肝脏疾病的核受体变异

文摘

本文旨在提供知识的实际状态的快照核受体基因变异(NR)参与调节肝脏代谢的重要方面。它概括为应用程序最近的证据的NR基因诊断单基因(“孟德尔”)在临床诊断肝脏疾病和他们的使用。遗传分析的多因子的肝脏疾病,如病毒性肝炎、脂肪肝识别疾病易感性和进展的关键球员。这些分析的证据指向NR多态性在常见疾病中的作用,监管网络与复杂多变的表型。新见解NR变体也提供他们的观点和警示性的建议作为处理对诊断和治疗。

1。介绍

系统、遗传分析对于疾病发生和发展可以分为预处理和因果检验的单基因或多基因疾病。单基因疾病(“孟德尔”)是由单个基因缺陷和相对简单的遗传模式。其中最突出的障碍相当罕见,经常严重,早发性的特征。单基因有症状患者的肝脏疾病基因检测是基于已知变异基因变异,从而证实了遗传病因,有时允许预测疾病进展(1]。

相比之下,多基因疾病,如脂肪肝、胆结石的组合多个基因变异和环境因素,所有这些在疾病中发挥作用起始和进展2]。倾向于多基因疾病的评估是基于已知分摊基因的序列分析和建设“多基因风险得分”从这些基因的变异1]。仍然处于起步阶段,个人基因组信息可能最终能够预测各种风险的个体的生活方式如高脂肪的食物和酒精消费,以及对感染性疾病的易感性等感染乙肝或丙肝病毒。

2。核受体

核受体(NRs)是一个子类编排基因转录的调控分子应对特定配体的存在与否。由于这些功能需求,他们的特点是一个配体结合和dna结合域的存在。关系,代表一个中心点之间的交互环境和基因调控。他们是“铰链连接内生和环境刺激,即配体,与细胞的转录响应(图1)。

这个位置使他们的首要目标医疗干预,合成化合物的格斗或敌对的绑定。然而,分子由NR的监管乐团是高度复杂和丰富的冗余和相声,因此任何潜在影响可能很难预测以及令人失望的扩散。甚至相同的变化在一个单一的NR可以导致多种表型由于涉及的代数余子式的遗传差异和高阶网络建立在相互监管互动(3]。

在维持细胞平衡核心地位应该呈现NR容易自然序列变异的影响。另一方面,有人建议,NR基因的表型效应变化注定那么严重比功能定义的变化效应分子如基片上跨膜转运体。转录调控由NR保存在严格的检查和调整由一组co-regulators (co-activators或辅阻遏物)(4,5]。因此,先天性相对较少,“孟德尔疾病已确定到目前为止,这是由于在NR基因变异。一个例子是年轻的成年糖尿病(MODY1)引起的突变影响到肝核转录因子基因编码(HNF) 4α(NR2A1)[6)(表1)。

当分母的“单基因疾病”似乎意味着一个直截了当的genotype-to-phenotype相关性,即使是那些看似“简单”的现实疾病绝非简单:Tirona et al。7]表明,HNF4A至关参与PXR (NR1I2)和汽车(NR1I3)介导的转录激活的细胞色素P450 (CYP) 3 a4,因此涉及两个关系,甚至在其基底的监管功能。而哈尼族et al。8)确定HNF4A作为年轻的成年糖尿病诱发突变(MODY 1型人类# 125850)基于无义突变(p.Q268X)在一个扩展的血统,其他许多看似功能变体已经被证明是无辜的旁观者或外显率相对较低。皮尔森et al。9能够显示功能HNF4A变异与出生体重有成倍的增长,巨大胎儿,小说和新生儿低血糖的原因。结果调查108名15个家庭MODY1展示genotype-phenotype相关性还远未清楚描述与表型被发现只有在15 - 56%的突变携带者。Ek et al。10)检查的影响两个疾病有关的变异(p。T130I和p。V255M、表1)HNF4-alpha功能的各个方面。这两个变异显示transactivation下降。只有p。T130Ipolymorphism was associated with T2D, whereas the p.V255M variant was associated with a decrease in fasting serum C-peptide levels. Array analyses revealed that HNF4-alpha bound to the promoters of 12% of hepatocyte islet genes represented on a microarray and hence can be considered a “master regulator” of hepatocyte and beta-cell genes [11]。但即使偶尔在一个复杂和模棱两可的设置,检测的功能变体不一定预测疾病表型、基因测试似乎是有用的,只要确定高危亲属和激励影响个体对生活方式的改变(12]。显然,没有明确界定“孟德尔疾病和贡献之间的复杂表型调制NR变体(图1)。一个荟萃分析的启动子多态性和沿整个编码区域HNF4A基因与2型糖尿病在49.577个人披露重大关联多个轨迹(13]。

核转录因子已知调制进行转译后的修改他们的监管活动,这显然使基因测试的解释更加困难。最近发现的表观遗传修饰HNF4A促进剂添加一个额外的一层不确定性和环境的影响。产妇饮食和老化改变表观遗传控制promoter-enhancer交互的Hnf4a基因在大鼠胰岛细胞14]。环境诱导promoter-enhancer交互变化可能是一个关键的表观遗传机制营养可以影响NR信号。

3所示。候选人受体的研究

3.1。维生素D受体(VDR / NR1I1)

人类维生素D受体(VDR / NR1I1)一直在十多年来研究的重点,主要原因是广泛已知的维生素D缺乏的影响。第二,更平凡的原因可能是四个频繁的可用性变异(rs7975232,美国心理学协会我;rs1544410,Bsm我;rs10735810,霍英东我;rs731236,TaqI)服从相对快速和容易分析使用简单的技术,已经在每一个遗传学实验室,限制片段长度多态性(RFLP)分析。Pubmed搜索(截至2011年6月7日)“维生素D受体多态性”导致了1200篇文章,覆盖宽领域相关的生化过程和疾病从更明显的骨质密度在不同物种在不同年龄段15,16)帕金森病(17在前20支安打,溃疡性结肠炎(18),炎症性肠病(19]。将搜索限制在肝脏导致一个更易于管理的不到30出版物,可以关注肝脏炎症和自身免疫性疾病,特别是自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化(20.- - - - - -22),而且乙型肝炎病毒(HBV)感染(23)(表1)。

与老鼠的肝脏,它没有显示出VDR表达式(3),VDR检测主要在nonparenchymal鼠肝细胞,而肝细胞表达几乎没有VDR在小鼠肝脏24]。人类肝细胞表达VDR,尽管非常低丰度(25]。的一个潜在的人类肝VDR的配体是次级胆汁酸石胆酸,导致胆汁盐合成的抑制转录镇压胆固醇7α羟化酶(CYP7A1),胆汁盐病原反应酶的生物合成(26]。效果是通过竞争促进剂与HNF4-alpha绑定。这个例子表明,动物模型的结果必须谨慎对待,再一次说明了人类肝脏NR-regulated通路之间的复杂的相互作用。

基因变异和疾病之间的关联研究提供路标对基因潜在的功能效应,但不说明这些影响是如何实现的。调查的详细影响各自的多态性在NR更难解释比其他分子的类似调查清楚功能描述(27]。可能调节转录激活或配体特异性剪接事件绑定和substrate-dependent方式造成影响。作为一个例子,一个功能性的影响3′Bsm我在基因内区8的多态性论述/NR1I1基因被证明对上皮细胞增殖调节函数当结合钙的影响28]。的霍英东我的多态性VDR / NR1I1结果在不同的翻译起始位点和影响细胞生长抑制作用,可能是通过雌激素受体α蛋白质镇压在癌症细胞系(29日]。这些多效性的和高度的混杂变量函数在某种程度上解释了已发现的关联论述多态性等与肝细胞癌(HCC)的发生与肝硬化患者,特别是在患者一个酒鬼病因(30.]。他们也显示为什么用NR的想法处理对个性化治疗的病人是不简单的,由于大量的未指明的副作用。

3.2。FXR:中央胆汁盐传感器

FXR核胆汁盐/ NR1H4肝受体调节肝细胞胆汁盐的合成和运输,胆固醇合成和转化的中心。胆汁盐直接FXR配体和结合配体结合域分子在低浓度的二聚体类维生素a的X受体(RXR / NR2B1)。在绑定的异质二聚体,构象的改变会导致FXR激活。FXR也控制肝肠循环通过调节肠道胆汁盐吸收通过肠道胆汁酸结合蛋白的表达(I-BABP)在肠上皮细胞。同时,FXR增加纤维母细胞生长因子的表达和释放19 (FGF19、鼠标orthologue FGF15),它提供了一个反馈调节从肠肝循环通过协会β克罗索和激活的受体FGFR4(图2)。在肝脏,二聚RXR诱发各种基因的表达从肝细胞胆汁盐运输到胆汁小管如磷脂酰胆碱floppaseABCB4和胆汁盐泵出口ABCB11。交互FXR的短异质二聚体合作伙伴(轴马力/ NR0B2)减少胆汁盐合成CYP7A1和CYP8B1的镇压。因此,FXR占据了一个重要的角色,是一个主要目标操纵的胆汁盐平衡肝肠循环的多个部分。然而,预试验结果评估代谢合成FXR受体激动剂的影响表明,谨慎是必要的。政府GW4064-induced肥胖症和糖尿病的老鼠喂食高脂肪的饮食和恶化的代谢影响肝脏和脂肪组织(31日]。

胆石形成FXR的潜在作用失调可能缺乏FXR鼠标所示。由于缺少积极的反馈通过FXR hepatocanalicular运输车ABCB4和ABCB11不引起胆汁盐(图2)[32]。在正常情况下,胆汁中胆固醇是可溶性混合胶束,包括胆固醇、磷脂酰胆碱,胆盐。后两个成分不足,导致过度饱和的胆固醇和晶体的降水FXR-knockout鼠标。当管理gallstone-susceptible野生型小鼠,FXR受体激动剂GW43456恢复胆汁胆固醇平衡,磷脂,胆汁盐诱导hepatocanalicular转运体的表达(32]。这使得FXR治疗胆结石的一个潜在的目标。

3.2.1之上。FXR变异和功能保护

调查13 NR基因变异的控制药物代谢酶的表达揭示了一个有趣的缺乏的功能变体的编码区FXR / NR1H4相比,只有在数字雄激素受体(基于“增大化现实”技术/ NR3C4)和芳基碳氢化合物受体(AHR)[33]。这种稀缺性一直猜测表明相当大的进化选择压力,保护这些受体的功能域。然而,相比上述受体功能多态性频率较低的编码区,FXR显示数量相对较高的基础管理序列替换。因此,蛋白质分子的丰度比其构象似乎更多的变量。比较序列变异的频率的频率的药物代谢CYP酶在蛋白质生物合成关键酶(核糖体基因)和NR基因显示类似的模式。高水平的变化管理序列和高保护在NR基因的编码区被反向并列分布核糖体基因(33]。没有观察到变化频率的差异在非编码,intronic地区。

3.2.2。FXR变化复杂的疾病

数量性状位点纯系小鼠标识的映射Nr1h4基因编码鼠Fxr作为胆石候选基因易感性(结石)轨迹(Lith7)。测序、基因分型和人类单体型分析显示不超过三个频繁单占> 95%的变异性。Kovacs et al。34描述常见的风险单体型的一个协会NR1H4_1(−20647 t;−1 g;IVS7-31A)在墨西哥与胆结石患者(,)(表1)。不同人群之间的关联是不一致的,指着一个小分摊FXR在整体胆石易感性。序列的变异FXR也一直在调查其他肝脏病理条件下,如妊娠肝内胆汁淤积(ICP)。ICP是一个有趣的模型复杂性疾病,因为它说明了加强从单基因疾病,如严重的儿童复杂淤胆型家族性胆汁淤积综合症。FXR的核心作用平衡胆汁盐浓度在整个肝肠循环使它适合调查孕期胆汁盐失衡的原因。范Mil et al。35)使用一个优雅的和令人信服的实验装置来证明中的一些变异的分子影响或接近的转录序列FXR:他们可以显示两个变异单核苷酸多态性(snp)蛋氨酸起始密码子或其附近导致减少的翻译。扩大超出了单纯的量变,范Mil et al。35)继续和证明,减少翻译减少或废除transactivation FXR在胆汁盐刺激目标基因。类似的效应可能显示为唯一的非保守的序列变异被发现在ICP患者和影响控制(35)(表1)。Marzolini et al。36)能够证实这种变体的作用在活的有机体内通过分析人类的肝脏样本银行。的表达水平FXR目标基因短异质二聚体合作伙伴(轴马力/NR0B2)和有机阴离子运输多肽1 b3 (OATP1B3)减少肝脏窝藏稀有[T]等位基因的位置−1FXR编码序列。

3.3。和糖尿病γ- ppar

的过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARG / NR1C3)是一个脂肪acid-activated PPAR的NR的亚科。这些受体在脂质和糖代谢起着重要的作用。家族成员已经卷入与肥胖相关的代谢疾病,如高脂血症、胰岛素抵抗和冠状动脉疾病。如FXR PPARs形式与RXR形成,这些形成调节不同的转录基因在肝脏。多态性在PPARG在胺基酸,特别是proline-to-alanine替换位置12,一直与糖尿病、胰岛素水平、胰岛素敏感性,身体质量指数和血脂异常37- - - - - -40)(表1)。

疾病预测人口子组基于组合包括“糖尿病风险矩阵”PPARGp。P12A提出了信息和可能,如果伴随着生活方式干预,证明有价值的路径预防(41,42]。全基因组关联研究(GWAS)确诊的2型糖尿病2335芬兰人的角色之一PPARG(43]。在一个全面的例子研究人类和动物之间的互补模型,嘉尼•海基宁et al。44)表明,p。P12Avariant exerts its impact on various aspects of metabolism and human longevity in a diet-dependent manner. Hence, this prominent member of the NR family of molecules is a leading example of gene × environment interaction and “nature via nurture”.

3.4。和γ- ppar非酒精性脂肪肝

强劲et al。45)描述了一个沉默的协会第六外显子的SNPPPARG基因(c.C161T)和肥胖的循环瘦素水平。肥胖受试者携带至少一个[T]等位基因显示血浆瘦素水平高于纯合子的常见等位基因携带者。[T]等位基因也降低BMI在给定的瘦素水平,指示和γ- ppar瘦素信号之间的复杂的相互作用。这些发现可以通过96年的一项研究证实和扩展中国患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD),据报道一个协会变体与脂联素水平和非酒精性脂肪肝的发展46]。周et al。47)复制在一个独立的群体,这一发现证明PPARGc。C161T和other polymorphisms are associated with the levels of tumor necrosis factor (TNF)-alpha, leptin, and adiponectin in NAFLD. When patients in Germany (NAFLD and AFLD,)[48)和意大利(非酒精性脂肪肝,)[49]分析了p。P12Avariant, the results were less conclusive: German patients with fatty liver disease of either etiology were more likely to carry the rare minor allele, but no association was detected between p.P12A and the severity of steatosis, necroinflammation, or fibrosis.

3.5。FXR和- ppar之间的相互作用

与脂质代谢胆汁盐是交叉在一起,除了他们的知名膳食脂质吸收作用和胆固醇体内平衡,证据是积累身体使用血液水平的胆汁盐代谢过程传感器(全面回顾了托马斯•et al。50])。因此,胆汁盐被认为是代谢信号分子。减少能量消耗减少胆汁盐池由治疗的老鼠FXR-agonist GW4064是这个概念的证明,虽然产生的体重和胰岛素抵抗并不是一个理想的结果31日]。观察,可能引起的γ- ppar FXR在肝星状细胞强调和突出胆汁盐之间的复杂的相互作用,新陈代谢,炎症和纤维发生(51]。它还增加了重量的参数关系,参与代谢调节的大多数方面,对内部和外部刺激肝细胞的反应。进一步的复杂性加入NR相互作用的光谱在肝脏的影响在最近的一份报告GW4064 coactivator-1alphaγ- ppar的表达式(PGC1α/PPARGC1)。合成兴奋剂GW4064增强PGC1的表情α因此线粒体功能,然而增强FXR表达增加PPARGC1RNA不是直接的,而是通过保护从压迫的典型辅阻遏物轴马力(52]。

3.6。PXR和非酒精性脂肪肝

孕烷X受体(PXR / NR1I2)是参与肝解毒过程的监管。使用PXR击倒和人源化小鼠模型,PXR被发现影响药物×药物相互作用,肝脂肪变性,和维生素D的体内平衡,胆汁盐,和类固醇激素(53,54]。调查的遗传贡献PXR轨迹在188年非酒精性脂肪肝患者显示关联的两个变量(rs7643645和rs2461823)与一些疾病的表型,其中ALT水平(54)(表1)。两位点的组合分析提供信息关于疾病进展。相关的单核苷酸多态性(rs7643645)内局部HNF4-alpha潜在的结合位点,再次说明NR通路之间的交互。

3.7。NR和肝癌

肝脏受体同系物1 (LRH-1 NR5A2)是一个孤儿NR总科的成员,也就是说,它没有已知的内源性配体。LRH-1参与调节的基因参与类固醇,胆汁盐和胆固醇体内平衡(55]。基因敲除的Nr5a2在老鼠身上导致受损肠道脂质吸收以及有缺陷的胚胎发生和胆固醇体内平衡(56,57]。dilauroyl-phosphatidylcholine的应用程序特定LRH-1受体激动剂,增加胆汁盐水平和降低肝甘油三酯和血清葡萄糖浓度(58]。2型糖尿病小鼠模型,LRH-1受体激动剂也降低了肝脂肪变性和改善葡萄糖稳态,指向一个新目标治疗2型糖尿病的干预。LRH-1也被卷入通过逆转肝肿瘤的生长轴马力的镇压:在体外甲基化的轴马力启动子可逆transactivation下降和LRH-1绑定;过度的轴马力抑制肝癌病灶的形成,在异种移植裸鼠逮捕了肝细胞癌肿瘤的生长,增加了肝癌细胞凋亡刺激的敏感性(59]。

3.8。NR和病毒性肝炎

丙型肝炎病毒(HCV)的复制与脂滴,和HCV感染的组合基因组/代谢组分析哈- 7.5细胞RNA序列,微阵列,以及蛋白质组学揭示了深刻的变化,其中,PPAR信号和PXR / RXR激活(60]。病毒复制效率与细胞胆汁盐浓度的变化使用丙肝病毒复制子系统(61年]。值得注意的是,不同的人类胆汁盐泵出口ABCB11可能与持续病毒学应答(62年和对肝硬化进展63年]。在体外使用丙肝病毒replicon-harboring细胞实验显示,胆汁盐对丙肝病毒复制的影响可能是通过FXR的作用而不是自己直接影响胆汁盐(64年]。FXR antagonization guggulsterone阻塞胆汁salt-mediated感应的丙肝病毒复制,和guggulsterone抑制基底丙肝病毒复制的10倍(64年]。因此,它似乎可行的通过FXR丙肝病毒转录激活使用。它肯定会感兴趣的分析HCV-binding自然FXR变异与ICP (35]。我们推测,增加胆汁郁积的疾病的易感性可能抵消了减少对hepatotropic病毒的易感性。

微分调节pre-C和pregenomic推动者HBV的NR总科的成员(HNF4-alpha和)γ- ppar已经知道一段时间(65年]。Ramiere et al。66年)能够显示FXR-RXR-heterodimers绑定到两个图案乙肝病毒增强剂二世和核心启动子区域,具有高同源性共识反向重复FXR响应元素(66年]。hepatotropic病毒之间的紧密联系,肝脏营养和新陈代谢的NR是有趣的,甚至可能揭示新的治疗靶点或饮食建议优化的效果对乙肝病毒或丙肝病毒感染病人抗病毒治疗。

3.9。NR和药物引起的肝损伤(帝力)

食源性代谢过载时,酒精和丙肝病毒是最常见的肝脏损伤药物引起的损伤(帝力)中获得突出由于年龄增加和multimorbidity一般人群。medication-induced肝损伤的可能性大幅增加超出50毫克每天累积摄入的阈值(67年]。的参与雌激素使胆汁郁积的胆汁盐转运系统已经观察很久了ICP患者(35,68年,69年]。的功能变体ABCB11众所周知,与口服避孕药引起的胆汁郁积和其他药物(70年),因为他处(71年]。

基因多态性的作用倾向于帝力已经全面回顾了(72年,73年]。足以说旁边drug-metabolising酶、药物转运蛋白和基因免疫反应的损伤,在NR基因变异PXR(74年),车(58,75年,76年)是最突出的贡献,例如,对乙酰氨基酚(APAP即)毒性。证据来自于这些基因敲除或击倒,赋予抵抗APAP即的毒性作用。

4所示。寻找新的目标

4.1。NR和代谢特征

识别和量化与代谢相关的基因特征的主要挑战之一是当设计手段处理糖尿病和代谢综合征的流行。这些信息可能被用来作为有成本效益的杠杆来识别和激励个体生活方式的改变,但迄今为止没有证据对临床的影响(77年]。一个长期存在的问题有关的有用性全基因组关联研究(GWAS)如何检测除了高频低风险变异的影响。GWAS的设置是一个病例对照场景在一个未经选择的人口,更深入的信息预计从纵向研究在大群个人定义但有限的遗传异质性。结合这两种方法的结果可能需要:从GWAS需要适应更高水平的异质性,因此更大的多种因素影响下的特征检查,只有因素达到总人口的阈值确定。研究小群体,可能用更少的遗传多样性由于人口相对较小的共同创始人,使研究人员能够识别的影响相对罕见变异,浓缩在各自的人口由于缺乏外加剂,分摊不存在遗传因素在创始人人口可能会错过。事实上,使用大型军团创始人人口较少的启用了由GWAS研究者确定代谢危险因素和关联映射。打字4763人从芬兰北部出生队列1966 329091个snp确定21基因位点与代谢相关的特征如高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇(78年]。除了“嫌犯”等频繁的多态性NR1H3基因编码LXR-alpha,影响HDL胆固醇水平的效果只有4%但显示了42%的风险等位基因频率,研究还发现一些更高的稀有等位基因的影响。雄激素受体基因的变异的基于“增大化现实”技术(NR3C4)对低密度脂蛋白胆固醇水平产生了强烈的影响,相当效果的30%预留风险等位基因频率仅为2% (78年)(表1)。

4.2。复杂的NR基因

在我们目前的知识状态,转录丰度的变化可能是一个更重要的潜在疾病易感性机制比结构蛋白变化产生的单核苷酸多态性(79年]。健康的观点作为一个平衡状态或平衡相关基因的表达对肝内稳态,持有大量的吸引力与疾病代表“网络扰动”(80年]。这种观点也解释了为什么转录因子更容易被发现在GWAS研究量化代谢特征,因为他们可能是主监管机构的多个其他基因。因此,NR变异的影响不仅在自己的表情,相反,可以通过多种效应器,发挥更强的对复杂表型的影响。

超过250万个snp的GWAS 19840个人,复制在20632个人,确定30多个位点,影响了血清低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酸酯水平。一种罕见的变异风险等位基因频率(3%)HNF4A(p.T130I)被确认为一种新的因素对高密度脂蛋白胆固醇的水平,19%的效果81年]。

4.3。涉及代谢特征作为数量性状基因座(qtl)

技术进步,特别是增加速度和减少成本的组合基因型和表达式的量化,是进入系统的代谢特征的方法。一旦足够大量的个体从任何人口(人类、动物或植物)基因分型覆盖整个基因组的遗传标记,统计数据可用于计算的可能性的遗传基因型之间的相关性和可量化的表型的表达值,包括成绩单化验的丰富表情数组。这种方法,表示为“表达数量性状基因座(eQTL)映射”可以用来解开基因调控的协会和识别涉及多个位点的监管网络。扩展的信息从这些大型数据集,斯凯特et al。82年]提出的数学模型和工具来推断基因之间的关系和团体之间的基因以及基因表达和疾病表型。刘等人。83年使用数据从数据库鼠标现象学占地173小鼠表型地图937数量性状位点在网上。表型研究包括各种代谢特征,如脂肪量在不同的饮食、胆固醇和甘油三酸酯水平在正常和粥样硬化饮食。十的QTL区域中确定这项研究包含候选基因,以前,导致代谢表型特征与特征用于映射协议,作为原则的证明这种方法的应用。

警告显然是由于传输数据时从小鼠模型和结果到人类基因组上下文。转录调控,尤其是瀑特异性机制和结合位点,人与老鼠之间的显著差异,可能比NR函数(84年]。然而,动物模型的结果,特别是淘汰赛,还提供有价值的线索向意想不到的疾病的机制(85年,86年]。

4.4。结合GWAS的力量和eQTL

识别和功能特征的监管snp鼓励使用eQTL数据GWAS的解释结果。这些全基因组扫描使用匿名SNP标记通常与多态标记检测疾病的关联,往往没有已知的地区候选基因(87年]。例如我们参考Kathiresan et al。81年),确定30位点导致的监管三个血脂异常特征。增加知识反式监管影响eQTL可能有助于查明功能对这些疾病有关的变异机制。eQTL数据使我们能够识别机制SNP控制表达式的一个偏远的轨迹,因此导致易感性疾病等位基因变异在长基因距离(88年]。

5。把它在一起:未来的观点

技术进步增加我们的知识关于生化代谢疾病和基因调控机制。转基因动物对基因功能通知我们,eQTL研究人类样品和模型系统为我们提供的信息基因位点与多个代谢的遗传相关参数、特征明显,GWAS基因队列收益率候选基因代谢障碍在分辨率和深度不断增加。考虑所有这些积累知识,我们理解疾病的病理学是不断提高。考虑的现实生活方式的修改是通过风险信息,如所示的禁烟运动,它仍然是一个挑战性的任务,要使用这些知识来应对流行病的代谢综合征及其相关疾病的负担。

承认

本文作者相关的实验工作已经由德意志Forschungsgemeinschaft (SFB / TRR 57 TP 01, DFG LA997/5-1, DFG LA997/6-1)。

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