,皮肤疾病、感染和出血。
另一类drugs-cholesteryl酯转运蛋白(CETP) inhibitors-increases高密度脂蛋白胆固醇和降低低密度脂蛋白胆固醇(低密度)和测试研究高密度脂蛋白胆固醇的作用在减少心血管事件。胆固醇酯转运蛋白抑制药物torcetrapib第一显著增加高密度脂蛋白胆固醇较低的高密度脂蛋白胆固醇水平受试者(106%相对于安慰剂( 在安慰剂阶段 ))和减少低密度脂蛋白(17%相对于安慰剂( 在安慰剂阶段 ))胆固醇(9]。然而,临床试验,照亮,过早地停止了torcetrapib“目标”效应,就像收缩压上升通过刺激醛固酮的合成(10]。在阐明研究中,多数torcetrapib的治疗冠状动脉粥样硬化的病人没有回归尽管增长72%,高密度脂蛋白胆固醇(11]。胆固醇酯转运蛋白抑制剂,另外两个dalcetrapib evacetrapib,也未能显示显著减少心血管疾病风险12,13]。揭示(随机评价Anacetrapib通过脂质修饰)的影响研究中,胆固醇酯转运蛋白抑制剂添加Anacetrapib强化他汀治疗,体现出统计上显著的减少复合终点的死亡或心肌梗死冠状动脉(14]。这是与0.7毫米汞柱上升BP在干预的手臂。前三个试验CETP抑制剂没有显示任何减少心血管疾病的风险,因此他们停止。anacetrapib没有文件的制造商市场监管部门的批准药物的可能预期有限的好处/药物在心血管疾病管理的角色。
高密度脂蛋白的心血管假说也质疑了全基因组关联研究血浆脂质水平的遗传因素。孟德尔随机化研究发现内皮脂肪酶基因的单核苷酸多态性(SNP) (LIPG Asn396Ser)和其他14个SNP,专门提高血浆高密度脂蛋白胆固醇水平。LIPG基因的多态性和遗传14个snp的分数显示没有联系与心肌梗死的风险进行前瞻性病例对照研究(15]。
此外,传统的逆高密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病之间的关系的理解也受到挑战。根据逆线性关系,那些拥有极高的高密度脂蛋白胆固醇最应防止心血管疾病。然而,最近的前瞻性研究不符合这一格言。极高的高密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病死亡率的风险增加有关日本和丹麦军团(16,17]。丹麦人显示的全因死亡率极高风险增加高密度脂蛋白胆固醇的水平。类似于这些研究,multicohort研究还发现心血管疾病的风险并没有进一步减少与高密度脂蛋白胆固醇值高于90 mg / dl在男性和女性75 mg / dl (18]。
矛盾和不一致的结果从不同的临床试验,获得基因研究,传统流行病学研究导致这些差异的原因的探索。其中之一是测量HDL功能而非高密度脂蛋白胆固醇的水平。可用性的技术探索不同生物功能的高密度脂蛋白刺激了感兴趣测量HDL功能和确定最合适的测量HDL功能而不是绝对的高密度脂蛋白胆固醇的水平。
3所示。高密度脂蛋白功能和心血管疾病
越来越明显的是,高密度脂蛋白粒子具有多向性的属性包括胆固醇流出能力、抗氧化活性、抗炎活性、抗血栓形成的活动,和凋亡的活动。这些导致高密度脂蛋白与动脉粥样硬化的保护作用,因此,单一的高密度脂蛋白胆固醇测量可能不会反映在健康和疾病高密度脂蛋白的作用。图1总结了不同antiatherogenic功能的高密度脂蛋白。
3.1。胆固醇流出能力(CEC)
高密度脂蛋白中扮演着关键角色的初始步骤反向胆固醇运输,也就是说,接受从边缘细胞胆固醇的能力包括脂肪细胞,巨噬细胞和内皮细胞。这被认为是主atheroprotective HDL的函数。膜结合脂质转运蛋白腺苷结合盒转运体A1 (ABCA1)转移细胞胆固醇和磷脂lipid-free载脂蛋白-ⅰ(apoA-I)形成盘状的预先测试高密度脂蛋白。ABCA1之外,另外两个蛋白质,磷酸腺苷盒式运输车(ABCG1)和清道夫受体B1 (SR-B1),也参与胆固醇高密度脂蛋白粒子的流出。ABCA1和SR-B1流出成熟高密度脂蛋白胆固醇从外围细胞如巨噬细胞和脂肪细胞(19]。卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性的酯基转移财产保持胆固醇外围细胞之间和高密度脂蛋白的浓度梯度;因此,有一个单向运动从细胞高密度脂蛋白胆固醇从而促进反向胆固醇运输(20.]。最近的研究表明,高密度脂蛋白的CEC也取决于自由胆固醇的浓度(FC)在高密度脂蛋白粒子。FC的运动中脂质表面是可逆的,在高密度脂蛋白高百分比的FC的存在会导致多余的FC HDL对细胞的转移在活的有机体内(21]。
高密度脂蛋白的能力,促进巨噬细胞胆固醇流出被证明具有很强的独立媒体协会与颈动脉内膜厚度高密度脂蛋白胆固醇水平(22]。高密度脂蛋白胆固醇流出是通过不同的通路介导不同的分数;因此,血清的效率从个体接受细胞胆固醇HDL颗粒的分布和组成的影响尽管类似水平的HDL胆固醇(23]。
ABCA1-dependent血清CEC与脉搏波速度反向相关,动脉硬化指数、独立的健康个体的血清高密度脂蛋白胆固醇水平(24]。胆固醇流出产能还透露一个逆相关noncalcified斑块负担,独立的传统心血管危险因素和高密度脂蛋白胆固醇水平(25]。一个大型的前瞻性研究表明,基线CEC明显与事件相关的心血管疾病独立的高密度脂蛋白胆固醇和apoA-I水平在一般人群26]。
研究代谢综合征和糖尿病患者的表现也称受损的高密度脂蛋白胆固醇流出的能力是一个独立的危险因素对动脉粥样硬化的发展(27- - - - - -29日]。几项研究已经报道,受损CEC与心血管疾病的发展结果的病人的炎症性疾病,如风湿性关节炎(30.,系统性红斑狼疮31日],银屑病关节炎(32]。
基于apoA-I的观察性研究是一种有效的从泡沫细胞胆固醇受体运输胆固醇动脉粥样硬化肝脏和艾滋病回归,新配方的apoA-I旨在诱导巨噬细胞胆固醇流出。CSL112,这样一个重组分子是人口的圆盘形的脂蛋白颗粒含有重组apoA-I和磷脂酰胆碱(33]。在第二阶段的临床试验,4周注入CSL112在急性心肌梗死患者减少主要不良心血管事件没有任何显著的变化在肝脏或肾脏功能34]。CSL112目前正在进行大规模的三期心血管临床试验在急性冠脉综合征(ACS)患者测试它的功效[35]。
然而,最近的一项研究利用孟德尔随机化没有发现CAD apoA-I和事件之间的联系。因此,作者建议HDL-CEC的因果作用的风险CAD的主要决定因素是apoA-I CEC以来HDL (36]。
3.2。抗氧化活性
氧化低密度脂蛋白已被证明是一个主要的驱动因素对动脉粥样硬化的发展(37]。无功,prooxidant分子细胞氧化应激反应中产生负责化学修饰的低密度脂蛋白。低密度脂蛋白被修改的两个步骤。第一步涉及脂质氢过氧化物的形成(LOOHs)进而传播进一步氧化生成自由和核心醛和酮共价修改ε飞机观测中含有氨基酸赖氨酸残基组,称为oxLDL [38]。高密度脂蛋白保护低密度脂蛋白的氧化应激引起的——和两电子物种通过抑制积累主要和次要过氧化反应产品(39]。氢过氧化物从低密度脂蛋白,高密度脂蛋白自发或由CETP的过程。LOOHs然后从高密度脂蛋白通过清道夫受体类B1 - (SR-B1)介导转移到肝脏(40]。
抑制和减少LOOH取决于HDL的化学和物理性质。传输效率低密度脂蛋白,高密度脂蛋白的氢过氧化物表面的流动是由高密度脂蛋白磷脂单层(41]。除了脂质含量、蛋白质高密度脂蛋白的合成影响其抗氧化活性。高密度脂蛋白有几种蛋白质具有抗氧化特性包括apoA-I apoA-II, apoA-IV,载脂蛋白e, apoM,无足的,apoF, PON1, LCAT, PAF-AH [42,43]。
载脂蛋白-ⅰ中起着至关重要的作用在防止低密度脂蛋白的氧化。蛋氨酸残留在载脂蛋白-ⅰ的位置112年和148年减少相应的氢氧化物LOOH从而终止脂质过氧化链式反应。酪氨酸115还参与氧化还原反应(44]。
载脂蛋白M肝脏和肾脏分泌的发现与高密度脂蛋白有关。它与氧化磷脂结合,提高高密度脂蛋白的抗氧化活性45]。apoM也作为载体的生物活性脂质,sphingosine-1-phosphate (S1P)。apoM-S1P复杂导致高密度脂蛋白对内皮细胞的保护作用激活antiatherosclerotic信号通路(46,47]。LCAT已被证明直接水解氧化磷脂极性(48]。HDL也有亲脂性的组件,如生育酚使小贡献HDL功能而言,它的抗氧化功能。
Paraoxonase 1 (PON1),一个HDL-associated抗氧化酶,能够水解脂氢过氧化物,氢过氧化物存在高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇酯(49]。PON1也被证明有一个同型半胱氨酸水解homocysteine-thiolactone能力。PON1的自然基质内酯,由于氧化脂肪酸与内酯的相似性,PON1水解脂肪酸。超表达转基因老鼠的PON1抑制脂质氢过氧化物形成高密度脂蛋白,从而防止高密度脂蛋白氧化,保持其完整性(50]。
观察性研究报道,HDL抗氧化活性代表一个强大和独立的预测患者的全因死亡率的急性冠脉综合征(51)和慢性心力衰竭(52)和危重患者(53)在其中一项研究进行的肾移植患者观察到高密度脂蛋白抗氧化活性和心血管死亡率之间没有联系(54]。
3.3。抗炎活性
炎症在动脉粥样硬化的起源,诱导血管内皮细胞表达黏附分子细胞粘附蛋白1 (VCAM-1)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1), E-selectins导致单核细胞与内皮细胞的粘附。高密度脂蛋白抑制粘附蛋白的表达和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)诱导肿瘤坏死因子-α(TNF -α在内皮细胞(55和巨噬细胞。体外研究表明,高密度脂蛋白和重组高密度脂蛋白只包含apoA-I和磷脂抑制VCAM-1的表达,ICAM-1, E-selectin由人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)浓度的方式56]。增加高密度脂蛋白阻止细胞内活性氧和激活蛋白酶体和核因子k B (NF-kappaB)由ox-LDL在平滑肌细胞(57]。在单核细胞,高密度脂蛋白降低趋化因子及其受体的表达通过调制NF-kappaB和过氧物酶体proliferator-activated受体γ(58]。载脂蛋白-ⅰ阻止T细胞活化的单核细胞通过抑制tnf和白介素1的生产。载脂蛋白-ⅰ还能抑制激活中性粒细胞的功能(59]。
3.4。抗血栓形成的活动
高密度脂蛋白抑制血小板激活和聚集,减少血管性血友病因子的水平,提高了蛋白质C和S的活动(60]。体外,高密度脂蛋白对血小板激活的抑制作用是通过孵化孤立的血小板与重组高密度脂蛋白和本地HDL (61年]。抑制血小板聚集是依赖SR-B1和内皮一氧化氮合酶(以挪士)62年]。
3.5。凋亡的活动
除了具有抗氧化和抗炎活动,高密度脂蛋白抑制巨噬细胞和内皮细胞的凋亡诱导氧化低密度脂蛋白(63年]。高密度脂蛋白保护巨噬细胞免受氧化低密度脂蛋白诱导细胞凋亡,促进胆固醇的排出(64年]。小密集HDL3小分支保护内皮细胞凋亡和氧化应激引起oxLDL通过减少细胞色素c的释放,抑制caspase-3活动,防止退化的DNA (65年]。相互作用的高密度脂蛋白ABCA1 ABCG1在巨噬细胞通过一种蛋白激酶激活凋亡信号通路和NF-kappaB66年]。高密度脂蛋白还产生一个对胰腺β细胞凋亡影响导致减少糖尿病的进展67年]。
尽管目前尚不清楚特定功能的高密度脂蛋白是心血管,荟萃分析报道负面协会胆固醇流出,抗氧化,抗炎能力与主要不良心血管事件(MACE)和全因死亡率(68年- - - - - -70年]。
4所示。高密度脂蛋白功能的评估
考虑到多重性和复杂的HDL的多向性的功能属性,已研制出许多不同的分析评估其效用作为心血管健康的标志,并划分各自的量子贡献心血管健康和疾病。然而,复合测量HDL功能还是与研究者和临床医生。当前讨论的HDL功能的各个方面的措施如下。
4.1。胆固醇流出的能力
胆固醇流出分析旨在量化的胆固醇流出培养细胞受体粒子或等离子体。高密度脂蛋白胆固醇流出的能力来衡量在体外使用捐赠者和胆固醇受体。流出的协议分析不同的实验室中使用不同类型的细胞,受体,流出时间,特异性的转运蛋白22,71年,72年]。为了测量HDL胆固醇吸收的能力,整个血清,apoB-depleted血清或孤立的高密度脂蛋白受体。apoB-depleted血清优于其他高密度脂蛋白来源是去除低密度脂蛋白也降低了交换的载脂蛋白胆固醇和防止脱落。不同巨噬细胞细胞系像J774 THP-1,生264年已经作为捐赠者。胆固醇是巨噬细胞通过释放水扩散或通过转运蛋白(ABCA1, ABCG1, SR-B1)。细胞株是为了处理一些诱发者增加转运蛋白的表达或识别一个特定的贡献运输车流出。自细胞胆固醇流出取决于细胞内脂质代谢,acyl-coenzyme答:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂在一些研究中用来防止胆固醇酯的形成(73年]。
最初的胆固醇流出化验使用放射性标记(3[H])胆固醇探针测量HDL胆固醇流出的能力。为了避免使用放射性同位素的分析,荧光标记的胆固醇是硼dipyrromethene二氟化物胆固醇探针(BODIPY-cholesterol)作为替代。与[(BODIPY-based CEC化验显示重要的协议3)H] cholesterol-based CEC试验(74年]。
虽然胆固醇流出测定有很大潜力用于心血管风险评估,有几个局限性的分析当前的形式。分析是基于细胞,耗费大量的时间和人力。当前CEC化验很难应用在日常临床实践中由于缺乏标准化的协议。目前,测定游离系统(脂质体和基于抗体)正在探索评估CEC HDL在临床的设置(75年,76年]。
4.2。抗氧化活性
高密度脂蛋白抗氧化功能评估涉及检测高密度脂蛋白氧化(游离77年- - - - - -79年]。分析利用游离荧光分子像dichlorodihydrofluorescein二乙酸(DCF-DA)和dihydrorhodamine (DHR)分子研究高密度脂蛋白的能力来防止氧化产品的形成。氧化的抑制荧光分子反映了HDL的抗氧化活性。荧光探针的短自寿命限制的临床效用试验来评估HDL抗氧化活动,需要临时措施。
HDL-associated的活性抗氧化酵素(PON1,谷胱甘肽过氧化物酶)也是衡量。芳香酯和paraoxonase PON1活性测量使用苯乙酸和衬底的对氧磷谱(80年]。HDL抑制LDL氧化的能力(81年),表达单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP1)和粘附分子是用来确定HDL抗炎指数。HDL抗炎指数的应用程序作为一个制造商HDL功能在日常实践中由于低再现性的方法是有限的。
4.3。内皮以挪士和VCAM-1 / ICAM-1化验
内皮保护作用分析了高密度脂蛋白通过测量一氧化氮的产生通过电子自旋共振光谱或荧光技术技术在细胞系统。没有生产也分析了外周动脉张力测定法(pat) [82年在大型船只)衡量氮oxide-dependent血管舒张。基于电子自旋共振光谱的测试也用于一些临床实验室确定没有生产能力的高密度脂蛋白(83年]。Vasoprotective HDL评估通过测量活动的表达粘附分子(VCAM-1and ICAM-1)通过免疫印迹,实时PCR (84年],ELISA [85年),或流式细胞仪86年]。实验需要验证的大规模研究中使用在临床设置。
4.4。凋亡的活动
对内皮细胞凋亡的HDL和胰腺β细胞,表达caspase-3(如细胞凋亡的标志)和分子信号通路参与了由免疫印迹或实时PCR分析。培养细胞的要求限制了凋亡活性的评估研究只使用目前的高密度脂蛋白。
5。高密度脂蛋白的结构关系
高密度脂蛋白粒子是一个复杂的蛋白质、脂质、小分子核糖核酸(microrna的),和代谢物。它有很高的蛋白质的脂质比载脂蛋白-ⅰ占总蛋白质的70%的粒子。载脂蛋白A-II是第二个最丰富的蛋白质。除了这两个蛋白,高密度脂蛋白粒子由200多90蛋白质和脂类组成。高密度脂蛋白的脂质成分粒子包括胆甾醇酯(CE),自由胆固醇(FC)、甘油三酯(TG)和磷脂(PL)。PL和FC构成表面脂质单层,CE和TG形成疏水脂质核心。高密度脂蛋白粒子不同组成和大小和表现出一系列的atheroprotective属性,这些属性是由不同的蛋白质和脂类组件产生的高密度脂蛋白(87年,88年]。最近的研究和证据对HDL功能,现在断言,高密度脂蛋白的数量而不是质量更相关的atheroprotective活动和高密度脂蛋白的结构基础功能方面正在评估(89年]。
5.1。高密度脂蛋白蛋白质组
高密度脂蛋白携带大量的蛋白质提供高密度脂蛋白粒子所特有的结构和功能特征。高密度脂蛋白蛋白质分为基于功能和子组包括载脂蛋白、酶、脂质转运蛋白,蛋白酶抑制剂,急性期反应蛋白和补充组件(90年- - - - - -93年]。大约110与高密度脂蛋白相关的蛋白质已确定使用不同的方法。大多数研究使用超速离心法分离之前从血清高密度脂蛋白蛋白质组分析。
因为HDL功能受到相关的蛋白质,最近的研究重点是识别HDL-associated蛋白质作为高密度脂蛋白功能替代标记。此外,高密度脂蛋白与功能相关的蛋白质可以作为可行的发展目标药物,可以降低心血管疾病的风险。
5.2。高密度脂蛋白Lipidome
高密度脂蛋白的脂质成分粒子包括胆甾醇酯(CE),自由胆固醇(FC)、甘油三酯(TG)和磷脂(PL)。PL和FC构成表面脂质单层,CE和TG形成疏水脂质核心。磷脂定量HDL lipidome为主占36% - -40%的总脂质。超过200的脂质分子已确定高密度脂蛋白与健康normolipidemic个人(94年,95年]。
高密度脂蛋白lipidome显著改变在血脂异常等病理条件下,冠状动脉疾病和高血压。核磁共振(NMR)分析表明改变高密度脂蛋白的组成部分与冠状动脉疾病主题,更高比例的甘油三酸酯和胆固醇酯的比例较低,磷脂酰胆碱和鞘磷脂(96年]。高密度脂蛋白磷脂成分影响SR-B1-mediated胆固醇流出,从而影响反向胆固醇运输的过程(97年]。高密度脂蛋白是主要载体起着关键作用的sphingosine-1-phosphate内皮功能和心血管系统(98年]。高密度脂蛋白lipidome使用质谱和核磁共振技术研究是繁琐的设置,限制转化这些研究的价值。高密度脂蛋白HDL蛋白质组不同,很难目标lipidome调制的心血管风险。
不同的结构或生物化学变化的形式在高密度脂蛋白粒子导致变更的HDL功能在各种研究已报告。一些变化已经表明一个明确的关系改变高密度脂蛋白的功能,而潜在的一些其他的机制尚未完全阐明。结构变化包括变更HDL-associated组成的蛋白质和脂类。蛋白质组变化像血清淀粉样蛋白A1的内容,增加血清淀粉样蛋白A2, alpha - HDL抗胰蛋白酶,apoA-I paraoxonase 1的水平下降导致不正常的高密度脂蛋白的形成和衰减的atheroprotective函数(99年- - - - - -101年]。更高的鞘磷脂磷脂酰胆碱的比例有助于降低HDL抗氧化活动通过改变表面的刚度单层HDL (102年]。
生物化学变化也像结构组件的转译后的修改影响HDL的保护特性。髓过氧化酶(MPO),动脉壁巨噬细胞的主要成分,诱发MPO-catalyzed硝化,氯化和氧化apoA-I [103年,104年]。MPO-mediated蛋氨酸残留的氧化改性apoA-I在148位置与冠状动脉疾病和受试者的观察与降低胆固醇流出的能力(105年]。修改的酪氨酸残基apoA-I还显示受损ABCA1-dependent胆固醇运输(106年]。apoA-I改变构象的糖化apoA-I LCAT激活的关键地区,降低高密度脂蛋白胆固醇流出能力和抗炎活动的(107年,108年]。
5.3。高密度脂蛋白子类
人类高密度脂蛋白粒子组成的高度异构几个子类不同的密度、大小、脂质成分,和蛋白质组成。图2显示不同的子类HDL的特点是不同的分离方法。
有人建议,HDL子类,包括高密度脂蛋白粒子异质性的不同措施,更好的心血管疾病标志物相比静态措施中高密度胆固醇质量等内容。相比,高密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白粒子的剖面显示强大的协会与动脉粥样硬化109年]。在横断面上执行分析的多民族研究动脉粥样硬化(台面)队列,中小高密度脂蛋白粒子评估使用核磁共振是强烈和反向与颈动脉内膜增厚(110年]。一项前瞻性研究发现基线HDL3-C水平与动脉硬化是一个独立的保护因素,而HDL2-C之间没有观察协会和颈动脉脉搏波速度111年]。高密度脂蛋白颗粒大小也已被证明能够确定功能的高密度脂蛋白胆固醇流出的能力(112年]。
高密度脂蛋白中蛋白质的分布不同的分数。小而密集HDL3具有较高的蛋白质含量由大规模光谱分析证实了HDL小分支。有些蛋白质,特别是出现在HDL3粒子像apoJ apoL-1, apoF, PON1/3, PLTP, PAF-AH [113年]。HDL3分数有更多的HDL-associated酶:LCAT, PON1, PAF-AH。apoE、apoC-I和大HDL2 apoC-III存在。特定的蛋白质相互作用,促进脂质,占补的异质性高密度脂蛋白HDL分数蛋白质提供不同的功能。这些小分支不仅在脂质代谢中发挥作用而且在急性期反应,先天免疫反应,与斑块稳定性(91年]。
5.4。高密度脂蛋白粒子数和平均粒径
流通中的高密度脂蛋白粒子浓度(数量)和高密度脂蛋白粒子的平均尺寸是新兴预测心血管疾病风险。高密度脂蛋白粒子数字量化通过核磁共振(NMR)谱,离子迁移试验或梯度凝胶电泳(114年]。在台面队列和木星试验(理由使用他汀类药物在预防干预试验评估伐),升高高密度脂蛋白颗粒的数量与患者的心血管疾病(事故风险低115年]。意味着HDL大小测量使用核磁共振或离子迁移率的测量是一个综合衡量HDL的异质性。意思是高密度脂蛋白与心血管风险大小显示了一个逆协会(115年,116年]。高密度脂蛋白颗粒大小影响HDL功能也得到了证实CEC和paraoxonase活动(117年]。
6。结论
高密度脂蛋白作为心血管疾病的生物标志物的未来正在迅速发展。同时,新的信息关于高密度脂蛋白是新兴的结构和功能的复杂性。因此,有一个共识:高密度脂蛋白结构组件和功能方面可以更好地预测心血管疾病的风险比静态的质量通过高密度脂蛋白胆固醇HDL测量。最近的研究发现提倡使用HDL功能像CEC作为主要治疗目标而非高密度脂蛋白胆固醇水平质量。这可能是未来的规范临床实践随着HDL功能像CEC的标准化的化验。此外,研究确定HDL组件清单高密度脂蛋白的功能和广泛的评估在临床设置可能在更广泛的使用。因此,复合测量的测定HDL功能适应临床设置应未来高密度脂蛋白的目标研究和研究其对心血管疾病的风险的影响。同时,高密度脂蛋白作为心血管疾病的一级预防和二级预防治疗代理正在和处于临床试验阶段,特许学校的道路不同于早期的失败HDL-C-elevating药物。研究集中在改善患者的HDL功能补充的重组高密度脂蛋白或像apoA-I重组高密度脂蛋白组件。理解HDL的复杂性及其作为保护剂,生物标志物和治疗目标心血管疾病仍然是一个令人兴奋的研究领域。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
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