胆汁酸在肝代谢和信号的疾病

文摘

肥胖、糖尿病和代谢综合症日益公认为全球健康问题。营养过剩和胰岛素抵抗的主要原因是人类的糖尿病高血糖和高脂血症。过去十年的研究提供证据表明,胆汁酸不仅仅是生物洗涤剂促进肠道营养吸收,而且重要的葡萄糖和脂质代谢监管者体内平衡。药理胆汁酸代谢的改变或胆汁酸信号通路如使用胆汁酸受体受体激动剂或胆汁酸结合树脂可能是一个有前途的治疗肥胖和糖尿病的治疗策略。另一方面,胆汁酸信号是复杂的,和分子机制调节胆汁酸的影响还没有完全理解。本文将总结最新进展在我们对胆汁酸的理解信号调节葡萄糖和脂质代谢,并发展新的治疗策略的潜力目标胆汁酸代谢治疗代谢紊乱。

1。介绍

胆汁酸产生只有在肝脏胆固醇分解代谢的最终产品(1,2]。除了胆汁酸的经典功能在促进肝胆的内源性代谢物和外源性物质的分泌和肠道吸收的亲脂性的营养,胆汁酸也扮演同样重要的角色在控制血糖和脂质代谢肝肠系统和能量消耗在外围组织3,4]。因为这样的密切联系胆汁酸信号和代谢体内平衡,针对胆汁酸代谢利用胆汁酸受体受体激动剂或胆汁结合树脂已被证明是有效地改善脂质和葡萄糖稳态在肥胖和糖尿病5]。此外,刺激新创胆汁酸合成预防,而胆汁酸中断信号导致小鼠胰岛素抵抗和血脂异常,表明受损胆汁酸体内平衡可能会导致代谢紊乱的发病机制(6- - - - - -9]。本文将总结最近的进步我们理解胆汁酸信号调节葡萄糖和脂类代谢的潜力发展新的治疗策略目标胆汁酸代谢治疗代谢紊乱。

2。胆汁酸合成

胆汁酸是胆固醇在肝脏分解代谢的最终产品(1,10- - - - - -12]。在人类中,初级胆汁酸的胆汁酸池由胆酸(CA),鹅去氧胆酸(CDCA),二次胆汁酸脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)。初级胆汁酸合成的胆固醇一般通过两个途径,经典的途径和替代途径。二次胆汁酸来自初级胆汁酸在肠道细菌的酶。这些多步反应的酶催化位于内质网,线粒体,细胞溶质,过氧化物酶体。在人类中,经典的途径被认为是主要的胆汁酸合成途径(占胆汁酸总产量的90%以上),CA和CDCA大约等量。胆固醇7α羟化酶(CYP7A1),微粒体细胞色素p450酶,催化和病原的第一步的经典途径(13]。中间产品的经典途径7α-hydroxy-4-cholestene-3-one作为CA和CDCA的共同前体。7α-hydroxy-4-cholestene-3-one可以在技术职位的羟化微粒体甾醇12α羟化酶(CYP8B1),然后由几个反应包括线粒体27 (CYP27A1)裂开一个3碳单位,最终转换为CA。没有12α羟基化,7α-hydroxy-4-cholestene-3-one CDCA转换。因此,CYP7A1控制胆汁酸生产的整体速度,而CYP8B1控制CA: CDCA比率胆汁酸池中。替代途径(也称为酸性通路),这被认为占不到10%的总胆汁酸合成人类,主要生产CDCA。CYP27A1催化羟基化胆固醇27-hydroxycholesterol然后3β-dihydroxy-5-cholestionic酸(14]。Oxysterol 7α羟化酶(CYP7B1),那么催化羟基化反应,即位置这两个中间体,随后转为CDCA的相同的经典通路中的酶。

3所示。胆汁酸运输和肝肠循环

胆汁酸,一旦肝脏中产生,在肝细胞的微管的膜运输到胆囊中的胆汁和存储。每次餐后,胆囊胆汁酸被释放进入肠道,有效地在回肠吸收,并通过门户回到肝脏血reexcretion胆汁。这个过程被称为胆汁酸肝肠循环(10)(图1)。胆汁酸转运蛋白这个运输过程中发挥着重要作用(15]。胆汁酸的胆汁排泄胆汁流动的主要驱动力。胆汁酸池大小的定义是胆汁酸的总量肝肠循环的循环。在人类中,胆汁酸池由CA、CDCA,和DCA近似40:40:20的比例。在老鼠中,大多数的CDCA转化成muricholic酸(mca),高度可溶的和更少的有毒。

肝细胞与基底(正弦)和极化上皮细胞顶膜域(微管的)。肝细胞吸收胆汁酸穿过基底膜,在直接接触门户血浆,并排泄在微管的膜进入胆汁胆汁酸(16]。由于胆汁胆汁酸浓度高出100到1000倍比肝细胞胆汁,微管的胆汁酸运输代表病原一步胆汁的形成。磷酸腺苷的几位磁带(ABC)转运体家族负责运送胆汁酸和其他有机化合物在微管的膜反对他们的浓度梯度。胆汁盐出口泵(BSEP、ABCB11),最初确定为22的妹妹(SPGP),主要负责胆汁酸在微管的膜运输(17)(图1)。突变BSEP进行性家族性肝内胆汁淤积患者最先发现亚型2 (PFIC-2)。没有肝微管的功能BSEP的膜,只有不到1%的正常胆汁中胆汁酸浓度这些病人建议BSEP是主要的微管的胆汁酸运输系统(18]。通过磷脂磷脂是排泄flippase MDR2 (ABCB4)(图1),胆汁中的主要磷脂是磷脂酰胆碱(19,20.]。Biliary-free胆固醇分泌由ABCG5 /八国集团消除肝脏胆固醇转运蛋白是一种重要的途径。胆汁酸、磷脂和胆固醇是三大有机溶质的胆汁分泌,它们形成混合胶束,增加胆固醇的溶解性胆管并降低其毒性。胆汁酸与牛磺酸共轭或甘氨酸在过氧化物酶体和现在胆汁盐。他们不能穿过肝细胞细胞吸收膜,需要主动运输机制(21]。两个胆汁酸转运蛋白,Na⁺端依赖牛磺胆酸盐转运体(NTCP)(图1)和有机阴离子转运蛋白(OATPs)基底负责胆汁酸运输到肝细胞。

在小肠,胆汁盐deconjugated,细菌7α-dehydroxylase将羟基组从即CA转换为DCA和CDCA雷伯氏先天性黑内障。这些次级胆汁酸是剧毒。在肠道内腔,胆汁酸吸收主要在回肠末端。像肝管基底吸收系统,肠道吸收胆汁酸也主要由顶端sodium-dependent胆汁盐转运体(ASBT)(图1)[22]。一旦被肠上皮细胞吸收,胆汁酸结合肠道胆汁酸结合蛋白(I-BABP)和被运送到了基底膜的分泌(23]。最近发现heterodimeric有机溶质转运蛋白新颖性α和OSTβ似乎是基底的主要交通系统胆汁酸在肠道和许多其他上皮细胞(图1)[24]。这是支持的研究表明,过度的新颖性α和OSTβ基底在老鼠增强射流的牛磺胆酸盐,而老鼠缺乏ostα显示,肠吸收胆汁酸显著减少,血清胆汁酸浓度,胆汁酸池的大小。

4所示。调节胆汁酸合成

4.1。胆汁酸的反馈调节自己的合成

很明显,胆汁酸的合成主要是通过转录调节控制CYP7A1基因(11]。建立的CYP7A1基因由胆汁酸压抑。这种压迫机制允许肝脏胆汁酸反馈有效地增加或减少胆汁酸合成胆汁酸水平变化而从而维持一个恒定的胆汁酸池。人们认为胆汁酸反馈抑制CYP7A1是由胆汁acid-activated核受体介导的farnesoid X受体(FXR)在肝细胞和肠上皮细胞(表吗1)。它第一次被发现肝FXR核受体诱导负小异质二聚体合作伙伴(SHP),与和压制转录激活liver-related homologue-1 (LRH-1)绑定的CYP7A1基因启动子,从而抑制CYP7A1转录(25]。然而,镇压CYP7A1胆汁酸和FXR受体激动剂SHP-deficient老鼠意味着FXR-SHP-LRH-1级联并不是唯一途径调节胆汁酸的反馈抑制CYP7A1和冗余路径也存在(26,27]。最近,FXR显示诱导肠纤维母细胞生长因子15 (FGF15)可以作为一个内分泌激素抑制CYP7A1通过ERK信号转导基因转录激活(28]。直接注入重组FGF15成老鼠血液循环或超表达FGF15导致小鼠肝脏通过腺病毒表达载体镇压CYP7A1 mRNA的表达。intestine-initiated内分泌的识别机制调节胆汁酸反馈调节与事实一致胆汁酸的主要器官的肠道重吸收和保留。这样的发现也提供了一个解释intraduodenal长观察到的现象,但不是静脉输液的牛磺胆酸压抑CYP7A1 mRNA表达在老鼠29日]。在老鼠身上缺乏功能性Ostα/ Ostβ胆汁酸运输到肝脏积累减少,胆汁酸在肠道。有趣的是,这些老鼠增加肠FGF15表达式和减少肝脏CYP7A1 mRNA和总胆汁酸池(30.]。此外,intestine-specific FXR击倒,但不是肝脏特异性FXR淘汰赛,阻止GW4064压迫肝CYP7A1小鼠基因表达(31日]。这些研究都表明,肠FXR在调解中起着主导作用的胆汁酸合成胆汁酸反馈镇压。不幸的是,检测数据存在的FGF15蛋白质的老鼠缺乏循环,这样的证据是必要的为了最终建立内分泌胆汁酸合成的反馈调节机制。人类FGF19股票~ 51%氨基酸序列的身份与鼠标FGF15和被认为是鼠标FGF15 orthologue。FGF19一直压制CYP7A1在人类肝细胞(32]。相比FGF15不检测在小鼠肝脏和循环,FGF19信使rna检测在人类肝脏和肝细胞(32,33]。FGF19蛋白质存在于人类循环(34]。在人类肝细胞,FGF19高度诱导胆汁酸或FXR受体激动剂(32]。自adenovirus-mediated FGF15超表达的小鼠肝脏可以压制CYP7A1,很可能在人类肝脏胆汁酸积累可能诱发FXR / FGF19通路抑制CYP7A1以自分泌的方式(32]。我们和其他人的先前的研究显示,胆汁酸可以激活FXR-independent细胞信号通路来抑制CYP7A1基因(35,36]。我们最近表明,喂食FXR基因敲除小鼠胆acid-containing饮食仍然压抑CYP7A1尽管没有FGF15或轴马力感应6]。这些结果表明,在回应super-physiological胆汁酸浓度,冗余通道刺激抑制胆汁酸合成。这些途径确保及时镇压新创胆汁酸合成的反应在肝脏胆汁酸水平升高和/或肠道。

4.2。营养对肝脏胆汁酸合成的影响

尽管大多数研究集中在监管角色胆汁酸的营养代谢,也有证据表明,营养可以直接调节胆汁酸合成。在人类,CYP7A1活动,由血清代理7 alpha-hydroxycholest-4-en-3-one (C4),增加白天餐后时期,减少在空腹和晚上(37]。还确定了胆汁酸代谢组学研究最显著升高在人类血清代谢物在患者口服葡萄糖后挑战正常糖耐量,但这种反应迟钝患者葡萄糖耐量(38]。餐后时期以来的高度活跃的新陈代谢和人类经历fasting-to-feeding周期一天几次,这些观察结果可能表明一个重要联系胆汁酸合成和餐后的营养吸收和新陈代谢。Nutrient-activated信号如葡萄糖和胰岛素是迄今为止最重要的信号调节餐后代谢。使用主要人类肝细胞,我们已经表明,胰岛素快速诱导而胰高糖素压抑CYP7A1 mRNA (39,40]。我们还报道,葡萄糖诱导CYP7A1通过诱导组蛋白基因转录hyperacetylationCYP7A1基因染色质(41]。虽然我们的体外研究提供机械支持人类的观察,研究使用体内小鼠模型产生了争议性的结果。它已经表明,PGC-1α作为HNF4共激活剂α老鼠和诱发CYP7A1禁食期间(42]。此外,CYP7A1 mRNA在STZ-treated i型糖尿病大鼠胰岛素分泌缺乏诱导(43),导致胰岛素可能压制的猜测CYP7A1基因的老鼠。另一方面,最近的研究似乎矛盾的这些早期的观察。首先,老鼠CYP7A1 mRNA表达黑暗周期早期达到顶峰时食物摄入量是最活跃的44,45]。此外,限制饲养在光周期转移CYP7A1 mRNA表达从黑暗周期的峰值光周期(44]。这样的证据似乎暗示肝脏胆汁酸合成和肝脏代谢协调控制。进一步的研究是必要的,以确定如果营养调节胆汁酸合成可能发挥作用在禁食期间代谢体内平衡重新喂料周期。

5。胆汁酸葡萄糖代谢的调节

5.1。FXR和葡萄糖代谢

糖尿病与外围血糖受损间隙,增加肝葡萄糖生产禁食期间,导致餐后高血糖。初步证据表明,胆汁酸可以调节葡萄糖代谢来自研究表明,FXR受体激动剂诱导磷酸烯醇丙酮酸Carboxykinase (PEPCK) mRNA表达(表1人类和大鼠肝细胞)和葡萄糖输出46]。还一个FXR受体激动剂治疗小鼠诱导肝PEPCK mRNA表达在老鼠体内46]。FXR绑定网站已被确定在PEPCK基因的启动子。相比之下,后来的研究进行的fxr基因敲除小鼠显示FXR-deficient小鼠胰岛素抵抗和高血糖表型。政府的FXR受体激动剂GW4064降低血清葡萄糖,增加肝糖原,改善糖尿病患者的胰岛素敏感性db / db老鼠(7,8]。最近的研究表明,胆汁酸和FXR压抑的肝PEPCK和G6Pase基因表达,因此肝脏糖质新生。在这种情况下,它表明胆汁酸可能诱导抑制因子轴马力,抑制PEPCK通过抑制C / EBP [47],FoxO1 [48糖皮质激素受体(),49]。虽然这些肝脏FXR激活可以预防空腹高血糖的影响,它不足够解释增加胰岛素敏感性和葡萄糖处理FXR agonist-treated老鼠由葡萄糖和胰岛素耐受性测试。在类似的研究中,Cariou等人使用血糖euglycemic夹和证明FXR-deficiency与减少全身葡萄糖处理,表明FXR在调节外周葡萄糖代谢中的作用[50]。FXR表达的不是肌肉,但是白色脂肪在一个非常低的水平。它是注意到fxr−−/小老鼠脂肪细胞,FXR受体激动剂GW4064治疗增加脂肪分化和胰岛素依赖型葡萄糖摄取3 t3-l1细胞体外。另一项研究表明,FXR受体激动剂INT747诱导脂肪通过诱导分化包括C / EBP adipocyte-related基因的表达α和PPARγ(51]。除了FXR在脂肪的作用,最近的两项研究提供了额外的机制FXR可能调节外围葡萄糖体内平衡。这些研究表明,FXR在胰腺也表达了β细胞和积极调节glucose-dependent胰岛素分泌(52]。建议FXR活化刺激胰岛素基因转录。另一方面,FXR激活与增加的一种蛋白激酶磷酸化和GLUT2易位细胞膜,从而提高葡萄糖吸收到胰腺β细胞和glucose-dependent胰岛素分泌。小肠是另一个主要FXR表达组织。最近的一项研究表明,FGF15/19,肠中表达和分泌进入血液循环,促进糖原合成,作为餐后因素可能是一个重要的机制控制餐后血糖代谢(53]。它已经表明,血清FGF19增加餐后时期人类,大概由于增加胆汁酸信号(34]。因此,识别的监管作用FGF15/19餐后糖原合成提供了一个小说胆汁酸信号和葡萄糖代谢之间的联系。除了核受体FXR-mediated效果,胆汁酸可以直接激活肝AKT通过Gα_我蛋白的受体信号通路,刺激肝糖原合成(54]。最近,它进一步证明了胆汁酸的激活Gα_我一种蛋白激酶信号级联参与FXR的胆汁酸感应和轴马力gluconeogenic基因的差别,对这些基因的表达在肝脏55]。总之,这些研究表明,胆汁酸肝葡萄糖代谢的调控涉及复杂的FXR-dependent通路之间的串扰和FXR-independent信号通路。

5.2。TGR5和葡萄糖代谢

胆汁酸也激活细胞表面受体TGR5 g蛋白耦合,主要表达在小肠,棕色脂肪,白色的脂肪,和胆囊。低水平的TGR5表达中也发现了肝脏和骨骼肌。激活后,TGR5导致生产和PKA激活细胞内营。基于诱导细胞营地生产的能力,taurolithocholic酸(TLCA)和LCA显示激活与EC TGR5最高效力₅₀0.33和0.53的μM,分别在DCA, CDCA和CA(排序)激活TGR5 1 - 8更高μM浓度(56]。建议在棕色脂肪细胞,胆汁酸激活下游deiodinase TGR5-cAMP-PKA级联导致感应,脂肪酸氧化基因,解偶联蛋白,增加能量消耗,促进减肥(57]。增加自由脂肪酸释放和细胞因子与肥胖相关生产显然有助于胰岛素抵抗的发展,胆汁酸/ TGR5监管减肥当然可以在调节葡萄糖稳态中发挥作用。然而,研究tgr5 /−−老鼠显示,食物条件下和高脂肪饮食喂养条件下做的tgr5 /−−开发肥胖或高血糖(58]。高脂肪饮食喂养对胰岛素敏感性的影响,由胰岛素耐量测试,也似乎是性别tgr5 /−−老鼠,女性与男性显示受损,但显示改善胰岛素敏感性(58]。最有效的内源性配体TGR5 TLCA。TLCA是剧毒,一旦合成,迅速在小肠和肝脏代谢。在生理条件下,肝脏有效地提取从门户胆汁酸循环,和体循环中胆汁酸浓度很低。因为这些初级和次级胆汁酸激活TGR5 EC更高₅₀,TGR5可能不是由生理激活循环胆汁酸浓度entero-hepatic之外的系统。因此,反对明确药理TGR5激活的好处,在调节胆汁酸TGR5信号的生理作用控制代谢体内平衡需要进一步调查。除了褐色脂肪,小肠是另一个主要TGR5表达组织。使用一个enteroendocrine细胞系STC-1,胜间等人第一次证明了胆汁酸刺激胰高血糖素像peptide-1 (GLP-1)生产通过TGR5激活(59]。这个途径的药理学意义就证明了一个详细的研究由托马斯et al。60]。这些作者显示政府的有力TGR5兴奋剂INT777上调细胞内ATP / ADP率和钙流入,导致增强GLP-1小肠的分泌。GLP-1众所周知,促进胰岛素的分泌,从而调节葡萄糖体内平衡。因为GLP-1模仿和受体受体激动剂是目前在临床开发和改善糖尿病的葡萄糖稳态胆汁酸碱度TGR5受体激动剂可能是一个潜在的治疗刺激glp - 1在糖尿病患者(分泌61年]。

与这些研究相比,胆汁酸螯合剂,去除体内胆汁酸的结合胆汁酸在肠道,防止胆汁酸的重吸收,可以改善胰岛素敏感性和降低空腹血糖在男性和几个不同的实验模型(62年]。迄今为止,在老鼠进行的两项研究建议胆汁酸螯合剂可以改善胰岛素敏感性增加GLP-1释放(63年,64年]。虽然分子机制仍不清楚,这两项研究表明,这样的效果可能是胆汁酸receptor-independent。这是因为这两项研究表明,政府的胆汁酸螯合剂显著降低血清胆汁酸水平,这是与减少FXR激活在肝脏和小肠。此外,研究表明,肠阻塞胆汁酸运输使用sc - 435,一个顶端sodium-dependent胆汁酸运输抑制剂,也降低了血清胆汁酸水平,但没有调节胰岛素敏感性或GLP-1分泌。因此,很可能胆汁酸螯合剂对其效果通过直接调制在小肠细胞信号,而不是通过改变循环胆汁酸水平或调节胆汁酸池。

6。胆酸和脂质代谢

6.1。胆固醇和胆汁酸代谢

大家都知道很长一段时间,防止胆汁酸在肠道重吸收胆汁酸封存增加肝CYP7A1和胆汁酸的合成65年]。结果导致肝脏胆固醇分解代谢增加补偿诱导的低密度脂蛋白受体(LDLR)和低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)吸收。因为这个肝脏通路的激活,消胆胺已经被用于人类患者有效降低血清胆固醇。自相矛盾的是,激活FXR强有力的竞争者,也抑制肝脏胆汁酸合成、降低血清胆固醇在动物模型(7]。在野生型小鼠,激活FXR主要是高密度脂蛋白胆固醇的降低,而在hypercholesterolemic动物模型,激活FXR降低低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇。在体外,FXR诱导LDLR表达和抑制PCSK9, LDLR抑制剂(66年]。然而,激活FXR仍然显著降低血清中胆固醇non-HDLldlr−−/老鼠(67年]。此外,CDCA政府已被证明能提高血清低密度脂蛋白胆固醇水平。还有待确定激活FXR在降低低密度脂蛋白胆固醇在人将提供好处。

FXR受体激动剂已被证明,以防止动脉粥样硬化在各种实验模型68年]。血清高密度脂蛋白胆固醇运输周组织到肝脏的消除,从而发挥了至关重要的作用反向胆固醇运输和动脉粥样硬化的发展。然而,FXR的作用在调节高密度脂蛋白代谢仍在争论因为FXR抑制肝脏载脂蛋白A1 (ApoAI)的生产,高密度脂蛋白的关键结构部件,激活FXR与降低血清高密度脂蛋白(69年]。不过,最近的一项研究表明,激活FXR促进反向胆固醇运输由诱导小鼠肝清道夫受体的表达B1 (SR-B1) [70年),建议在肝中发挥作用的高密度脂蛋白胆固醇和游离胆固醇的胆汁分泌71年]。FXR绑定网站已被确认的SR-B1基因启动子(72年]。在最近的一项研究中,我们表明,刺激新创胆汁酸合成的转基因表达CYP7A1基因在小鼠肝脏预防食源性高胆固醇血症(6]。不同于CA喂养或FXR受体激动剂管理,Cyp7a1tg老鼠肝脏胆固醇分解代谢增加和胆汁酸信号。使用这个模型,我们表明,胆汁酸激活FXR诱发肝表达ABCG5和通过共同FXRE ABCG8,提升biliary-free胆固醇分泌和粪便胆固醇的损失。众所周知,胆固醇激活LXR诱发鼠标,但不是人类CYP7A1基因表达(73年]。我们还表明,胆固醇/ LXR信号诱导ABCG5和ABCG8在老鼠中,但不是在人类肝细胞(主要6]。这些研究表明在肝脏胆固醇积累,LXR可能促进胆固醇分解代谢或胆汁胆固醇分泌在小鼠肝脏,但不是人类的肝脏。因此,它是可能的,胆汁酸/ FXR / ABCG5 /八国集团通路扮演更重要的角色在维持肝脏胆固醇体内平衡反应增加人体胆固醇水平。

6.2。胆酸和脂肪酸代谢

已经认识很长一段时间,血清胆汁酸和血清甘油三酯具有负相关性,表明胆汁酸负调节血清甘油三酸酯(74年,75年]。目前的研究表明,胆汁酸可以降低血清甘油三酯抑制肝甘油三酯生产/分泌和刺激血清甘油三酯间隙。在肝脏,表明胆汁酸激活FXR压抑LXR-induction SREBP-1及其目标基因在脂肪从头合成的诱导抑制因子轴马力,这不仅降低肝脂肪积累,而且还导致了减少肝VLDL分泌(76年]。一项研究显示LXR-dependent和FXR-dependent诱导的肝脂肪生成胆汁酸螯合剂政府支持这一结论(68年]。的发现FXR压制微粒体甘油三酸酯转运蛋白(MTP),因此肝VLDL分泌似乎提供额外的支持,FXR /轴马力通路减少肝甘油三酯输出(77年]。基因敲除的轴马力在ob / ob老鼠MTP和VLDL分泌增加78年]。糖尿病和肥胖与增加肝VLDL输出。增加脂肪酸供应肝脏和肝胰岛素抵抗可能参与其中。另一方面,也有研究表明,肝VLDL分泌受损的糖尿病小鼠模型,尽管增加甘油三酯输出(79年]。此外,VLDL分泌增加轴马力基因敲除小鼠似乎是有益的在降低肝脂肪积累ob / ob老鼠(78年]。因此,肝VLDL的胆汁酸调节体内分泌及其意义似乎复杂,可能取决于实验条件。血清甘油三酯后清除VLDL-triglyceride由脂蛋白脂肪酶(LPL)水解,随后被外围组织。据报道,肥胖和糖尿病也与受损相关外围甘油三酯间隙,导致糖尿病高甘油三酯血症。激活FXR已被证明诱导载脂蛋白CII (ApoCII),这是一个LPL活化剂,并抑制载脂蛋白CIII (ApoCIII),这是一个LPL抑制剂在肝脏80年,81年]。ApoCII增加或减少ApoCIII刺激LPL水解甘油三酸酯由VLDL,从而加速FXR激活时血清VLDL间隙。

7所示。结论

广泛的调查在过去的十年中已经表明,胆汁酸进行葡萄糖和脂类代谢有重要的调控作用。识别的胆汁acid-activated FXR核受体和细胞表面受体G蛋白耦合TGR5大大先进我们理解如何胆汁酸信号调节细胞代谢生理和患病的条件。这些监管机制的识别也提供了分子基础为发展中胆汁酸受体受体激动剂受体拮抗剂治疗人类的代谢疾病。另一方面,冲突的研究领域存在,这不仅反映了胆汁酸的复杂本质信号调节全身代谢,但也意味着生理作用和药理作用的区别的胆汁酸代谢控制信号。此外,胆汁酸代谢的研究集中在监管在患病的情况下,尤其是肥胖和糖尿病,仍然是不够的。未来该领域的进步需要改善我们的理解胆汁酸代谢的控制,这也是至关重要的发展中更好的药物治疗代谢紊乱的治疗。

缩写

CA:	胆酸
CDCA:	鹅去氧胆酸
DCA:	脱氧胆酸
LCA:	石胆酸
CYP7A1:	胆固醇7α羟化酶
CYP8B1:	微粒体甾醇12α羟化酶
CYP27A1:	线粒体27 -
CYP7B1:	Oxysterol 7α羟化酶
MCA:	Muricholic酸
美国广播公司(ABC):	磷酸腺苷磁带
BSEP:	胆汁盐泵出口
SPGP:	妹妹的22
PFIC:	进行性家族性肝内胆汁郁积
耐多药:	多药耐药性
NTCP:	Na+端依赖牛磺胆酸盐转运体
OATP:	有机阴离子转运蛋白
ASBT:	顶端sodium-dependent胆汁盐转运
I-BABP:	肠道胆汁酸结合蛋白
OST:	有机溶质转运体
FXR:	Farnesoid X受体
轴马力:	小的异质二聚体合作伙伴
LRH-1:	Liver-related homologue-1
FGF15:	纤维母细胞生长因子15
PEPCK:	磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase
GLP-1:	Glucagon-like peptide-1
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
ApoA1:	载脂蛋白A1
SR-B1:	清道夫受体B1
MTP:	微粒体甘油三酸酯转运蛋白
LPL:	脂蛋白脂肪酶
ApoCII:	载脂蛋白CII
ApoCIII:	载脂蛋白CIII
VLDL:	极低密度脂蛋白。

承认

由国家卫生研究院的基金支持DK44442 DK58379。

引用

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