的影响Proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9抑制剂Nonfasting遗迹胆固醇在真实的世界人口

文摘

背景。Proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9 (PCSK9)抑制剂已经证明了对低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和显著影响nonhigh密度脂蛋白(HDL)胆固醇。到目前为止,已经有有限的报告PCSK9抑制剂对残余胆固醇的影响。目标。评估PCSK9抑制剂的影响在nonfasting遗迹胆固醇在真实的世界人口。识别预处理甘油三酸酯水平是否与PCSK9成功抑制残余胆固醇水平的变化。方法。在我们成人患者脂质诊所(n= 109)接收PCSK9抑制动脉粥样硬化性心血管疾病或家族性高胆固醇血症有可用的数据预处理和标准nonfasting post-PCSK9抑制脂质,回顾,选择数据分析。残余胆固醇non-HDL和低密度脂蛋白胆固醇之间的区别。低密度脂蛋白胆固醇测定直接从Friedewald和马丁/霍普金斯和计算方法。数据分析使用重复测量方差分析和多元线性回归对微分影响残余基于预处理nonfasting甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平。结果。残余胆固醇以及总,低密度脂蛋白,non-HDL胆固醇和甘油三酯显著下降(PPCSK9抑制后< 0.001)。预处理甘油三酸酯水平更高的患者表现出更大的残余减少胆固醇在PCSK9抑制(P< 0.001)较低的比预处理甘油三酯。结论。在接受PCSK9抑制剂的病人中,残余胆固醇从血液nonfasting决定减少比例预处理甘油三酯。

1。介绍

Proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9 (PCSK9)抑制剂已经证明了重大影响脂蛋白颗粒和各自的胆固醇含量。最近完成了傅里叶试验结果表明显著减少低密度脂蛋白(LDL)胆固醇,nonhigh密度脂蛋白(HDL)胆固醇、总胆固醇、载脂蛋白B (Apo B)和A1,甘油三酯,脂蛋白一分之一人口众多的稳定冠状动脉疾病患者使用evolocumab [1]。在早期的疗效试验,alirocumab和evolocumab已经证明了低浓度的中间密度胆固醇(IDL) (2,3]。大多数粒子的减少药物,包括Apo B显示预后好处(4]。极低密度脂蛋白(VLDL)残余,IDL,乳糜微粒含有残余Apo B (Apo B100或48)和通常统称为残余胆固醇或triglyceride-rich脂蛋白(TRL)。在禁食标本,直接测量残余脂蛋白胆固醇已经证明与风险增加有关冠心病和动脉粥样硬化大中风的5,6]。在nonfasting标本,一个简单的方法来估计残余胆固醇含量也被认为是一个独立的因果缺血性心脏病的危险因素(7]。同时规定所有病人PCSK9抑制剂会高得令人无法接受的低密度脂蛋白胆固醇,规定所有病人PCSK9抑制剂不一定会有残余胆固醇或甘油三酯升高。

到目前为止,有有限的报告PCSK9抑制剂对残余的影响胆固醇(2,3]。本研究的目的是评估这些药物的效果nonfasting遗迹胆固醇在真实世界人口的FDA, payer-approved临床适应症的患者进行药物和确认PCSK9抑制残余的胆固醇的影响依赖于基线甘油三酸酯水平。

2。材料和方法

2.1。患者人群

所有患者> 18岁,被称为成人脂诊所西弗吉尼亚大学心脏和血管研究所因为高得令人无法接受的低密度脂蛋白胆固醇水平。所有患者动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或杂合的家族性高胆固醇血症(FH)没有临床ASCVD排位赛诊断批准PCSK9的抑制剂。绝大多数患者有一些调整使其降脂治疗到达脂诊所。然而,所有患者在一个稳定的降脂治疗的时候登记和使用PCSK9抑制剂。没有降脂治疗的改变在初始和后续PCSK9的抑制剂。所有患者获得批准从各自的管理纳税人的特定PCSK9抑制剂对付款人是可以接受的。标准诊断病人的排位赛,降脂治疗的记录,记录和当前治疗血脂水平。所有患者高得令人无法接受的低密度脂蛋白胆固醇水平最大药物治疗他们能够容忍,这意味着他们的低密度脂蛋白胆固醇水平> 70 mg / dl ASCVD和跳频> 100 mg / dl。病人可以在中度到高强度他汀类药物治疗,完全0毫克的他汀类药物他汀类药物不能容忍,宽容的小剂量的他汀类药物,在其他nonstatin疗法,或它们的一些组合。所有患者中分析了标准nonfasting脂质实验室数据前政府和政府后至少3剂量PCSK9的抑制剂。 Dosing interval for PCSK9 inhibitors was biweekly. All patients received either evolocumab or alirocumab. Approval to use patient data was obtained from the institutional review board and a waiver of consent was granted.

2.2。实验室检测

所有患者nonfasting脂质测试。标准测量脂质进行架构师c-analyzers使用架构师试剂(美国雅培诊断,艾伯特公园,IL)包括血脂测量组件(总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)和直接测量低密度脂蛋白在基线(预处理)和最低限度的第三个剂量PCSK9抑制剂。也尝试获得Apo B测量之前和之后的治疗。总胆固醇测量进行了使用标准酶测定采用耦合的胆固醇酯酶/胆固醇氧化酶反应和检测quinoneimine产品在500海里。高密度脂蛋白胆固醇测量进行了采用选择性溶解的HDL与专用洗涤剂和随后的耦合的胆固醇酯酶/胆固醇氧化酶反应总胆固醇测量。甘油三酯的测量进行了使用标准酶测定采用耦合脂肪酶/甘油激酶/甘油磷酸氧化酶反应和检测quinoneimine产品在500海里。进行直接的低密度脂蛋白胆固醇测量采用选择性溶解与专用洗涤剂和随后的耦合胆固醇低密度脂蛋白酯酶/胆固醇氧化酶反应总胆固醇测量。Apo B进行测量的参考实验室使用Tina-quant载脂蛋白B immunoturbidimetric化验(罗氏诊断,印第安纳波利斯,美国)。

2.3。计算

残余的胆固醇是由计算之间的区别non-HDL胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(如前所述7]。Non-HDL胆固醇是由计算总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇之间的区别。除了直接测量,低密度脂蛋白胆固醇是使用2计算方法:Friedewald方程总胆固醇(低密度脂蛋白= -高密度脂蛋白胆固醇(甘油三酯/ 5))(8和马丁/霍普金斯方法描述的最近8]。因为Friedewald方程和马丁/霍普金斯方法都失败当甘油三酯> 400 mg / dL,直接测量低密度脂蛋白被替换下场。

2.4。统计分析

所有与SPSS统计分析24.0版本(、IBM公司,纽约Armonk)。P值< 0.05被认为是具有统计学意义。提出了连续变量平均值±标准偏差(SD)和分类变量被当作频率(%)。使用成对样品预处理后治疗脂质措施进行比较测试。皮尔逊相关性进行比较残余胆固醇的变化与其他脂质措施的变化。检查预处理甘油三酸酯水平的影响在遗迹胆固醇改变措施,组织创建上方和下方的中值价值预处理甘油三酯在这个示例(> 223和≤223)。低密度脂蛋白的变化和残余胆固醇通过预处理甘油三酸酯组检查使用重复测量方差分析。多变量线性回归分析被用于检查预处理的影响甘油三酯组后残余胆固醇变化措施调整年龄、性别、糖尿病、ASCVD、他汀类药物使用和类型/剂量的PCSK9抑制剂(evolocumab 140毫克,alirocumab 75毫克,alirocumab 150毫克)。β和B系数值提出了从这些模型的标准化和unstandardized估计效果,分别在遗迹胆固醇改变每个因素的模型,虽然只有与残余胆固醇变化解释因素显著相关。B系数可以用来形成每个模型的回归方程和代表对每个变量的估计使用原始的度量单位,而β系数是标准化的,可以演示效果的相对实力在所有因素模型无论不同的度量单位。

可能向均数回归的现象可能发挥作用在这项研究的结果,因为只有一个预处理测量和一个治疗后的测量。因此,对于敏感性分析的目的,一个方程被用来估计向均数回归效应(9)和双重健壮ANCOVA甘油三酸酯组的分析影响残余胆固醇水平的变化,再次调整基线遗迹胆固醇水平,进行了。

3所示。结果

3.1。患者人群

2015年9月至2018年1月,122名患者接受PCSK9抑制剂。这种分析的时候,10位病人没有收到3剂量的药物和没有获得后续的血脂水平。三个额外的病人没有得到足够的随访开始药物治疗后血脂水平。因此,109患者血脂PCSK9抑制前后的数据,其中包括62 evolocumab患者和47 alirocumab患者(表1)。大多数病人治疗,因为ASCVD(平均年龄= 年)。大多数ASCVD有他汀类药物不耐受,高胆固醇血症,和冠状动脉疾病表现和没有任何降脂治疗原则。家族性高胆固醇血症患者的10%没有ASCVD(平均年龄= 年),大多数有他汀类药物不耐受,纯高胆固醇血症(n= 1合并高脂血症)和没有任何降脂治疗。任何类型的糖尿病出现在34%的患者中,所有ASCVD。

3.2。基本的脂质数据

除高密度脂蛋白胆固醇,血脂措施PCSK9抑制(表后显著降低2)。检查连续变量改变成绩,更大的绝对减少甘油三酯后PCSK9抑制明显与更大的绝对减少残余胆固醇LDL派生时使用的任何3方法(Friedewald方程(r= 0.87,P< 0.001),马丁/霍普金斯方法(r= 0.77,P< 0.001)和直接测量r= 0.71,P< 0.001])。绝对减少残余胆固醇显著更低密度脂蛋白派生时由马丁/霍普金斯方法比派生Friedewald方程(-14.3和-11.7,P= 0.002)或直接测量(-14.3和-10.99,P= 0.022)。

3.3。预处理甘油三酸酯水平的影响

重复测量方差分析显示,患者在预处理高甘油三酸酯组(n= 54)比患者更大的减少残余胆固醇低预处理甘油三酸酯组(n= 55)无论低密度脂蛋白的决心(Friedewald方程[F= 20.0,P< 0.001),直接测量(F= 11.4,P= 0.001),马丁/霍普金斯方法(F= 16.9,P< 0.001);图1)。重复测量方差分析还表明,预处理高甘油三酸酯组的患者也有类似的减少Friedewald派生的低密度脂蛋白(F= 0.3,P= 0.591),直接测量低密度脂蛋白(F= 1.2,P= 0.275),马丁/霍普金斯派生的低密度脂蛋白(F= 1.0,P= 0.315)患者低预处理甘油三酸酯组(图2)。

在多变量分析中,预处理组甘油三酯(低与高)是一个重要的独立因素与残余胆固醇PCSK9抑制(表后的变化3)。具体来说,预处理高甘油三酯患者组更大的减少残余的低密度脂蛋白胆固醇的方法是确定(Friedewald方程[B =−20.1,P< 0.001),马丁/霍普金斯方法[B =−16.8,P< 0.001),直接测量[B =−16.3,P= 0.001])。在这些多变量模型中,预处理高甘油三酸酯组与20.1分,16.8点和16.3点更大的残余减少胆固醇,分别低密度脂蛋白由Friedewald方程时,马丁/霍普金斯方法,直接测量。多变量分析也表明,使用何种类型的药物能显著改变在遗迹胆固醇低密度脂蛋白与Friedewald方程推导和马丁/霍普金斯的方法,而不是直接LDL测量时利用。具体地说,病人alirocumab 150毫克胆固醇减少残余比病人evolocumab 140毫克当低密度脂蛋白Friedewald方程导出了(B =−12.1,P= 0.036)和马丁/霍普金斯方法(B =−12.8,P= 0.015)。在这些多变量模型,alirocumab 150毫克是降低12.1分和12.8分大遗迹胆固醇evolocumab相比140毫克当低密度脂蛋白被Friedewald方程推导和马丁/霍普金斯方法,分别。

敏感性分析的结果估计发现遗迹胆固醇水平的变化可能为低甘油三酸酯组主要是由于回归到平均水平,但残余的胆固醇水平高甘油三酯的变化超过效果产生影响的回归到平均水平。此外,双重健壮ANCOVA分析发现类似的效果为甘油三酸酯组作为主要的单变量分析研究(Friedewald方程(F = 3.8,P= 0.055),直接测量(F = 4.9,P= 0.029),马丁/霍普金斯方法(F = 5.3,P= 0.023])。

4所示。讨论

这项研究表明残余胆固醇,像所有其他Apo B含有脂质分数,有效降低PCSK9抑制。重要的是,这些观察是在临床试验以外的一个真正的世界人口。此外,正如预期的那样,我们的研究结果表明,残余PCSK9抑制胆固醇降低的程度与预处理甘油三酯浓度有关,虽然同样是不正确的低密度脂蛋白胆固醇降低。这一发现遗迹的概念是一致的胆固醇含有较大颗粒TRL预计时升高血清甘油三酯升高。

尽管所有研究的病人已经批准适应症PCSK9抑制,大多数没有接受高强度他汀类药物,因此被认为是他汀类药物不能容忍。因此,预处理研究患者的低密度脂蛋白胆固醇明显高于那些在临床试验(1]。与傅里叶研究的结果[相比1),nonHDL下降百分比,Apo B,低密度脂蛋白胆固醇在我们的研究相当。然而,甘油三酯下降率是更大的在我们的研究中,可能反映了nonfasting脂质测试和预处理高甘油三酸酯水平。

我们使用了3种不同方法生成的低密度脂蛋白胆固醇结果然后后续遗迹胆固醇的结果。每个3方法都有优点和缺点。一般计算,几乎普遍Friedewald方法时不应使用甘油三酸酯> 400毫克/分升;在这种情况下,直接低密度脂蛋白测量者优先。最近描述马丁/霍普金斯方法(8)使用相同的测量变量Friedewald方法。然而,当快速超速离心法作为标准,马丁/霍普金斯方法比Friedewald方法更准确估计的低密度脂蛋白胆固醇特别是当低密度脂蛋白水平较低(10]。尽管如此,马丁/霍普金斯方法仍有限制当甘油三酯> 400 mg / dL。直接测量不依赖于低密度脂蛋白甘油三酯的决心和不应影响甘油三酯升高,其他2所示方法。事实上在当前的研究中,预处理直接LDL高于其他2方法的检测估计也许反映出缺乏甘油三酸酯的影响。而直接测量低密度脂蛋白有上述局限性由于甘油三酯,它不是标准化的测量标准的血脂(总胆固醇、高密度脂蛋白和甘油三酯)用于计算低密度脂蛋白胆固醇。PCSK9抑制胆固醇低密度脂蛋白和残余的影响使用的每个3方法定性相似。定量差异我们可以发现在本研究将需要重新评估使用一个更大的样本量。

当前的知识关于如何PCSK9抑制剂的工作表明,低密度脂蛋白粒子和低密度脂蛋白受体之间的相互作用是影响PCSK9的低密度脂蛋白受体(以及低密度脂蛋白粒子)是最终摧毁,没有回收到肝细胞表面。残余颗粒对间隙(有不同的途径11];大实验室的粒子如VLDL的甘油三酸酯含量减少脂肪酶水解,他们最终成为IDL或小VLDL粒子。给予足够的时间,他们可以最终成为低密度脂蛋白粒子。大多数实验室粒子载脂蛋白E (Apo E)以及Apo B的表面,获得VLDL生产过程中肝脏。Apo E是在肝脏低密度脂蛋白受体的配体以及肝硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体(HSPG-R)。HSPG-R含有肝脂肪酶和多肽链用来捕捉脂蛋白。由于构型的问题,许多VLDL残余不能与低密度脂蛋白受体结合,必须依靠HSPG-R遗迹间隙。残余粒子结缘HSPG-R通过Apo E绑定并接受进一步的甘油三酸酯脂类分解肝脂肪酶。通过这种机制,许多遗迹粒子尺寸的变小,成为低密度脂蛋白粒子适合低密度脂蛋白受体的间隙。最近的信息(12)表明,除了参与遗迹新陈代谢,HSPG-R PCSK9受体,促进后续PCSK9和LDL受体复杂的形成。就像干扰的低密度脂蛋白间隙,这PCSK9 / LDL受体复杂形成干扰的过程中残余间隙,减少由于可用的低密度脂蛋白受体VLDL和IDL成为低密度脂蛋白粒子。因此,它将由目前预计PCSK9抑制单克隆抗体将有利于残余以及低密度脂蛋白清除的过程。

发现了多变量的差异分析关于均等的剂量的2 PCSK9抑制剂的影响减少残余胆固醇可能与样本量有关或单独的机会。因此,进一步研究大组的患者是必要的。

4.1。研究的局限性

本研究受限于缺乏对照组,样本量小,缺乏具体的残余粒子分析和直接测量的残余胆固醇含量。此前公布的数据涉及81名健康,normolipemic nonobese男性evolocumab [2为alirocumab[],和18名健康的志愿者3]。Evolocumab显著降低残余池大小增加了IDL的部分分解率和VLDL [2]。Alirocumab显著降低IDL胆固醇含量但不是VLDL胆固醇含量(3]。更大的更适当的对照组患者临床相关可从傅里叶(1)(evolocumabN= 27564),尖顶13)(bococizumabN= 27438),《奥德赛》(14)(alirocumabN= 18924)试验结果。目前尚不清楚这些大型数据集是否有详细的残余粒子数据或直接测量残余胆固醇在先前的研究中使用的(5,6,15]。然而,分析残余胆固醇和风险提出的Varbo et al。7)表明,残余的简单计算胆固醇从non-HDL胆固醇- LDL胆固醇可能足以评估临床影响。这些简单的残余胆固醇数据可用3可以探索大型随机试验数量和确认我们的研究的发现和确定这些变化在遗迹胆固醇独立预后影响对低密度脂蛋白的影响。

我们有限的评估nonfasting标本主要是为了方便病人。然而,使用nonfasting脂质被众多的社会支持,指导方针,和语句包括美国心脏协会、欧洲心脏病学会和美国临床内分泌学协会16]。此外,Varbo et al。7)演示了通过观察风险评估和孟德尔随机化研究nonfasting遗迹胆固醇评估使用更简单的计算有价值来评估对临床结果的影响。

4.2。总结

在这个真实的世界人口接受PCSK9抑制批准适应症和使用nonfasting脂质测量,所有Apo B含有蛋白组有显著减少各自的胆固醇浓度,包括残余。残余的胆固醇是估计的简单的减法non-HDL胆固醇低密度脂蛋白胆固醇。正如预期,这些患者预处理高甘油三酸酯水平,因此较高的预处理遗迹胆固醇有降低胆固醇治疗后残余大于相对正常患者预处理三酸甘油脂和残留水平。进一步研究在较大的数量和需要更多的测量分来证实这些发现和确定这些发现将有独立的预后意义。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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