胆汁酸和核受体之间的相互作用及其对脂质代谢的影响和肝脏疾病

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在这个特殊的问题脂类杂志,我们承认的贡献了几个专家提供及时的观点之间的复杂交互胆汁酸和核受体(NRs)脂质代谢和肝脏疾病在不同层次和背景。

的内部关系,发现在细胞和被定义为ligand-activated转录监管机构的人体生理学和病理生理学的几个关键方面。关系,通过与细胞调节基因的转录辅活化因子和辅阻遏物。在肝脏,NRs发挥关键作用在多种代谢过程,如胆固醇、胆酸、脂肪酸、葡萄糖体内平衡,以及药物处理。同时,额外的关键进程涉及肝脏diseases-inflammation和纤维化的病理生理学、再生,细胞分化,肿瘤形成调制关系。值得注意的是,关系也可能很快成为药物靶点。尽管巨大的积累的知识,真正的理解之间的交互胆汁酸和关系,脂质代谢和肝胆的疾病仍然难以捉摸。因此连续正在努力理解的分子功能NRs,胆汁acid-controlled信号通路的重要性,和互动的关系,在许多代谢和肝脏疾病。

t·李的纸和y l .蒋介石重点是胆汁酸的作用在葡萄糖和脂类代谢的调节信号。除了洗涤剂性能和主要生理功能,胆汁酸也作为强有力的葡萄糖和脂质代谢监管者体内平衡。胆汁acid-activated核受体的识别farnesoid X受体(FXR)和细胞表面受体G-protein-coupled TGR5大大先进我们理解如何胆汁酸信号调节细胞代谢在健康和疾病。因此,新颖的治疗策略可以设想目标胆汁酸代谢治疗代谢疾病如肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征。

关系,构成一个最丰富的类代谢疾病的转录监管机构和已成为有前途的药物目标。本文通过g . Garruti等人处理无数小异质二聚体合作伙伴的角色(SHP),一个独特的孤儿核受体缺乏dna结合域,但包含一个假定的配体结合域。大约一半的哺乳动物NRs和几个转录coregulators可以与轴马力。轴马力是一个转录监管机构影响多种重要的生理功能和代谢过程包括胆固醇、胆汁酸、和脂肪酸代谢、生殖生物学和glucose-energy体内平衡。在人类中,研究新兴的协会轴马力遗传变异与出生体重、身体质量指数较高,肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病。未来的研究必须关注合成配体作用于轴马力作为一个潜在的治疗目标的一系列代谢异常。

lipidology中的一个重要问题是分子机制的理解,胆固醇和脂肪酸从肠道吸收并运输到肝脏。ezetimibe可以显著降低血浆总胆固醇吸收抑制剂,通过抑制低密度脂蛋白胆固醇浓度尼曼C1-like 1蛋白质(NPC1L1),一个肠甾醇涌入运输车,可以积极促进肠道吸收胆固醇的吸收。本文通过o·德·巴里等。强调小说的概念,ezetimibe治疗还包括一个完整的电阻两个代谢异常频繁,即胆结石和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。此外,它在西方饮食预防高胆固醇血症小鼠。该模型具有较高的转化价值和乳糜微粒的一个关键角色,肠上皮细胞所使用的天然脂质载体运输胆固醇和脂肪酸进入身体。ezetimibe的假设可以预防肝胆的疾病(即两个普遍。,cholesterol cholelithiasis and liver steatosis) possibly through the regulation of chylomicron-derived cholesterol and fatty acid metabolism in the liver is discussed here.

因为涉及确定胆汁脂质分泌一些蛋白质在肝脏和由几个转录因子,包括核受体肝X受体(LXR)和FXR, m·c·巴斯克斯等人的论文集中在分子机制之间的联系核受体功能和胆结石的形成。一个强有力的角色胆固醇胆石病的发病机理的雌激素受体,涉及基因和nongenomic激活的信号通路,进行了探讨。证据在这方面主要是由人类和小鼠遗传、生理、病理生理、药理研究。事实上,扩大知识的角色关系,胆石形成肯定会导致小说的发现和更有效的治疗策略的一个典型的例子代谢”大规模疾病,”也就是说,胆固醇胆石病。

在广泛的领域lipopathy,非酒精性脂肪肝是目前发展的最常见的肝脏疾病在世界范围内,与潜在的昂贵的和严重的后遗症,包括肝硬化和肝细胞癌。在他的论文中,m·福克斯强调了概念,非酒精性脂肪肝不仅代表了胰岛素抵抗状态的特点是一群dysmetabolic心血管危险因素,但也代表了一个独立的心血管疾病的危险因素。值得注意的是,胆汁acid-activated FXR核受体已被证明不仅在胆汁酸也扮演一个角色在脂质(胆固醇和甘油三酯)葡萄糖代谢和体内平衡。FXR的特定目标可能是一个优雅而非常有效的方法调整提供核受体介导的代谢途径。激活FXR可能导致不仅有益的行动,而且潜在的不良副作用。就是一个例子(仍然不可预测的)平衡pro -和抗FXR激活的影响。

j . a . Lopez-Velazquez等人描述几个关系的重要作用在肝脏的监管机构若干关键代谢非酒精性脂肪肝的发病机制所涉及的步骤。这些关键步骤包括脂肪存储、出口、吸收、氧化和脂解作用。整个家族的关系,有许多配体控制脂类代谢包括脂肪酸,oxysterols,亲脂性的分子。理解背后的分子机制参与的关系,非酒精性脂肪肝的发病机制,因此,新疗法的发展目标提供全球最常见的慢性肝病之一。

在他们的论文中,r . Mullenbach等人提供了一个更新的遗传变异关系,参与调节肝脏代谢的重要方面。其中一个方面是单基因的关系,在基因诊断中的应用(孟德尔)肝脏疾病和他们的使用在临床诊断。此外,NR多态性在常见疾病中的作用可以预期,监管网络与复杂多变的表型。技术进步贡献知识和不安的扩张包括转基因动物模型,表达式(eQTL)映射,数量性状和全基因组关联研究(gwas)。因此,很有可能,个人基因组信息可能最终能够预测各种风险的个人的生活方式,如高脂肪饮食、酒精以及容易感染乙肝或丙肝等肝脏疾病。

更年期是女性正常的衰老过程的结果,认为更年期与心血管疾病的风险更高。事实上,绝经后血脂经常改变,这代表了心血管疾病的风险因素。p . j .奥利维拉等人的论文报告机制连接改变线粒体生物能学的心,因此从更年期正常老化和/或过程,减少脂肪酸氧化和脂肪酸的积累在心肌细胞胞质中间体。这样lipotoxic后果可能代表的重要环节增加更年期妇女的心血管风险。

总之,lipidology领域变得更加复杂和令人兴奋的,当考虑到关系的发现和多向性的多维函数打开方法,多学科和转化研究。自NRs参与几乎所有的生理功能,了解NRs工作所以有必要解释复杂的肝脏和肝外疾病的病理生理机制。一个新时代的关系,将代表几个疾病有效的治疗目标是希望接近。

最后,我们希望这个贡献还可以帮助年轻的和有经验的调查人员在日常困难扩大研究领域的实验和临床lipidology在健康和疾病。

大卫Q.-H。王
布伦特a Neuschwander-Tetri
皮耶罗Portincasa
威廉·m·Pandak

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