核受体功能的分子机制之间的联系和胆固醇胆石的形成

文摘

胆结石疾病在西方国家是非常普遍的,尤其是在妇女和一些特定的民族。水不溶性胆固醇晶体的形成是由于misbalance之间的三个主要的脂质存在于胆汁:胆固醇、胆盐,和磷脂。许多蛋白质与肝脏的胆汁脂质分泌受一些转录因子,包括LXR核受体和FXR。人类和小鼠的遗传、生理、病理生理和药理的证据是一致的相关性这些核受体胆石的形成。此外,还有新兴的数据也表明雌激素受体的作用ESR1胆固醇代谢异常导致胆石病。核受体的作用函数的一个更好的理解在胆石的形成可能有助于设计新的和更有效的治疗策略非常普遍的疾病状态。

1。介绍

胆固醇胆石病(CGD)是最常见的消化系统疾病之一,西方工业化国家和发展中国家的状况。全球CGD流行范围在5%和20%之间(1),女性比男性更常见的在每个人口研究[2]。它特别流行在某些特定的民族包括马普利智利和墨西哥和北美印第安人以及拉美裔美国人。在这些人群中,这份报告有一个早期的发病和达到患病率在50%和70%中年男性和女性,分别。这份报告也胆囊癌症的关键风险因素。因此,这份报告代表了一个严重的负担医疗系统(3,4]。

的一些致病特点CGD增加胆汁胆固醇分泌,增加疏水性胆汁酸、胆固醇微晶的形成,发展,和聚合形成的宏观石头在胆囊和胆囊炎症(5- - - - - -7]。的主要发病机理与这份报告是一个破坏平衡的三个主要的脂质存在于胆汁:胆固醇、胆盐,和磷脂(8]。在生理条件下,胆汁胆固醇保持在溶液中由其纳入磷脂和胆汁盐混合胶束在一起。当太多的胆固醇或没有足够的增溶的胆汁盐和磷脂分子分泌,胆固醇的解决方案,然后结晶(9]。此外,一些胆汁蛋白已经被描述为成核的因素可以促进胆固醇结晶。其中,有免疫球蛋白M和G,结合珠蛋白,αaminopeptidase-N 1-acid糖蛋白,α1-antichymotrypsin和粘蛋白。尽管胆道水平之间的相关证据和/或活动的这些蛋白质和胆固醇沉淀在体外和动物模型,只有粘蛋白似乎有潜在的致病作用在人类CGD [9]。最后,胆囊活性受损是另一个重要因素,有助于进一步增长和胆固醇微晶核聚集成宏观胆结石(7,10]。

肝细胞,几种类型的蛋白质调节人口贩卖对胆汁分泌的微管的杆的脂质。这些包括多种脂质运输相关基因产物,脂蛋白受体,基底脂质转运蛋白,细胞内脂质结合蛋白和微管的脂质转运蛋白。特别是有关胆汁脂质分泌和组成是ATP-binding-cassette的活动——(ABC)微管的膜运输蛋白表达。其中,我们可以强调以下的:ABCB4,转运磷脂酰胆碱(11];ABCB11,胆汁盐泵出口(12];ABCG5 / ABCG8,预留异质二聚体,引起胆汁胆固醇分泌(13]。

因此,胆汁脂质分泌物是由多种蛋白质调节脂质吸收,运输,并在肝脏代谢。此外,编码这些蛋白的基因的表达是由一系列的转录因子,协调包括核受体家族的成员,如肝X受体(LXR)和farnesoid X受体(FXR)以及固醇调节元件结合蛋白(如)14]。

2。核受体

核受体信号转导(NRs)是一个主要组成部分。它们的代谢物,hormone-sensing转录因子饮食或内分泌信号转化为基因表达的变化。他们被描述为调节器不仅许多激素活动,但同样重要的营养和代谢产物参与细胞和组织的体内平衡和生理学15]。

NR总科包含守恒在后生动物的转录监管机构,包括线虫、昆虫和脊椎动物(16]。例如,有48和49 NR成员在人类和小鼠基因组中编码,分别。NRs DNA可以绑定目标站点作为一个单体(例如,steroidogenic因子(SF-1)),为(例如,雌激素受体(ESR)),或异质二聚体(如FXR和LXR形式与视黄素X受体形成RXR)。关系可以ligand-dependent或ligand-independent转录因子激活或抑制基因的表达17]。他们扮演了一个重要的角色在不同的功能,如体内平衡,繁殖,发展,炎症,毒理学,和新陈代谢18]。关系,因此复杂的基因调控网络的关键球员。

已知的内源性配体的关系,包括范围广泛的化学结构,如胆汁酸、磷脂,类固醇激素、甲状腺激素、类维生素a,维生素D (19]。有趣的是,许多这些配体来源于胆固醇,表明NRs cholesterol-related代谢有重要作用和病理。此外,有人建议,同一个NR可能不同的内源性配体在不同的组织或细胞类型(20.]。这可能是特别相关的选择性地设计治疗干预措施针对的可用性配体没有干扰所需的效果之一。

本文总结了一些的角色关系,最近的一些研究进展,包括heterodimeric LXR FXR homodimeric ESR,胆汁脂质分泌及其对这份报告潜在的临床意义。机制的主要特性的影响关系,对肝脏和肠道脂质代谢和运输和这份报告中描述的数据1(一)和1 (b)。

(一)

(b)

(一)
(b)

图1

α β 新创 α β 新创 α β (一)核受体作用的可能的分子机制肝脏和小肠。胆固醇的饮食以及胆汁进入小肠,通过NPC1L1被肠上皮细胞吸收,可以分泌回到肠道流明ABCG5 /八国集团。吸收后,胆固醇是纳入脂蛋白(有限合伙人),分泌到淋巴和血液,运送到肝脏甘油三酯吸收后外围组织。胆汁盐(BSs)在小肠被吸收ASBT运输车通过OST和退出到基底外侧表面/转运蛋白等,通过全身血液循环进入肝脏。肝的胆固醇源于合成乙酰辅酶a以及受体介导内吞作用和/或选择性脂质吸收来自Lp。高密度脂蛋白胆固醇可以分泌到等离子体通过ABCA1运输车或VLDL的形成和分泌(图中未显示)或胆汁通过heterodimeric ABCG5/8运输车。胆汁是由胆固醇(CH)、磷脂(PLs), BSs。通过ABCB4运输车PL进入胆汁淤积。BSs,通过neosynthesis胆固醇或通过从等离子体吸收,分泌到胆汁ABCB11运输车。评分量表控制代谢和分泌脂质在不同级别:LXR促进胆固醇流出从小肠和肝脏ABG5/8的激活和ABCA1转运蛋白。此外,LXR激活Cyp7A1导致BS肝脏中合成的增加。FXR受体调节b浓度在两个不同的层次:促进FGF15/19的表达,ILBP和新颖性/转运蛋白在小肠增加ABCB4和ABC11转运蛋白的表达,抑制Cyp7A1表达式在肝脏。esr增加胆固醇合成HMGCoAR的监管。ASBT:顶端胆汁酸钠转运体。OST/:有机溶质转运蛋白α/β(b)胆固醇胆石的形成。胆固醇的增加和/或减少胆汁中b或PL内容导致增加胆汁胆固醇饱和指数(CSI)触发胆固醇沉淀成晶体,最终在胆囊胆固醇结石的形成。

3所示。肝X受体

肝X受体(LXRs), LXRα和LXRβ,oxysterol胞内传感器,调节相关的关键基因甾醇,胆汁酸和脂质稳态21,22]。在啮齿动物中,但不是在人类身上,LXR促进胆汁酸合成通过激活的表达Cyp7A1,中性胆汁酸合成途径的限制酶(23- - - - - -25]。LXRs也被认为是诱导肝的胆固醇和磷脂射流转运蛋白的表达,包括微管的ABCG5 / ABCG8 [26基底)以及ABCA1, ABC转运胆固醇和磷脂(27]。

Uppal等人的影响评估肝LXR激活在lithogenic-diet-fed转基因老鼠LXR的持续活跃的表达式(28]。他们发现这些老鼠胆石病的易感性增加,与胆汁胆固醇和磷脂浓度增加和减少胆汁胆汁盐的浓度,导致高胆固醇饱和指数胆汁。正如所料,肝微管的转运蛋白的表达Abcg5 / Abcg8是诱导,以及Abca1和Cyp7A1,通过管理LXR受体激动剂在lithogenic-diet-fed LXR转基因小鼠。此外,prolithogenic LXR激活被废除low-density-receptor-deficient小鼠的影响。另一方面,ezetimibe、降胆固醇剂块肠道吸收胆固醇,有同样的效果。这些结果证实肝脏低密度脂蛋白胆固醇和肠道吸收胆固醇吸收相关胆石病在这个特定的食源性胆石病小鼠模型。

在人类社会,寻求表达LXR, ABCG5和ABCG8在中国nonobese胆石患者的肝脏被发现。此外,这些基因的mRNA水平显著增长与胆汁胆固醇和饱和29日),这意味着一个潜在的致病作用LXR激活人类胆石病。

在近交品系小鼠全基因组分析胆源性特征,取得了结石的易感性地图(结石)位点30.- - - - - -33]。有趣的是,Lith1轨迹港口LXRα作为一个候选基因除了ABCA11 [33]。然而,没有证据表明之间的联系单核苷酸多态性(snp) LXR基因和胆石敏感性检测在德国人口样本(34]。显然,进一步的研究需要阐明的相关性肝核受体在人类身上这种疾病的发病机制。

尽管评估肠道LXR胆石病的相关性研究缺乏,intestine-specific LXR激活降低胆固醇吸收在转基因小鼠肠道表达持续活跃LXR [35]。这与upregulation表型相关Abcg5 / Abcg8转运蛋白,在顶端膜局部肠和调节胆固醇流出(26]。事实上,这些转基因老鼠与高胆固醇饮食防止肝脏胆固醇积累。因此,与肝LXR激活,可以推测,肠道LXR激活将从这份保护。这将打开一个窗口为未来的治疗干预措施,针对选择性LXR激活肠,避免肝脏的副作用LXR刺激,如肝脏和血浆甘油三酯水平增加。

4所示。Farnesoid X受体

farnesoid X受体(FXR)作为细胞内胆汁盐传感器(36,37),诱发ABCB11的表达和ABCB4,压制胆汁盐合成small-heterodimer-partner - (SHP)介导的Cyp7A1抑制(36- - - - - -38]。FXR也被确定为一个有吸引力的候选人胆石病的基因在小鼠全基因组调查研究[32]。此外,较低的表达Fxr在一只老鼠的胆石形成的应变敏感与耐药菌株(32]。此外,小鼠孤立肝胰岛素抵抗,增加胆石敏感性表现出增加胆汁盐疏水性耐胆汁和部分GW4064 FXR激活,合成FXR受体激动剂(39]。更引人注目的,Moschetta et al。40]发现缺FXR在老鼠身上赋予更高的易感性CGD当美联储结石的饮食。增加易感性与胆汁盐高疏水性指数和胆囊粘膜炎症。同时,他们发现一个降低表达式ABCB4和ABCB11转运蛋白参与胆磷脂酰胆碱和胆汁盐分泌。此外,治疗lithogenic-diet-fed gallstone-susceptible小鼠FXR受体激动剂GW4064阻止胆固醇胆石形成和ABCB11和ABCB4转运蛋白的表达增加,从而导致更高的胆汁盐和磷脂胆汁在胆囊胆汁浓度。这些结果表明,调制FXR及其下游的目标可能是一个好的药物治疗人类CGD战略;以及其他核受体的灯被用于其他一些人类疾病(41]。药理激活FXR可以选择性地增加胆汁的分泌盐和磷脂,通过增加ABCB11和ABCB4转运蛋白的表达,使胆汁中胆固醇的溶解。

人类的一些研究也支持FXR在胆石病。Kovacs等人显示关联的序列变异FXR基因与胆石患病率墨西哥队列(42]。不过,没有关系的SNP与胆结石中检测出德国的队列,而保护作用的趋势相同的SNP在智利的人口被发现。有趣的是,FXR变种被发现在高加索患者妊娠肝内胆汁淤积,已知条件与胆结石(43]。此外,一项小型研究描述之间的关系减少肝PPAR -的表达式γcoactivator-1 (PGC-I)和减少胆石患者(FXR水平44]。基于这一发现的角色以及PGC-1 FXR表达的是积极的催化剂(45],作者推测PGC-1可能函数作为胆石病的保护性基因通过增加FXR活动。总之,当前数据强烈建议FXR在人类胆源性疾病的相关性,但仍需要更多的研究完全验证这一假设。

除了它的作用在肝脏脂质稳态,FXR活动也应该被视为一个监管机构在肠道内脂质基因的表达。在这方面,减少肠道FXR及其目标基因的表达,回肠lipid-binding蛋白质(ILBP)和新颖性αostβ(所有参与胆汁酸交通),被描述的子群nonobese胆石女性患者(46,47]。这些发现表明FXR-dependent缺陷导致减少胆汁酸的肠吸收,随后减少胆汁酸池。因此,增加胆固醇和胆汁酸合成已报告在智利的一组中患者(48],建议增加胆汁酸的肠损失可能会先于胆石的形成。

另一个有趣的FXR基因目标是纤维母细胞生长因子(FGF) 15/19(老鼠和人类直接同源,职责)。FGF15 FXR诱导表达,激活一个负面反馈对肝脏胆汁酸neosynthesis绑定FGF受体4和受损后胆囊排空后绑定FGF受体3 (49]。有趣的是,回肠FGF19 mRNA水平减少nonobese胆源性女性与控制(47]。进一步的研究需要阐明如果FGF19在这份报告的发病机制有着直接的作用。

5。雌激素受体

因为它是有据可查的流行病学和临床研究,这份报告发病率女性高于男性(50- - - - - -52]。生理提高雌激素水平,在人类妊娠等条件,与增加肝脏分泌的胆汁胆固醇和cholesterol-supersaturated胆汁的形成53]。此外,口服避孕药类固醇和共轭雌激素增加风险CGD [54- - - - - -56]。有趣的是,雌激素发挥其生物学功能通过两个紧密相关的调制经典homodimeric核受体,ESR1 ESR2,广泛表达于组织,包括肝脏(57- - - - - -59]。在一起,这些数据导致雌激素的假设可能会加强风险CGD增加肝的功能esr (2]。

使用gonadectomized gallstone-resistant男性或女性AKR结石的饮食的老鼠在ESR-selective合成雌激素的存在表明相关性胆石形成和肝ESR1 upregulation。此外,雌激素被ESR1-selective拮抗剂的prolithogenic作用,表明ESR1那样具体的雌激素受体与胆石形成。胆石的形成由雌激素增加政府在这个动物模型与高胆汁胆固醇分泌和胆汁胆固醇过饱和的存在(59]。

高血浆水平的雌激素与胆固醇生物合成的增强活动相关病原反应酶β-还原酶在人类和动物60,61年],即使在高胆固醇饮食。王等人研究了相关性雌激素使胆石形成的肝脏胆固醇neosynthesis AKR ovariectomyzed小鼠接受雌激素和美联储与食物或高胆固醇饮食(61年]。他们发现雌激素诱导胆固醇生物合成的增加,即使在存在高胆固醇的饮食。这些变化与SREBP2的表达增加,β-还原酶基因的关键转录因子调节器,也是其目标基因(61年]。还有一个增广胆汁胆固醇分泌,增加一个重要的贡献新合成胆固醇的胆汁胆固醇输出。符合胆石的形成,加速lithogenicity更高的胆汁被发现。此外,雌激素还可以作用于微管的膜通过增加ABCG5 / ABCG8活动(2]。这些结果导致胆结石形成雌激素诱导的模型通过促进胆固醇生物合成SREBP2和肝胆汁胆固醇分泌。

另一方面,雌激素还可以调节脂质和胆汁盐代谢通过GPR30受体激活。这部小说雌激素受体,rhodopsin-like G-protein-coupled受体家族的成员,是一个多通道膜蛋白被发现在内质网和细胞表面。在正常生理条件下,GPR30广泛表达,尤其是高表达在心脏,肺,肝,肠,卵巢和大脑62年]。这种模式的表达让我们提出一个可能的代谢作用GPR30激活不仅在肝脏,而且在小肠作为LXR和FXR受体的记录。在这方面,雌激素GPR30的激活可能会影响CGD通过nongenomic快速激酶信号通路的激活。

6。结束语

在过去的几年里,取得了重大进展的理解可能的分子机制,联系一些如LXR核受体,FXR, esr与这份报告。在肝脏和小肠,这些受体调控关键基因的表达参与合成和运输胆固醇、胆盐,和磷脂。在这样一种方式,核受体可能调节胆汁脂质组成,因此对胆固醇胆石的形成。即使使用动物模型取得了新的见解,需要更多的研究来建立人类这份报告更明确他们的相关性。

nuclear-receptor-dependent机制参与了这份报告的知识开辟了新的药物治疗这种疾病的机会条件基于调制的肝和/或肠内胆固醇和胆汁酸代谢。调制的肠道脂质代谢核受体以及雌激素受体的作用必须更深入地探索对这份报告为药物开发提供新的目标。在这方面,治疗方法CGD不会局限于经典liver-related LXR和FXR受体。

确认

作者承认的参与许多同事都参与我们的研究,提供了有益的讨论。他们的工作是支持的研究资助。3100026 (m . c·巴斯克斯),没有。1110712 (a . Rigotti),没有。1110310 (s . Zanlungo)从洋底Nacional de Desarrollo Cientifico y学府(FONDECYT),智利。

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