多效性的角色孤儿核受体在脂质小异质二聚体伙伴体内平衡和代谢途径

文摘

核受体(NRs)转录监管机构组成一个最丰富的类的代谢疾病,已成为有前途的药物目标。小的异质二聚体合作伙伴(轴马力;NR0B2)是一个独特的孤儿NR缺乏dna结合域但包含一个假定的配体结合域。轴马力是一个转录监管机构影响多种重要的生理功能和代谢过程包括胆固醇、胆汁酸、和脂肪酸代谢、生殖生物学和glucose-energy体内平衡。大约一半的哺乳动物NRs和几个转录coregulators可以与轴马力。SHP-mediated镇压目标转录因子包括至少三个机制包括直接干扰c端激活函数2 (AF2)共激活剂领域的关系,招聘辅阻遏物,或直接与NR /转录因子的表面。未来的研究必须专注于合成配体作用于轴马力作为一个潜在的治疗目标的一系列代谢异常。目前了解的多效性的作用轴马力检查摘要和主要代谢方面与轴马力机能也会讨论。

1。介绍

核受体(NRs)构成一个独特的ligand-modulated转录因子家族。关系,调解细胞反应小亲脂性的内源性和外源性配体(1,2)和负责传感的激素,包括类固醇和甲状腺激素,并充当积极的和消极的监管机构的特定基因的表达(3- - - - - -5]。因此,关系,发挥核心作用在哺乳动物发展的许多方面,以及脂质稳态、生理和新陈代谢。关系,构成一个最丰富的类体内转录监管机构和已成为有前途的药物目标。

经典,评分量表包含几个功能域,也就是说,一个变量n端ligand-independent transactivation域(通常展览本构转录激活函数(AF-1)),一个高度保守的dna结合域(DBD)包含两个锌指,铰链域(变量链接器区域),和一个多功能c端域。此外,c端域包括配体绑定(精神的小黑裙),二聚作用界面,ligand-dependent transactivation域AF-2 [1,6]。

小的异质二聚体合作伙伴(轴马力;核受体亚NR0B2 0, B组,成员2;MIM 604630号,601665)是哺乳动物的NR总科的一员,但由于存在一个公认的配体结合域(精神的小黑裙)7]。轴马力函数作为一个辅阻遏物通过heterodimeric与广泛的核受体,抑制其转录活动。轴马力达到它的目标通过几个NR总科的成员能够调节轴马力的表达。然而,轴马力也是一个独特的和非典型NR因为它缺乏经典的dna结合域(DBD),通常出现在其他关系(8]。的NR0B家庭的关系,包括两个孤儿受体:轴马力和DAX-1 (dosage-sensitive肾上腺发育不全性逆转congenita (AHC)临界区X染色体,基因1)。DAX1基因的突变导致X连锁肾上腺发育不全congenita [9),是唯一缺乏传统DBD的家庭成员。DAX-1 (NR0B1)因此被视为最接近的相对轴马力的NR总科(10- - - - - -12]。轴马力和DAX-1似乎是特定于脊椎动物。在这方面,没有发现同源基因黑腹果蝇或秀丽隐杆线虫(12]。而轴马力是不同于其他传统的关系,在结构上和功能上,它作为一个ligand-regulated受体在代谢途径13]。轴马力属于孤儿亚因为没有已知的配体受体,除了一些retinoid-related分子(14]。轴马力抑制转录激活工作在其他几个核受体,即直接调制的活动常规核受体作为诱导和组织辅阻遏物(12,15]。轴马力的发现可以追溯到1996年(10];从那时起,这个孤儿NR已被确定为一个关键的转录监管机构的信号通路8,16涉及基本的生理功能和代谢过程。这些过程包括胆固醇、胆汁酸和脂肪酸代谢、血糖和能量体内平衡,和生殖生物学(17]。实验由荧光原位人类中期染色体的杂交(鱼)分析表明,轴马力被发现在一个单一的轨迹在位置1 p36.1 1号染色体上,由两个外显子和一个基因内区跨越大约1.8 kb在人类(257个氨基酸18]。在小鼠和大鼠,轴马力位于染色体4和5,分别由260个氨基酸组成的。轴马力表达主要是观察到肝脏(10,18下级),但也发现在其他组织,包括胰腺,脾脏、小肠、结肠、胆囊、肾、肾上腺、卵巢、肺癌、脑干、小脑、心脏、胸腺(表1)[19- - - - - -21]。

人类基因组结构和轴马力域结构是描绘在图1(15]。轴马力确实能够抑制转录活动的目标NRs和转录监管机构通过两个功能Leu-Xaa-Xaa-Leu-Leu——(LXXLL)像图案(22- - - - - -24]。这样的主题似乎是必不可少的交互(激活函数2)AF-2域的几套评分量表(22,23]。人类的轴马力是由另一个12个氨基酸丰富(25- - - - - -36螺旋6和7之间的),而这个地区也参与了镇压的transactivation评分量表(37]。

大约一半的哺乳动物NRs和几个转录coregulators可以与轴马力12]。因为轴马力缺乏dna结合域,它通过蛋白质相互作用产生抑制效应(10]。轴马力的表情似乎遵循一个昼夜节律在肝脏,涉及CLOCK-BMAL1通路和建议的一些监管职能轴马力和派生功能必须时间(19,20.,38]。

基因表达调节轴马力的几个因素包括NRs,转录因子,和一些附加条件和物质,广泛报道在表2。同时,轴马力的核心作用是明确因为这NR可以充当coregulator为广泛的目标,也就是说,NRs /转录因子/转录coregulators和一些不同的分子,如表中所示3。一般而言,轴马力作为抑制因子的转录活动的具体互动合作伙伴(通过小黑裙的伙伴和NR箱轴马力)(12,39- - - - - -43]。然而,它也表明,轴马力能够上调基因转录,PPAR的情况α和PPARγ(44- - - - - -46)和NF -κB (44]。

氨基端NR交互领域和c端轴马力领域对镇压[很重要47,48]。总的来说,目标转录因子的SHP-mediated镇压发生至少三个不同的转录镇压机制(图2)。

第一个机制包括直接干扰AF-2共激活剂领域的关系(竞争共激活剂绑定,导致NR-mediated转录活动的镇压)。这是雌激素受体的抑制α(ERα)和雌激素受体β(ERβ)[49]。

第二个机制SHP-mediated镇压包括招聘辅阻遏物包括直接哺乳动物的相同器官之间的交互酿酒酵母转录辅阻遏物Sin3p (mSin3A),人类梵天(Brm),开关/蔗糖NonFermentable瑞士/ SNF复合物导致胆固醇7的镇压α羟化酶(CYP7A1) [50])。

第三个轴马力的抑制机理涉及到直接与NR的表面或转录因子,导致DNA结合的封锁和顺向抑制的转录活动。这是理由RAR-RXR形成(10),PXR-RXR绑定到DNA通过轴马力(1),与肝细胞的核因子(HNF4),或小君的激活蛋白1 (AP-1)转录因子复杂(JunD) [51,52]。

这三种机制可能发生顺序或者根据类型的细胞和推动者12]。

显然,信息因素,增加或减少轴马力表达式,受到轴马力是必不可少的对于理解这个孤儿NR。几年的监管效果的研究还没有足够的识别真正的配体。有趣的是,建议针对轴马力的转译后的修改可能是一种有效的治疗策略。选择组基因控制治疗广泛的代谢和SHP-related疾病(53]。总的来说,大量的轴马力函数是目前可用的信息,这NR至关重要的功能涉及胆固醇和胆汁酸代谢、脂肪生成,葡萄糖代谢,类固醇激素生物合成,异型生物质内稳态/代谢和细胞周期。

特别是轴马力的能力在不同的代谢信号通路相互作用包括胆汁酸和脂质稳态,脂肪,脂肪细胞,肥胖将审查。

2。胆酸和脂质稳态

轴马力的广泛能力目标多个基因在不同信号通路点轴马力在各种生物过程的关键作用,包括胆汁盐的代谢、葡萄糖和脂肪酸。独特的结构和功能性质占轴马力信号的复杂性。研究表明,轴马力的损失可能会积极影响胆固醇和胆汁酸体内平衡在病理生理相关条件(54]。胆汁酸(BAs) amphipatic胆固醇代谢物在肝脏合成,分泌胆汁,储存在胆囊,餐后分泌进入十二指肠。BAs与胆固醇合成,这个途径提供了消除体内多余的胆固醇(55]。此外,BAs应被视为生理洗涤剂,小肠的吸收是必不可少的,运输,和分销的亲脂性的分子,包括膳食脂质、类固醇、脂溶性维生素。在小肠,BAs肠道微生物区系进行广泛的代谢。一个高效的系统是BAs的肝肠循环55,56),超过90 - 95%的BAs返回从回肠末端通过肝门静脉。因此,BAs的浓度在血清、肝脏和小肠是严格监管,以防损坏肝肠组织由于其强烈的洗涤剂一半(57- - - - - -59]。BAs的主要病原介入生物合成途径在人类是由胆固醇7α羟化酶(CYP7A1),肝微粒体P450酶,产生两个主要BAs,胆酸和鹅去氧胆酸、胆固醇体内平衡的综合平衡至关重要。甾醇12α羟化酶(CYP8B1)催化合成胆酸,一步决定胆汁中的胆酸CDCA比(60]。二次胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)和三级胆汁酸(熊去氧胆酸)在人类生产初级胆汁酸的肠脱羟基后肠道细菌(58,61年]。

英航生物合成是高度协调和监管是由关键的关系,包括孤儿受体肝脏受体homologue-1 (LRH1;NR5A2),肝细胞的核因子4α(HNF4α)、轴马力和胆汁酸受体farnesoid X受体(FXR;NR1H4)。因此,FXR的激活启动一个反馈监管循环通过感应轴马力,而抑制LRH-1 HNF4α端依赖表达式的两个主要途径酶胆固醇7羟化酶(CYP7A1)和甾醇12羟化酶(CYP8B1)。

英航的反馈调控主要发生以来BAs作为基因的表达的转录监管机构编码CYP7A1。胆酸和鹅去氧胆酸功能作为FXR核胆汁酸受体的内源性配体(62年]。FXR表达高肠道和肝脏,两个网站BAs达到高浓度激活FXR。的转录FXR包括heterodimerization类维生素a X受体(rxr)在细胞质中,易位到细胞核,绑定DNA反应元素监管区域的目标基因(63年]。BAs的绑定FXR时,轴马力转录增加(60,64年,65年),这种变更会导致LRH-1活动或HNF4的抑制α英航响应元素(阿伦)CYP7A1和CYP8B1推动者64年,65年]。在这个场景中,英航合成由精确的反馈调节机制,表达下调代表的主要途径在正常生理条件下(64年- - - - - -66年)(图3)。LRH1也是一个著名的催化剂轴马力基因转录(64年,65年),这一步会导致基因表达的一个自动调整的循环轴马力(42]。这一步还包括G蛋白通路抑制因子2 (GPS2)与FXR交互,LRH-1, HNF4α调节CYP7A1和CYP8B1表达在人类肝细胞(67年)(表3)。关键角色在维持胆固醇体内平衡CYP7A1最近提倡在Cyp7a1-tg小鼠模型(68年]。

肝细胞的核因子- 1α(HNF1α),haploinsufficiency导致年轻的成年糖尿病3型(MODY3),似乎也调节轴马力通过FXR表达途径。在这方面,HNF1α(−−)小鼠显示一个缺陷在胆汁酸运输,增加胆汁酸和肝脏胆固醇合成、和高密度脂蛋白代谢受损69年]。

轴马力的招聘中介的作用mSin3A-Swi / Snf CYP7A1启动子,染色质重塑和基因镇压,被描述。HepG2细胞Kemper et al。50)表明,胆汁酸治疗导致SHP-mediated招聘转录coregulators mSin3A启动子和瑞士/ Snf复杂,染色质重塑和基因镇压(表3)。这是一个额外的机制涉及的核小体构象转换镇压由轴马力的基因激活各种关系。符合这样的结果,增加合成和积累BAs发生在轴马力(−−)小鼠,由于损失轴马力的镇压和顺向脱抑制病原CYP7A1和胆固醇12α羟化酶(CYP8B1)(速率决定酶替代,但小BA合成途径)的生物合成途径(70年- - - - - -72年]。

机制独立FXR /轴马力/ LRH的途径也可能存在,因为BAs喂养轴马力(−−)小鼠减少CYP7A1 mRNA水平类似级别的控制老鼠(70年,71年]。这些SHP-independent和替代途径包括蛋白激酶C / 6月n端激酶(PKC /物)通路(73年),FXR / FGFR4 (FGF受体4)通路(57,74年),细胞因子/物途径(75年),孕烷X受体(PXR)介导的通路76年),和物/ c-Jun信号通路(77年]。

另一项研究表明,在轴马力(−−)小鼠在129株,预防高胆固醇血症在三个不同的模型:一个患饮食,甲状腺功能减退,轴马力(−−)老鼠intercrossed LDLR(−−)小鼠(生成轴马力/ LDLR双(−−)129 - c57bl / 6小鼠在混合背景)。当美联储一个患饮食,后者应变几乎完全抵抗diet-mediated增加甘油三酯、低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇,低密度脂蛋白(LDL)胆固醇,但增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇与LDLR(−−)老鼠。这样的结果指出预防血脂异常抑制肝轴马力表达式后,尽管没有对手配体还没有被确认为轴马力(78年]。我们最近调查了胆汁脂质分泌和胆固醇胆石形成男性轴马力(−−)和(+ / +)老鼠之前和期间的结石的饮食喂养56天(79年]。删除的轴马力基因显著增加肝胆汁盐合成、增加胆汁,胆汁盐输出轴马力(−−)比(+ / +)老鼠老鼠。肠道胆汁酸池大小明显大于轴马力(−−)比(+ / +)老鼠老鼠。这些增加了BAs FXR有效的配体,可以刺激肠道纤维母细胞生长因子的表达15 (FGF15)小鼠FXR信号通路,这是符合扩大胆汁酸池大小在轴马力(−−)老鼠。致结石在14天食物,空腹胆囊容积明显大轴马力(+ / +)小鼠比(−−)小鼠(80年]。

的确,FGF15/19(老鼠和人类直接同源,resp)是另一个FXR在肠中基因的目标似乎有助于肝脏胆汁酸合成的微调。因此,模型FXR-mediated镇压胆汁酸合成还应该考虑胆汁acid-mediated激活肠道FXR和FGF15小肠(同时FXR-SHP通路被激活在肝脏)。根据最合理的观点,FGF15充当激素信号之间的肠和肝脏。的分泌FGF15肠肝循环,可能通过门户循环或淋巴流(81年),而诱发FGFR4在肝脏的激活。如图3与轴马力,FGF15 / FGFR4途径加强在活的有机体内镇压CYP7A1表达式(57]。在人类,一个类似的机制应该包括FGF19。值得注意的是,FXR转录的激活肠保护肝脏胆汁郁积在小鼠诱导FGF15表达和降低肝的BA。这意味着一个潜在的方法来扭转胆汁淤积患者(82年]。肝脂肪酸体内平衡也受轴马力自调节这些基因涉及脂肪酸吸收、合成、和出口(83年- - - - - -87年]。在一项研究中探索全球基因表达分析结合染色质免疫沉淀反应化验在转基因小鼠肝脏中持续表达的轴马力,过度的轴马力在肝脏,肝脏胆汁酸池的损耗和伴随的积累在肝脏甘油三酯(84年]。相反,脂肪堆积引起的高胆固醇和高脂肪饮食是预防的删除轴马力(88年,89年]。轴马力的多向性的作用也可以发现在非酒精性肝脂肪变性OB/轴马力双(−−)小鼠模型(严重的肥胖和胰岛素抵抗)成为抗肝脂肪变性,提高胰岛素敏感性(86年]。

轴马力后出现的另一个有趣的角色发现BAs负调控人类血管紧张肽原基因(ANG)。ANG的前身是作用于血管的八肽血管紧张素ⅱ,并通过轴马力BAs行动途径通过防止肝细胞的核4 (HNF4)绑定到人类和启动子(90年]。

3所示。脂肪细胞,脂肪量和肥胖

轴马力肥胖似乎发挥核心作用。人类肥胖被认为是一种多基因疾病的特点是部分已知的异常的分子机制导致脂肪量增加,与一个不平衡能量从营养物质转化成热量(即获得。生热作用)。在这方面,体重稳定需要一个平衡卡路里摄入量和卡路里消耗量(91年]。在脂肪组织仓库,两种主要类型的脂肪细胞存在,也就是说,棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞。在一些动物物种,一些脂肪组织网站主要包括棕色脂肪细胞(蝙蝠)和其他主要包含白色脂肪细胞(寺庙)。蝙蝠消散化学能量产生热量作为防御寒冷(92年)或能量消耗补偿食物摄入量(93年,94年]。蝙蝠的不寻常的功能可能被考虑到更好的理解他们共享一个共同的起源细胞(95年,96年],蝙蝠实际上被认为是介于两者之间的肌肉和脂肪组织95年]。蝙蝠的主要网站被视为同情(肾上腺素)介导的适应性产热;这个途径包括解偶联蛋白1 (UCP1)。窟主要涉及脂质存储和分解代谢的规定也在发病的合成和分泌97年- - - - - -One hundred.]。而年轻人与蝙蝠的比例很高,蝙蝠的活动减少在超重或肥胖的男人101年]。生热作用明确存在于人类和动物,蝙蝠是产热的主要网站,可以增加了环境因素(即。适应性产热)。在人类和动物物种,膳食组成、慢性寒冷暴露,和锻炼会增加生热作用(102年]。脂肪组织生物学而言,轴马力似乎在窟中发挥不同的监管功能,与蝙蝠。许多实验都聚焦在肥胖动物模型和微妙的分子变化。SHP-deficient老鼠是防止high-fat-diet-induced肥胖(89年]。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)γcoactivator-1 (PGC-1)家庭成员是多功能转录coregulators。PGC-1充当分子开关在多个代谢途径。特别是,PGC-1α和PGC-1β调节线粒体生物起源,适应性生热作用,脂肪酸和葡萄糖代谢,光纤类开关在骨骼肌,心脏的外周生物钟和开发(103年]。特别是,轴马力函数作为一个能源生产在蝙蝠的负面调节器89年因为轴马力PGC-1负监管机构α蝙蝠的表达式。反过来,PCG-1α共激活剂的解偶联蛋白1 (UCP1)中起着重要作用在能量耗散热量在多腔的蝙蝠不同的动物物种和人类104年- - - - - -106年]。Fat-specific(蝙蝠)SHP-overexpressed转基因小鼠体重增加和肥胖。然而,能量代谢增加,蝙蝠寒冷暴露功能是增强与产热的基因的激活和线粒体生物起源(增强β1-AR基因表达和PGC1α)。与野生型小鼠相比,高脂肪的饮食,轴马力超表达与加强食源性肥胖表现型与体重增加,增加肥胖,葡萄糖耐受不良和严重。轴马力转基因老鼠的另一个特性是一个减少食源性适应性生热作用,增加摄入的食物,和身体活动减少107年]。这导致的结论,尽管在低水平表达的脂肪,激活脂肪细胞的轴马力有很强的影响体重增加和食源性肥胖(107年]。此外,如果发展的机制与能量代谢和肥胖被认为是轴马力有截然不同的角色在窟和蝙蝠。正如前面提到的,轴马力在肥胖小鼠leptin-deficient删除(ob / ob)防止非酒精性脂肪肝的发展和改善胰岛素敏感性(外围86年),轴马力删除没有克服瘦素缺乏引起的严重肥胖。从肥胖的一个重要的保护作用轴马力缺陷可能与基底的轴马力表达水平低脂肪。脂肪生成似乎受到轴马力:当轴马力在3 t3-l1 preadipocytes,细胞分化抑制,以及中性脂质细胞内的积累。因此,轴马力可以作为分子开关控制脂肪形成。特别是,轴马力似乎是一种强有力的脂肪形成的抑制,preadipocytes保存在一个未分化状态的抑制脂肪形成的转录因子和刺激器108年]。进一步的研究将地址是否丢失轴马力函数结果抑制脂肪细胞的脂质积累,类似于肝细胞中观察到。在以后的临床,治疗肥胖还可能包括药物能够模仿或刺激轴马力的影响。突变轴马力脂肪代谢障碍患者的基因也被报道携带四个不同的多态性(109年]。

轴马力突变可能不被视为一个严重肥胖的常见原因。一些重要的临床研究(表检查这个问题4);然而,挂et al。110年在英国检测遗传变异之间的关系轴马力出生时和体重、肥胖和胰岛素水平在三个不同的人群(肥胖的遗传学研究)美好的的“埃文亲子纵向研究和儿童(面向),和伊利的研究)。在329例严重早发性肥胖(美好的研究),两个小说和罕见的错义突变(R34G和R36G)发现这可能会在一定程度上导致肥胖的渊源者。此外,两个常见的多态性,即G171A(受试者高出生体重的12%)和195−ctgadel(科目较低出生体重的16%)被发现。面向群1079名儿童,G171A变体与身体质量指数和腰围增加一起高胰岛素分泌葡萄糖负荷后30分钟。因此,而突变轴马力基因不能被视为人类肥胖严重的常见原因,遗传变异轴马力基因位点可能影响出生体重和对身体的影响大小。负面效应最终可能涉及胰岛素分泌的调节轴马力和肝细胞之间的核4α(HFN-4α),一个转录因子参与分化和胰腺的功能β肽(110年]。

一个可能性是,降低了轴马力在增加HFN-4表达式或函数结果α活动与一连串的事件,包括胎儿高胰岛素血,和出生体重增加。在稍后的阶段,持续高胰岛素血可能是负责任的胰岛素抵抗和肥胖的成人110年]。

突变轴马力基因也与对出生体重的影响有关,轻度肥胖,胰岛素水平在日本Nishigori等人274年的研究对象(111年]。肝细胞的基因突变在几个编码转录因子核转录因子(HNF)级联与年轻的成年糖尿病(们)。们是一种单基因的早发性糖尿病(胰岛素分泌缺陷与正常体重),和轴马力被视为一个可信的候选人MODY基因;这是因为轴马力能够抑制肝细胞的转录活动核4α(HFN-4α),一个关键的成员们监管网络。因此,进一步研究寻找隔离的轴马力突变与MODY日本早发性糖尿病患者群。在这种背景下,变异轴马力似乎与身体质量指数增加cosegregate家庭,因此导致肥胖的日本主题。同时,风险增加的发病率在另一项研究来自日本,研究2型糖尿病患者轴马力突变(112年]。

主要的差异,然而,可能存在的患病率和功能轴马力不同人群的变体。值得注意的是,其他高加索人群没有证实的结果之间的关系轴马力突变和肥胖113年,114年]。Echwald等人进行了一次优雅的患病率研究轴马力由单链构象多态性变异和heteroduplex分析750名丹麦与早发性肥胖(肥胖的男性114年]。控制,一群795 nonobese对照组使用PCR-RFLP基因分型。功能分析的识别编码区变异进行MIN6-m9和HepG2细胞线。5小说变异被确定(包括3错义变体(c。100 c > G (p。R34G], c。278G>A [p.G93D], and c.415C>A [p.P139H]) and 2 silent variants (c.65C>T [p.Y22Y] and c.339G>A [p.P113P])). The previously reported [111年)c。512G>C [p.G171A] common polymorphism was identified; however, the prevalence of functional轴马力丹麦科目之间的变异与肥胖相关相当低(1 750名肥胖,没有对照组),相比普遍观察到日本Nishigori et al。111年]。米切尔在al。113年]研究了轴马力变体在1927年英国科目根据2型糖尿病,肥胖,出生体重。虽然报告提高身体质量指数在纯合航空公司171年的一个变体(< 1%),这种多态性可能与白种人的所有三个条件。综上所述,上述研究显示,171年的一个变种可能引发肥胖多基因的子集。

4所示。其他功能的轴马力

存在多个交互的轴马力NRs,转录因子和转录辅因子(表2和3)点的多效性的和核心作用在体内轴马力。

轴马力被假设在葡萄糖稳态,通过复杂的途径包括抑制糖皮质激素受体(GR)在哺乳动物细胞和PGC-1基因的抑制,对gluconeogenic共激活剂的关系,重要基因表达和PGC-1-regulated磷(烯醇)丙酮酸carboxykinase (PEPCK)启动子。这些措施强调生理相关的作用在调节肝脏糖皮质激素轴马力行动22]。胆汁段感应后,轴马力抑制许多其他途径,包括HNF4α介导的transactivation PEPCK磷酸二氢和果糖(FBP)启动子,以及的transactivation glucose-6-phosphatase (G6Pase)启动子由Foxo1 [115年]。轴马力抑制之间的交互功能和3亚型(α,β,γ肝细胞的核因素3 (HNF4)指出轴马力在糖质新生的监管作用51]。轴马力在胰岛素分泌途径的作用也被报道。在肝细胞的核因子1突变α(HNF-1α)与年轻的成年糖尿病类型3。这个条件取决于受损的胰腺β细胞胰岛素分泌反应。

的确,HNF-1的损失α函数HNF-1α(−−)小鼠导致了分子生物学相关基因的表达改变胰岛素分泌,胰岛素合成,和β细胞分化。胰腺胰岛的HNF-1α(−−)小鼠显示出独特的减少轴马力HNF4的差别和对这些基因的表达α基因的表达。因为轴马力似乎压抑自己的转录激活与HNF4 heterodimerization之后α,一个反馈自动调整的循环轴马力和HNF4之间α被假设[116年]。同时,轴马力可能功能的负调节胰岛胰岛素分泌。轴马力(−−)老鼠hypoinsulinemia,增加胰岛的glucose-dependent响应,外围增加胰岛素敏感性,增加糖原存储(117年]。轴马力所扮演的角色的肝醣类也出现在许多附加的实验。例如,肝脏的轴马力(−−)老鼠增加糖原存储(117年),而肝轴马力治疗糖尿病药引发的基因表达(双胍药物二甲双胍)与抑制肝醣类。诱导轴马力实现通过活化蛋白激酶(AMPK)和基本gluconeogenic差别与对这些酶的基因,也就是说,磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (PEPCK) glucose-6-phosphatase (G6Pase) [118年)的特性,6-bisphosphatase (FBP1) [119年]。

PGC-1基因共激活剂的关系,这一步是gluconeogenic基因表达有关。山形et al。119年]表明,胆汁酸(鹅去氧胆酸)的差别能够引起对这些PGC-1基因,和这种机制forkhead转录因子(Foxo1、Foxo3a Foxo4)通过SHP-dependent方式。

药物的代谢和解毒可能受轴马力。这也是多余的BAs的理由:孕烷X受体(PXR)诱发CYP3A和抑制CYP7α,参与生化途径导致胆固醇转化为初级BAs而CYP3A也参与解毒有毒次级胆汁酸的衍生品。轴马力作为强有力的抑制因子PXR transactivation,这一发现表明,PXR可以作用于胆汁酸合成和消除解毒(1]。额外的机制参与SHP-dependent控制药物代谢的通路已经被识别。基因的表达与外源性物质的新陈代谢可能受轴马力在脾作用于气道高反应性(芳基碳氢化合物受体(AHR) /核转运蛋白(ARNT)) / ARNT气道高反应性形成,反过来,异型生物质响应元素绑定(xr)的特定DNA序列(41]。大量的激素和药物代谢基因会(即表示。,ALDH3 UGT16 CYP1A1、CYP1A2 CYP1B1,等等)。轴马力似乎也表达下调constitutive-androstane-receptor——(汽车)介导CYP2B1基因表达,由苯巴比妥诱导形成汽车/ RXR异质二聚体,进而结合2 DR-4网站形成苯巴比妥响应单位CYP2B基因(120年)(表3)。一个轴马力在类固醇生成中的作用已被确认与影响睾丸睾酮合成和生殖细胞分化[121年和肠道对糖皮质激素的合成122年]。

轴马力在细胞增殖和细胞凋亡信号的作用正在显现。根据细胞类型,轴马力似乎都有抑制和刺激对细胞凋亡的影响。然而,操纵轴马力通过合成配体adamantyl-substituted retinoid-related (ARR)化合物6 - [3 - (1-adamantyl) 4-hydroxyphenyl] 2-naphthalenecarboxylic酸(CD437 / AHPN)和4 - [3 - (1-adamantyl) 4-hydroxyphenyl] 3-chlorocinnamic酸(3-Cl-AHPC)凋亡的肿瘤细胞(即。、白血病和乳腺癌)在体外和在活的有机体内(123年,124年]。加勒比海盗的复杂机制意味着绑定和3-Cl-AHPC轴马力的形成包含Sin3A辅阻遏物复杂和核受体辅阻遏物(N天哪),激活线粒体功能和细胞凋亡的局部控制,限制功能在肿瘤发生[17,123年)(表3)。轴马力似乎也参与DNA甲基化,作为一个肿瘤抑制,至少在人类和小鼠肝脏(125年- - - - - -127年]。操纵轴马力是否有助于肝和其他胃肠道癌症的治疗仍然是一个研究的问题。最近发现轴马力负调节TLR信号NF -κB已经提高了对轴马力的作用机制管理先天免疫。轴马力似乎负调节基因编码炎症分子的表达。值得注意的是,直接绑定NF -κB似乎发生在休眠细胞,结合轴马力TRAF6发生在LPS-stimulated细胞(128年,129年]。

5。结论和观点

引人注目的体内代谢功能似乎受孤儿独特的NR,小轴马力异质二聚体伙伴,目标一组复杂的基因在多个通路作为转录辅阻遏物(图4)。途径包括脂肪酸代谢、葡萄糖稳态和drug-hormone解毒。当看着复杂导致一些重要的机制lipidopathies,这是,肥胖和肝脏脂肪变性,启发信息的监管功能轴马力提供研究使用轴马力删除和轴马力过表达动物模型。最有可能的一个条件轴马力缺陷可能会抵消脂质积累,提高血浆脂蛋白。迫切需要进一步的研究来证实这一重要的代谢调控机制轴马力是正确的,具有较高的转化价值。然而,到目前为止,没有合成拮抗剂或受体激动剂对轴马力,和每个人都应该记住,而发散和有点难以捉摸的数据曾被观察到轴马力的损失函数在人类和啮齿动物。因此,微妙的仔细检查轴马力内在功能是至关重要的解剖潜在调节通路轴马力的多种代谢异常在肿瘤发生。此外,识别特定的内源性配体,合成受体激动剂治疗干预的轴马力将铺平了道路。合成配体在轴马力调制的影响在肝细胞和脂肪细胞,例如,可能代表治疗工具治疗代谢综合征的组分,即高胆固醇血症、超重肥胖、和肝脏脂肪变性。

缩写

AF1:	激活函数1
AF2:	激活功能2
/ ARNT:气道高反应性	芳基碳氢化合物受体(AHR) / AHR核转运蛋白(ARNT)
ALDH3:	人类醛脱氢酶3基因
AMPK:	活化蛋白激酶
加勒比海盗:	Adamantyl-substituted retinoid-related分子
β1-AR:	β1-adrenergic受体
阿伦:	胆汁酸响应元素
蝙蝠:	褐色脂肪组织
Brm:	人类梵天(瑞士的催化组件/ SNF-related核染质的再塑造复杂)
汽车:	本构雄烷受体
CD437 / AHPN:	6 - [3 - (1-Adamantyl) 4-hydroxyphenyl] 2-naphthalenecarboxylic酸
3-Cl-AHPC:	4 - (3 - (1-Adamantyl) 4-hydroxyphenyl] 3-chlorocinnamic酸
CYP3A:	肝细胞色素p - 4503 a
CYP1A1:	细胞色素P450,家庭1亚一个多肽1
CYP1A2:	细胞色素P450,家庭1亚一个多肽2
CYP1B1:	细胞色素P450,家庭1 B亚多肽1
CYP2B1:	细胞色素P450, IIB亚科
CYP7A1:	胆固醇7α-羟化酶
CYP8B1:	胆固醇12α-羟化酶
DBD:	dna结合域
DAX-1:	Dosage-sensitive肾上腺发育不全性逆转congenita (AHC)临界区X染色体,基因1
DR-4:	核受体half-site重复
呃:	雌激素受体
FBP1:	的特性,6-bisphosphatase
FGF:	纤维母细胞生长因子
FGFR:	纤维母细胞生长因子受体
鱼:	荧光原位杂交
Foxo:	Forkhead转录因子
FXR:	Farnesoid X受体
G6Pase:	Glucose-6-phosphatase
GPCR:	G-protein-coupled受体
GPS2:	G蛋白通路抑制2
格:	糖皮质激素受体
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
食物:	肝细胞的核因子
物:	小君n端激酶
JUN-D:	小君的激活蛋白1 (AP-1)转录因子复杂
小黑裙:	配体结合域
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
LDLR:	低密度脂蛋白受体
LRH1:	肝脏受体同系物1
3 t3-l1:	小鼠胚胎成纤维细胞adipose-like细胞系。
LXXLL:	Leu-Xaa-Xaa-Leu-Leu
mSin3A:	哺乳动物的相同器官酿酒酵母转录辅阻遏物Sin3p
N-CoR:	核受体辅阻遏物
评分:	核受体
PEPCK:	磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase
PGC-1:	过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)coactivator-1
PKC:	蛋白激酶C
PXR:	孕烷X受体
RAR:	类维生素a酸受体
RNA聚合酶II:	RNA聚合酶II
RNF31	的成员ring-between-ring (RBR)家族的E3泛素连接酶
RXR:	类维生素a X受体
轴马力:	小的异质二聚体合作伙伴
微笑:	SHP-interacting亮氨酸拉链蛋白质
SMRT:	沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体
SRC-1:	类固醇受体coactivator-1
瑞士/ SNF:	开关/蔗糖NonFermentable(酵母核小体改造蛋白质复杂的由几个瑞士和SNF基因的产物)
UCP1:	解偶联蛋白1
USF-1:	上游刺激因子- 1
TFIID:	转录起始因子2 D
TFIIE:	转录因子2 E
UGT-16:	尿苷5′-diphospho (UDP) glucuronosyl转移酶家族成员
VLDL:	极低密度脂蛋白
xr:	异型生物质响应元素
窟:	白色脂肪组织。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的研究资助DK54012和DK73917 (d . Q.-H。王)从美国国立卫生研究院(美国公共卫生服务),FIRB 2003 RBAU01RANB002 (p . Portincasa)来自意大利的大学和研究,和大学的ORBA10ROPA巴里。p . Portincasa短期流动资金的接受人2005年意大利国家研究委员会(CNR)。l . Bonfrate旅行的赞助对象了欧洲社会的年轻研究人员的临床调查,2011年。由于空间限制,作者道歉那些出版物不能引用讨论相关问题。

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