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脂类杂志/<一个class="sc-htpNat bUhGXt link sc-eitiEO jXeALb breadCrumb" href="//www.newsama.com/journals/jl/contents/year/2012/" aria-label="2012">2012年/文章
特殊的问题

胆汁酸和核受体之间的相互作用及其对脂质代谢的影响和肝脏疾病

把这个特殊的问题

评论文章|开放获取

体积 2012年 |文章的ID 302847年 | https://doi.org/10.1155/2012/302847

欧德·巴里,布伦特a . Neuschwander-Tetri分钟,皮耶罗Portincasa,大卫Q.-H。王, ”Ezetimibe:小说影响的预防和治疗胆结石和非酒精性脂肪肝病”,脂类杂志, 卷。2012年, 文章的ID302847年, 16 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/302847

Ezetimibe:小说影响的预防和治疗胆结石和非酒精性脂肪肝病

欧尼拉·德·巴里,1 布伦特a Neuschwander-Tetri,1 分钟刘,2 皮耶罗Portincasa,3 和 大卫Q.-H。王1

1胃肠病学和肝脏病学,内科,爱德华Doisy研究中心,圣路易斯大学医学院,1100年美国宏伟大道,205房间,圣路易斯,密苏里州63104,美国

2病理学和实验室医学系,辛辛那提大学医学院,辛辛那提,哦,45237,美国

3内科和公共医学,我们书”。Murri”,巴里大学医学院,70124年巴里,意大利

学术编辑器:威廉·m·Pandak
收到了 2011年7月11日
接受 2011年8月26日
发表 2011年11月03

文摘

胆固醇吸收抑制剂通过抑制ezetimibe可以显著降低血浆胆固醇浓度的尼曼C1-like 1蛋白质(NPC1L1),一个肠甾醇涌入运输车,可以积极促进肠道吸收胆固醇的吸收。出乎意料,ezetimibe治疗诱发胆结石形成一个完整的阻力和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)除了在西方饮食预防高胆固醇血症小鼠。因为之内的车辆肠上皮细胞转运胆固醇和脂肪酸进入身体,ezetimibe可以防止这两个最流行的肝胆的疾病可能通过调节chylomicron-derived胆固醇和脂肪酸在肝脏代谢。很有可能有肠道和肝相声乳糜微粒通路。因此,了解的分子机制,从肠道吸收胆固醇和脂肪酸可以提供一个有效的方法来预防和治疗胆结石和非酒精性脂肪肝。

1。介绍

小肠是一个独特的器官提供饮食和重吸收胆汁胆固醇对身体(<一个href="#B1">1- - - - - -<一个href="#B3">3]。血浆总高、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度是心血管疾病的重要危险因素。饮食的限制卡路里、胆固醇和饱和脂肪已被用作主要的初始治疗方式治疗患者的血脂异常(<一个href="#B4">4]。然而,减少膳食胆固醇是经常与循环低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低,尽管显著限制摄入量。因此,药理干预旨在减少肠内胆固醇的吸收是一个潜在的有效的方法降低血浆总浓度和低密度脂蛋白胆固醇(<一个href="#B2">2]。胆固醇吸收抑制剂治疗高胆固醇血症的使用有着悠久的历史,和几类化合物,如亲水性胆汁酸熊去氧胆酸(UDCA) [<一个href="#B2">2),胆汁酸螯合剂,特定的脂肪酶抑制剂,肠道酰coa:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂<一个href="#B5">5,<一个href="#B6">6)和胆固醇酯转运蛋白抑制剂(<一个href="#B7">7)已经开发出来,其中一些目前正在评估在临床试验中。ezetimibe的发现和发展,最近一部小说,选择性,和强有力的抑制剂,有效块肠道吸收的膳食和胆汁胆固醇,打开一个新的门治疗高胆固醇血症(<一个href="#B2">2,<一个href="#B8">8- - - - - -<一个href="#B11">11]。Ezetimibe,可以管理作为单一疗法或与他汀类药物相结合,已被证明是一种安全、有效的治疗高胆固醇血症,可能会让更多的病人达到推荐的低密度脂蛋白胆固醇标准设定的国家胆固醇教育计划成人治疗小组第三指南(<一个href="#B12">12]。

意外发现ezetimibe治疗可以诱发胆结石形成一个完整的阻力<一个href="#B13">13)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)除了对高胆固醇血症小鼠的影响在西方饮食<一个href="#B14">14]。此外,ezetimibe可以预防胆结石通过有效地减少肠内胆固醇的吸收和胆汁胆固醇冲淡胆汁分泌和保护胆囊运动功能的老鼠。ezetimibe也促进了溶解治疗胆结石的形成丰富的不饱和胶束在胆汁。此外,ezetimibe显著减少胆汁胆固醇饱和度和阻碍胆结石患者的胆汁中胆固醇结晶<一个href="#B15">15]。ezetimibe防止脂肪肝也发现,通过减少肝脂肪生成在小鼠高脂饮食和饮食诱发胰岛素抵抗情况下衰减,状态能促进肝脂肪生成通过循环胰岛素水平升高<一个href="#B16">16]。因此,很有可能ezetimibe可能是一个新颖的方法来减少胆汁胆固醇含量和肝甘油三酯积累,因此一个有前途的策略来预防或治疗胆结石和非酒精性脂肪肝,通过抑制肠道吸收胆固醇(<一个href="#B15">15]。

在本文中,我们将回顾最近的进步在理解生物化学和物理化学机制,即ezetimibe可以预防或治疗胆结石和非酒精性脂肪肝,肝胆管的两个最普遍的疾病,在美国构成相当大的医疗负担。

2。Ezetimibe的化学和药理学

Ezetimibe(原理图58235),1 - (4-fluorophenyl)——(3R)- [3 - (4-fluorophenyl) (3年代)羟丙基]- (4年代())- 4-hydroxyphenyl 2-azetidinone和模拟,原理图48461 (3R(4)- (3-Phenylpropyl) 1日年代bis (4-methoxyphenyl) 2-azetidinone,高度选择性肠内胆固醇吸收抑制剂。他们可以有效地、有说服力地阻止胆固醇的吸收通过抑制饮食和胆汁胆固醇的吸收和运输的顶端膜肠上皮细胞(<一个href="#B17">17]。人们已经发现,2-azetidinones能够抑制胆固醇吸收极低剂量和诱导显著降低血浆胆固醇浓度在人类和一系列不同的动物模型<一个href="#B2">2,<一个href="#B18">18- - - - - -<一个href="#B20">20.]。口服后,ezetimibe经历快速monoglucuronidation在肠上皮细胞和肝脏在第一遍。因为ezetimibe及其葡糖苷酸enterohepatically循环,它是最有可能的,他们可以重复产生抑制作用的尼曼C1-like 1蛋白质(NPC1L1)在肠上皮细胞顶膜,表现出多个峰值的血清药物浓度的消除半衰期约22小时(<一个href="#B21">21]。这也许可以解释为什么ezetimibe行动持续时间较长,其疗效持续几天后停止。这些观察结果支持了这样的观点,即每日一次给药应充分适当的治疗效果。它也表明,口服后12小时葡糖苷酸(原理图- 60663),超过95%的化合物还可以在小肠中被发现。因为葡糖苷酸比ezetimibe更有效抑制胆固醇吸收,它证实了ezetimibe行为直接在小肠葡糖苷酸(<一个href="#B6">6]。研究与125年我贴上ezetimibe葡糖苷酸和14C]标记胆固醇已经发现,葡糖苷酸可以阻止胆固醇吸收入肠上皮细胞(<一个href="#B2">2),因为它是经常发现在刷状缘膜,网站主要与胆固醇吸收和transepithelial运输有关。此外,ezetimibe及其类似物是相对较小的分子,可能无法改变管腔内的环境的物理化学性质,也不影响胆汁酸肝肠通量(<一个href="#B2">2]。

仔细分析399例接受安慰剂——或者ezetimibe-doses 0.25, 1、5或10毫克每天一次发现了一个中等的血浆低密度脂蛋白胆固醇水平降低0%,12.7%,14.7%,15.8%,和19.4%,分别为(<一个href="#B22">22]。10毫克的ezetimibe每天减少肠内胆固醇的吸收与安慰剂比较,54%。这种效果是伴随着血浆低密度脂蛋白胆固醇水平降低20%,肝脏胆固醇生物合成的补偿性增长89%(安慰剂),也涉及植物固醇的吸收减少高度结构与胆固醇(<一个href="#B22">22]。ezetimibe治疗期间,有一个显著的补偿增加肝脏中胆固醇生物合成,但不是在肝外器官,加速胆固醇的损失在粪便与很少或没有变化的速度的胆固醇转化为胆汁酸。因此,合并后的管理胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe)和3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A(β)还原酶抑制剂(如阿托伐他汀和辛伐他汀)产生一个增强减少血浆总和低密度脂蛋白胆固醇的水平,以及为高危患者提供了一个互补的治疗策略,包括纯合子家族性高胆固醇血症患者(<一个href="#B23">23]。这些结果表明,ezetimibe结合β-还原酶抑制剂会特别有效降低血浆胆固醇水平。

在早期的研究中,据报道,ezetimibe也许不会影响肠道吸收的甘油三酸酯,脂肪酸,胆汁酸,或脂溶性维生素,包括维生素A, D, E,α- - -β胡萝卜素(<一个href="#B24">24]。最近,肠脂肪酸吸收仔细再检查了一个敏感的和生理上的准确方法,老鼠蔗糖polybehenate技术(<一个href="#B25">25,<一个href="#B26">26]。而不是监控消化产品的出现在等离子体从一个敏锐地交付丸石油、粪便排泄的膳食脂肪是衡量这种技术和规范化的排泄时脂肪,蔗糖polybehenate,纳入饮食<一个href="#B26">26]。观察到食物饮食,膳食脂肪酸吸收显著降低大约95%的控制老鼠约87% ezetimibe-treated老鼠。此外,ezetimibe治疗可以显著降低肠道吸收饱和脂肪酸的分级方式与链长度。因此,肠道吸收的棕榈酸酯(16:0)、硬脂酸(18:0)减少了约90%和70%的控制老鼠ezetimibe-treated老鼠80%和50%,分别。肠道吸收效率的碳链饱和脂肪酸更适度的影响,可能是由于碳链脂肪酸吸收更少依赖于乳糜微粒通路。豆蔻酸盐(14:0)吸收减少到7 - 10%,月桂酸盐(12:0)吸收了4% ezetimibe-treated老鼠相比,控制老鼠(<一个href="#B26">26]。这些实验强烈表明,ezetimibe可以减少肠道吸收的效率不仅胆固醇也长链脂肪酸在老鼠身上。此外,人们已经发现,除了等离子体和低密度脂蛋白胆固醇浓度,ezetimibe减少肝脏胆甾醇酯水平剂量依赖性的方式cholesterol-fed仓鼠,老鼠和猴子通过抑制肠内胆固醇的吸收。然而,ezetimibe并不显著影响血浆高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯水平。发现从血浆乳糜微粒的间接测量,但不是淋巴,猕猴美联储一个高胆固醇膳食和治疗ezetimibe模拟显示乳糜微粒胆固醇含量显著减少,但不是在甘油三酸酯含量(<一个href="#B27">27]。这些结果表明,它可能是重要的仔细探讨胆固醇和脂肪酸的吸收和淋巴转移lymph-fistula动物模型。因为乳糜微粒和乳糜微粒残骸可能患<一个href="#B28">28),进一步调查这一现象可能会更清楚地了解这一机制antiatherogenic ezetimibe的效果。调查是否也将重要ezetimibe乳糜微粒的脂质和脂蛋白成分可能影响和他们的物理结构,以及它们的组装和分泌肠上皮细胞进入淋巴的动物和人类。值得注意的是,尽管他汀类药物可能增加乳糜微粒残余的间隙,他们不乳糜微粒的胆固醇含量减少。因此,他汀类药物的组合和ezetimibe可以非常有效地降低患乳糜微粒的潜力(<一个href="#B29">29日]。

3所示。Ezetimibe行动机制肠道吸收胆固醇和脂肪酸

尽管ezetimibe减少肠内胆固醇的吸收,但并不影响肠道基因表达水平Abcg5,Abcg8,Sr-b1,和Abca1在老鼠<一个href="#B2">2,<一个href="#B30">30.]。奥特曼用人genomic-bioinformatics方法,et al。<一个href="#B31">31日)确认记录包含表达模式和结构特点预期在胆固醇转运蛋白(如sterol-sensing和跨膜域,细胞外信号肽),建立了一个强有力的候选人ezetimibe-sensitive胆固醇转运体,笨拙地命名为患有尼曼C1-like蛋白1 (NPC1L1)。NPC1L1氨基酸同源性50% NPC1 (<一个href="#B31">31日),这是有缺陷的胆固醇存储疾病尼曼C和功能在细胞内胆固醇贩卖<一个href="#B32">32]。然而,形成鲜明对比NPC1在许多组织中表达的是<一个href="#B33">33,<一个href="#B34">34),NPC1L1主要表达在胃肠道与峰值近端空肠的表达式。Subfractionation刷状缘膜表明NPC1L1与肠上皮细胞的顶端膜分数相关。此外,NPC1L1缺陷小鼠显示~ 65%减少肠内胆固醇的吸收(16%)与野生型小鼠相比(45%)。NPC1L1缺陷小鼠的胆固醇吸收效率是影响ezetimibe或胆酸,支持冗余的存在替代途径(<一个href="#B31">31日]。这些研究强烈建议NPC1L1可能是ezetimibe-sensitive靶蛋白,负责肠道吸收胆固醇吸收的肠上皮细胞(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/fig1/" target="_blank">1)[<一个href="#B31">31日]。


图1
α α 50 肠道内腔,内固醇促进运动的胶束增溶通过扩散势垒区上覆吸收细胞的表面。在胆汁酸的存在,大量的甾醇分子送到aqueous-membrane接口,以便吸收速率大大增加。C1-like尼曼氏病1蛋白(NPC1L1),一个新发现的甾醇涌入,位于肠上皮细胞顶膜,可以积极促进胆固醇的吸收和植物固醇通过促进通过这些分子在肠上皮细胞刷状缘膜。相比之下,ABCG5 /八国集团促进活跃流出的胆固醇和植物固醇肠上皮细胞为排泄肠道流明。NPC1L1和ABCG5 /八国集团的联合监管影响调节中发挥重要作用的胆固醇量达到从肠道淋巴腔。Ezetimibe可以降低胆固醇吸收的肠上皮细胞通过NPC1L1途径,可能是transporter-facilitated机制。吸收胆固醇以及一些新合成的醋酸,3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA还原酶(HMGCR)在肠上皮细胞是由酰coa:酯化胆固醇酰基转移酶异构体2 (ACAT2)形成胆甾醇酯。很可能脂肪酸(FA)和monoacylglycerol可以进入肠上皮细胞(MG)促进运输。的协助下脂肪酸结合蛋白4 (FABP4),脂肪酸和monoacylglycerol输送到光滑型内质网(SER),他们用于甘油二酯的合成(DG),然后三酰甘油(TG)。葡萄糖是运入SER的合成磷脂(PL)通过磷脂酸(PA)通路(缩写:全科医生,甘油磷酸盐)。所有这些脂质参与乳糜微粒的形成,这一过程也需要的合成载脂蛋白(APO) b48和微粒体甘油三酸酯转运蛋白的活性(MTTP)。观察到淋巴、乳糜微粒分泌的核心包含甘油三酯和胆甾醇酯和表面的粒子是一种含有磷脂单分子层,主要是磷脂酰胆碱,unesterified胆固醇和载脂蛋白包括APO-B48 APO-AI, APO-AIV。因此,肠内胆固醇的吸收是一个多步骤的过程,是由多个基因。修改和复制许可(]。

的很多细节ezetimibe阻止胆固醇的吸收,并阐述了如何,最近胆固醇吸收的分子机制介导的NPC1L1已提上日程。NPC1L1蛋白质回收之间面临的质膜细胞外空间和内吞作用的回收舱(<一个href="#B35">35]。如果肠道内腔中胆固醇浓度很高,它是整合到质膜和由NPC1L1感觉到局部肠上皮细胞顶膜的表面(<一个href="#B34">34]。NPC1L1和胆固醇都内化在一起通过网格蛋白/ AP2-mediated内吞作用[<一个href="#B36">36]。clathrin-coated球状囊泡是沿着微丝的内吞作用的回收舱运输大量的胆固醇和NPC1L1随后存储(<一个href="#B36">36,<一个href="#B37">37]。如果细胞内胆固醇水平较低,内吞作用的回收compartment-localized NPC1L1自由胆固醇移动回到质膜微丝转移新胆固醇被肠上皮细胞吸收。NPC1L1抑制剂ezetimibe的关键作用是防止NPC1L1进入AP2-mediated clathrin-coated囊泡。在这个阶段,NPC1L1的内吞作用是抑制和胆固醇吸收减少(<一个href="#B36">36]。

虽然已经观察到,ezetimibe可以减少小鼠肠脂肪酸吸收,这个行动的分子机制尚不清楚。如上所示,删除的Npc1l1基因也减少肠道吸收的脂肪酸,尤其是长链脂肪酸。一个潜在的机制可能是抑制肠内胆固醇的吸收,ezetimibe能影响肠道基因表达参与脂肪酸的吸收和运输。众所周知,水解和吸收的膳食脂肪(主要是甘油三酯)非常有效的流程(> 90%)。然而,它仍然是一个有争议的问题是否发生肠脂肪酸吸收也仅仅通过被动扩散或protein-facilitated运输。一些研究表明,脂肪酸转运/集群行列式36(脂肪/ CD36)可能在肠脂肪酸吸收中发挥作用<一个href="#B38">38,<一个href="#B39">39]。因此,它被假定ezetimibe潜在可能抑制脂肪酸的影响“protein-facilitated”吸收肠上皮细胞(<一个href="#B26">26]。免疫印迹分析发现,蛋白质浓度的脂肪酸运输4 (FATP4)小肠明显减少了大约50% ezetimibe-treated老鼠相比,控制老鼠(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/fig1/" target="_blank">1),这是与减少肠道吸收的长链饱和脂肪酸(<一个href="#B26">26,<一个href="#B40">40]。目前尚不清楚这对肠道FATP4抑制作用是通过直接或间接引起ezetimibe行动途径。另一种解释是,ezetimibe治疗显著降低胆固醇吸收乳糜微粒的物理结构,所以可以变更及其装配和/或分泌进入淋巴管可能受损。因为之内是一个至关重要的工具转移的胆固醇和脂肪酸甘油三酯肠道淋巴腔,损害他们的形成通过减少胆固醇的可用性可能诱发二次行动脂肪酸的吸收。因为这个可能的作用机制,这将是重要的乳糜微粒的物理结构检查和装配和分泌到淋巴来证明这一假设。

4所示。胆汁的物理化学,物理形式的胆固醇载体和病理生理学的胆结石

胆固醇、磷脂和胆汁盐是三大胆汁脂质成分在动物和人类<一个href="#B41">41]。因为胆固醇几乎不溶于水介质如胆汁、需要专门的传输机制来维护解决方案和其在胆汁溶解的机制是复杂的。同样,磷脂不溶于水,需要载体车辆在胆汁。胆汁盐的财产amphiphilicity分子的亲水和疏水区域,溶于水溶液在不同程度,取决于羟基和侧链的数量和特点,以及特定溶液的组成。胆汁盐单体时可以自发地聚集,形成简单的胶束浓度超过临界胶束浓度(<一个href="#B42">42]。定义,胶束是一种胶体分子聚合的两性分子的化合物(例如,胆汁盐)内每个分子的疏水部分的脸和亲水性基团点向外(<一个href="#B41">41]。仅简单的胆汁盐胶束的形成主要取决于胆盐的浓度。因此,胶束形成,但不低于临界胶束浓度的胆汁盐在胆汁,这大约是2更易/ L [<一个href="#B41">41]。胶束的形成也受到胆道固体和抗衡离子的浓度的影响,通过胆汁盐的类型(即。,by its degree of hydroxylation and whether it is conjugated with taurine or glycine or not), and by the temperature and pH of the bile. These simple micelles (~3 nm in diameter) are small, thermodynamically stable aggregates that are principally composed of bile salts [<一个href="#B43">43]。内的胆固醇可以随着疏水性胶束的中心。同时,简单的胆汁盐能使溶解和胶束结合磷脂。这使得micelles-then称为混合胶束可以溶解至少三倍的胆固醇随着简单的胶束。胆固醇的溶解混合胶束增强时的浓度总脂质(胆汁盐、磷脂和胆固醇)胆汁很高。此外,最大溶解度发生在磷脂胆盐的摩尔比率在0.2和0.3之间(<一个href="#B41">41]。混合胶束直径(~ 4 - 8海里)很大,热力学稳定的聚合物,是由胆汁盐、胆固醇和磷脂。它们大小不一,根据胆汁盐和磷脂的相对比例。混合胶束的形状是一个脂双分子层的亲水性组胆汁盐和磷脂排列在“外面”的双分子层,与水胆,“内部的疏水基团。“胆固醇分子,因此,随着内部双层远离水的地区。的胆固醇量可以可溶性微粒的相对比例取决于胆汁盐和磷脂,磷脂与额外帮助胆固醇的溶解(<一个href="#B41">41]。

研究使用技术,如quasielastic光散射光谱(ql)和电子显微镜研究模型和本地胆汁样品的物理化学定义了更复杂的胆固醇在胆汁溶解机制(<一个href="#B41">41,<一个href="#B44">44,<一个href="#B45">45]。旁边的简单混合胶束,胆道囊泡,nonmicellar运营商的胆固醇,存在于胆汁胆固醇的溶解。囊泡单膜球形结构和含有磷脂、胆固醇,和小,如果有的话,胆汁盐。因此,囊泡(40 ~ 100 nm直径)远远大于简单或混合胶束,但远小于液晶(~ 500 nm直径)multilamellar组成的球形结构。囊泡中存在大量肝细胞在肝脏分泌的胆汁,大概(<一个href="#B41">41]。

囊泡在胆汁有两种截然不同的起源。这些形成肝细胞微管的膜的单膜和富含磷脂酰胆碱与胆固醇(即。每三,包含一个胆固醇分子磷脂酰胆碱分子)。因为增加胆汁盐浓度在胆道树中,这些囊泡迅速进行结构重组,因此只可检测胆汁标本采集后立即分析。第二种类型的囊泡形式自发在胆汁混合的能力和简单的微粒溶解胆固醇超过。这些单膜或multilamellar囊泡那些高胆固醇,胆固醇含量达到高达两个胆固醇分子/磷脂酰胆碱分子。

当胆汁盐浓度相对较低,囊泡是相对稳定的,尤其是在稀释肝胆汁。此外,小泡时可能会改变或完全转化为混合胶束集中胆囊胆汁中的胆盐浓度增加。当胆汁盐浓度不够高,只有一些囊泡转化成胶束。因为相对比胆固醇磷脂可以从囊泡转移到混合胶束,剩余囊泡,现在改建,可能富含胆固醇与磷脂。如果剩下的囊泡有一个相对较低的胆固醇/磷脂比(< 1),它们是相对稳定的。然而,如果囊泡的胆固醇/磷脂比> 1,囊泡越来越不稳定(<一个href="#B46">46]。这些那些高胆固醇囊泡可能转移一些胆固醇减少那些高胆固醇囊泡或胶束,或保险丝或聚集形成更大的直径(~ 500 nm) multilamellar囊泡,现在可能称为脂质体或液晶<一个href="#B41">41]。液晶由偏振光学显微镜可见脂滴与双折射一个马耳他十字的形状。液晶在本质上是不稳定的,可能形成坚实的胆固醇晶体一水,这称为胆固醇成核。因此,胆固醇一水合物晶体的成核诱导减少胆固醇的囊泡中但不是胆固醇的胶束,支持这一概念,囊泡可以作为胆固醇胆固醇在成核和结晶的主要来源(<一个href="#B41">41]。

众所周知,胆固醇胆石病是一种多因素疾病受到复杂的遗传和环境因素相互作用[<一个href="#B15">15,<一个href="#B42">42,<一个href="#B47">47]。根据最近的研究在人类和小鼠模型,一个新颖的概念提出了五个缺陷的相互作用可以发挥重要的作用在决定胆结石的形成(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/fig2/" target="_blank">2),这被认为是在结石基因(基因缺陷),热力学(溶解度缺陷),动力学(成核缺陷)、瘀(停留时间缺陷)和脂质来源(代谢缺陷)<一个href="#B48">48]。胆结石形成此外,代表了一个失败的胆汁胆固醇体内平衡的物理化学平衡胆固醇在胆汁溶解度是打扰<一个href="#B41">41,<一个href="#B42">42,<一个href="#B47">47]。肝脏是cholesterol-supersaturated胆汁在胆囊胆固醇的来源胆结石。因此,胆结石作为肝脏疾病可以在某种意义上,因为一些在肝脏代谢缺陷或缺陷的组合导致胆汁分泌过多胆固醇。如上所述,胆结石形成过饱和胆汁是可敬的前提条件,和胆汁分泌过多胆固醇代谢异常是主要的负责启动胆石病。然而,胆囊和肠还勾结的“恶性循环”,创造了物理化学不稳定性在胆汁和高潮胆结石的形成。因此,胆结石的形成是最终结果过剩的胆固醇从肝脏分泌入胆汁(<一个href="#B42">42,<一个href="#B49">49]。被假定为胆汁分泌减少肝脏中胆固醇生物利用度可以防止胆结石的形成,促进胆固醇晶体和胆结石的解散。这些信息在胆汁的物理化学和物理形式的胆固醇运营商可以帮助我们理解为什么ezetimibe潜在对胆结石的治疗作用。


图2
结石 结石 结石 48
维恩图的五个主要缺陷:遗传因素基因,肝脏分泌过多,胆囊运动减弱,快速相变和肠道的因素。提出的假说是肝可以降低胆固醇分泌过多进入胆汁的主要缺陷和结果部分是一个复杂的遗传倾向。下游影响包括胆囊运动不足和快速相变。胆囊运动不足的主要结果是肝肠循环的动力学改变胆汁盐,导致增加胆固醇的吸收和减少胆汁盐吸收导致异常肝肠循环的胆汁盐和减少胆汁胆汁盐池的大小。胆囊运动不足不仅促进胆固醇结晶成核/,但也允许胆囊保留胆固醇晶体一水。尽管大量的候选人基因在小鼠模型已确定,人类的识别基因和他们的贡献胆结石需要进一步调查。修改和复制许可(]。

5。Ezetimibe对预防和治疗胆结石

研究发现,虽然一些,但不是全部,高胆固醇饮食与肝脏分泌的胆汁胆固醇,增加相关流行病学调查已清楚地表明,胆固醇胆石病流行文化消费组成的“西方”的饮食总热量高,胆固醇,饱和脂肪酸,精制碳水化合物,蛋白质,和盐,以及较低的纤维含量。许多研究发现,胆石发生率在北美和南美以及欧洲人口明显高于在亚洲和非洲的人口<一个href="#B15">15,<一个href="#B50">53,<一个href="#B51">54]。此外,一些临床研究发现胆固醇胆结石的发病率的上升之间的联系在中国和一个“西化”的中国传统饮食。曾经在日本,胆固醇胆石病罕见,但在过去的40年里采用西式饮食习惯,发病率明显增加(<一个href="#B15">15,<一个href="#B52">55,<一个href="#B53">56]。此外,它已被观察到,有一个重要的和积极的关系的效率肠道吸收胆固醇和胆固醇胆石形成的患病率在老鼠中,表明高效肠内胆固醇的吸收和高胆固醇膳食是两个独立的危险因素在胆结石的形成<一个href="#B54">57]。此外,在小鼠研究中,针对酰基辅酶删除:胆固醇酰基转移酶基因2 (Acat2)导致缺乏胆固醇酯的合成在小肠。这导致明显减少肠内胆固醇的吸收和一个完整的抵抗食源性胆结石(<一个href="#B13">13,<一个href="#B15">15]。此外,肠道APO-B48的缺乏表现,但不是APO-B100,减少胆汁胆固醇分泌和cholelithogenesis,可能通过减少肠道吸收和肝脏生物利用度(<一个href="#B15">15,<一个href="#B55">58]。减少胆石结石发病率饮食载脂蛋白E基因敲除小鼠可能解释为减少可用性chylomicron-derived胆固醇在肝脏的胆汁分泌(<一个href="#B15">15,<一个href="#B56">59]。这些研究支持了这样的观点,即通过乳糜微粒途径可以提供高胆固醇饮食的一个重要来源过剩分泌到胆汁胆固醇分子,从而诱导cholesterol-supersaturated胆汁和增强cholelithogenesis [<一个href="#B15">15]。

实际上,因为胆汁胆固醇分泌过多是胆结石形成的一个重要前提<一个href="#B15">15,<一个href="#B42">42,<一个href="#B47">47),抑制胆固醇在肠道吸收,或肝吸收乳糜微粒残留已成为一个有吸引力的替代减少胆汁胆固醇分泌和饱和度(<一个href="#B15">15]。通过NPC1L1 ezetimibe以来显著抑制肠内胆固醇的吸收途径(<一个href="#B15">15,<一个href="#B57">60),可能transporter-facilitated机制(<一个href="#B15">15,<一个href="#B34">34),这将减少肝脏胆固醇含量,从而降低胆固醇的胆汁分泌的生物利用度<一个href="#B15">15]。

人们已经发现,ezetimibe诱发明显的剂量依赖性减少肠内胆固醇的吸收效率,再加上显著剂量依赖性降低胆汁胆固醇输出和胆石患病率(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/fig3/" target="_blank">3)。尤其是,即使在高胆固醇膳食负载下,胆固醇,可预防胆结石ezetimibe C57L老鼠携带Lith1和Lith2基因使胆固醇结石的形成(<一个href="#B15">15]。虽然ezetimibe大幅降低胆固醇浓度,在某种程度上磷脂浓度,但不是胆囊胆汁中胆汁酸浓度,结晶通路在胆汁相图和相位边界不受ezetimibe<一个href="#B15">15]。此外,在公司ezetimibe的剂量增加,合并胆囊胆汁样品的相对脂质成分逐步下降,转向左边的相图,进入单阶段胶束区哪里有丰富的不饱和胶束,但从未固体胆固醇晶体或液体晶体。由于胶束在胆囊胆汁胆固醇溶解度大大增加,胆固醇分子可以从胆固醇一水表面转移到不饱和胶束。因此,胆结石变小,最终溶解(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/fig4/" target="_blank">4)[<一个href="#B15">15]。这种优良的理化机制可以解释,在某种程度上,ezetimibe如何治疗胆结石形成防止老鼠。


图3
< 0 。 0 5 < 0 。 0 1 < 0 。 0 0 1 15
ezetimibe对预防胆结石。Ezetimibe显著降低,在时尚,存在剂量依赖的相关性肝的输出(a)胆汁胆固醇和磷脂(b),而不是(c)胆汁盐。*,**和* * *,而结石的饮食的老鼠和接收没有ezetimibe。(d)有明显的剂量依赖性减少肠内胆固醇的吸收效率从50 4±2%±6% chow-fed老鼠,以粪便dual-isotope比率衡量的方法。(e)当剂量ezetimibe从0增加到4毫克/公斤/天,胆石患病率从80%减少到10%,为8周结石的饮食的老鼠。老鼠没有发现胆结石治疗ezetimibe 8毫克/公斤/天。(f)的相对脂质成分合并胆囊结石胆汁从老鼠的饮食和接收没有ezetimibe位于中央三相区,胆汁是由固体胆固醇晶体一水,液晶,饱和胶束在平衡。相比之下,政府的最高剂量(8毫克/公斤/天)ezetimibe导致合并胆囊胆汁的相对胆汁脂质成分在单阶段策划的胶束带,甚至在结石的饮食喂养8周。通过阶段分析,这些胆汁样品是由不饱和胶束在平衡。♦象征代表相对脂质成分合并胆囊结石胆汁在8周的饮食补充与ezetimibe 0;●0.8;▲4; ■ 8 mg/kg/day. Reproduced with modifications and with permission from []。

图4
15
ezetimibe对胆固醇的溶解胆结石。(一)胆石溶解实验,小鼠既存的胆结石喂养8周的食物饮食本身,而不会导致胆结石的自然解散。相比之下,治疗ezetimibe 0.8到8毫克/公斤/天诱发胆结石的快速溶解。胆结石完全溶解的最高(8毫克/公斤/天)ezetimibe的剂量。(b)代表粘蛋白凝胶的显微照片,液晶,胆固醇晶体一水和胆结石ezetimibe治疗后8周后观察胆囊胆汁。所有的放大×800,除了ezetimibe治疗在0和0.8毫克/公斤/天,由偏振光学显微镜×400。(c)的相对脂质成分合并胆囊胆汁从老鼠喂养8周不同剂量的ezetimibe的食物饮食补充标注在凝聚相图。因为12周喂养致结石的食物,相对小白鼠的合并胆囊胆汁脂质成分,形成胆结石位于中央三相区。虽然结石的饮食被替换为8周的食物的饮食,胆汁的相对胆汁脂质成分仍在区域C,在平衡固体胆固醇的胆汁是由晶体,液晶,饱和胶束。ezetimibe喂养不同剂量,合并胆囊胆汁的相对脂质成分逐渐转变下来,最后,进入单阶段胶束带。 These alterations explain that gallstones are dissolved through an unsaturated micelle mechanism. A symbol * represents relative lipid composition of pooled gallbladder bile from mice that have preexisting gallstones and before ezetimibe treatment; ♦ relative lipid composition of pooled gallbladder bile at the end of the gallstone dissolution study at week 8 of feeding the chow diet only (control); ● 0.8; ▲ 4; ■ 8 mg/kg/day of ezetimibe. Reproduced with modifications and with permission from []。

空腹胆囊容积增大,加上interdigestive和餐后胆囊排空障碍,是一个频繁的和独特的特性在胆石患者(<一个href="#B15">15,<一个href="#B58">61年,<一个href="#B59">62年),这表明在cholelithogenesis胆囊是另一个关键的球员。这种类型的“胆瘀”提供了胆固醇晶体的成核和聚合成宏观石头(<一个href="#B15">15,<一个href="#B42">42,<一个href="#B47">47,<一个href="#B59">62年]。的条件下cholesterol-supersaturated胆汁,胆囊吸收大量的胆固醇,从而导致多余的胆固醇在胆囊壁的积累。因为胆囊吸收细胞显然不能组装脂蛋白脂质运输到等离子体,吸收胆固醇转化为胆甾醇酯和存储在粘膜固有层。因此,过多的胆固醇在平滑肌细胞可以强化sarcolemmal膜分离G-protein-mediated信号转导,通常发生在CCK受体结合,从而进一步麻痹胆囊收缩功能,因此影响胆囊排空功能。这些影响胆囊结石蠕动功能可以完全抑制ezetimibe [<一个href="#B15">15,<一个href="#B60">63年]。这ezetimibe对保护胆囊活性的影响主要是由于胆汁的稀释。

熊去氧胆酸(UDCA)目前只作为一线药物疗法治疗有症状的患者小的一组中,射线可透过的胆结石(<一个href="#B15">15,<一个href="#B47">47,<一个href="#B61">64年]。大量临床研究表明,长期管理UDCA促进胆固醇的溶解胆结石和防止胆结石复发后体外冲击波碎石术(<一个href="#B15">15,<一个href="#B62">65年]。然而,由于未能充分滴定剂量,最佳使用UDCA并不总是在临床实践(<一个href="#B15">15]。应该指出,亲水性胆汁酸UDCA可以极大地有利于胆汁的囊泡的形成,从而提高胆固醇一水表面的液晶的发展及其在胆石溶解后续可能发生色散。因此,液体结晶溶解允许运输大量的胆固醇从石头<一个href="#B15">15]。因为ezetimibe的cholelitholytic机制是完全不同于亲水性胆汁酸如UDCA,它提出了一个结合治疗ezetimibe和UDCA可以更快的促进胆固醇的溶解胆结石,因为两个不同的机制通过不饱和的形成胶束和ezetimibe的液体水晶中间相UDCA [<一个href="#B15">15),分别。

临床研究已经完成检查ezetimibe是否会降低胆汁胆固醇浓度胆石患者相比,超重受试者没有胆结石(<一个href="#B15">15]。这是观察到后30天开始用药,ezetimibe 20毫克/天显著降低胆固醇和胆固醇饱和浓度指标(CSIs)胆石患者的胆囊胆汁(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/tab1/" target="_blank">1),类似于老鼠的研究观察到的结果(<一个href="#B15">15]。因此,胆固醇结晶是迟钝和检测胆固醇晶体一水时间明显延迟分析偏振光显微镜。虽然类似的结果老鼠和胆石患者之间一直在观察对ezetimibe的影响减少胆汁胆固醇浓度和胆固醇结晶,需要一个长期的人类研究观察ezetimibe是否可以降低胆石患病率和完全溶解胆结石(<一个href="#B15">15]。
参数 超重受试者没有胆结石 胆石患者
之前 后 之前 后
BMI(公斤/米2) 31.5±3.8 31.4±3.4 27.0±2.8 27.1±2.3
血浆脂质浓度
总Ch (mg / dL) 220±41 168±29b 223±32 193±26
低密度脂蛋白Ch (mg / dL) 144±53 99±36 145±26 115±23b
高密度脂蛋白Ch (mg / dL) 44±13 37±13 45±11 45±11
TG (mg / dL) 164±88 160±104 166±64 165±76
胆囊胆汁的胆汁脂质成分
Ch(摩尔%) 7.4±0.7 6.8±1.9 9.3±1.9 7.2±1.2b
PL(摩尔%) 20.2±2.4 21.8±2.5 19.3±2.8 20.0±3.5
BS(摩尔%) 72.4±2.9 71.4±3.9 71.4±4.3 72.8±4.2
Ch / PL比率 0.37±0.03 0.31±0.08 0.48±0.05 0.37±0.06c
Ch / BS比率 0.10±0.01 0.10±0.03 0.13±0.03 0.10±0.02
(TL) (g / dL) 5.3±0.4 5.0±0.9 5.5±0.7 5.3±0.8
CSI 1.2±0.1 1.0±0.2 1.6±0.2 1.3±0.2b
CDT(天) 6.4±1.1 10.4±1.1c 4.0±1.2 7.0±1.3c
一个从没有胆结石的超重受试者(确定的值 = 5 )和胆石患者( = 7 )。
b < 0 。 0 5 和c < 0 。 0 1 与之前相比,ezetimibe治疗(配对t测试)。
体重指数:身体质量指数;TG:甘油三酯;Ch:胆固醇;PL:磷脂;BS:胆汁盐;(TL):总脂质浓度;CSI:胆固醇饱和指数;CDT:晶体检测时间。
稍微的修改和复制许可(<一个href="#B15">15]。
表1
等离子体和胆汁脂质(0)和人类ezetimibe治疗后30天(20毫克/天)一个。

应该强调,组织分布有不同NPC1L1老鼠和人类之间。在老鼠身上,NPC1L1仅表现在小肠,在人类,它可以检测到小肠和肝脏(<一个href="#B34">34]。正因为如此,它被假定ezetimibe可能有不同的影响在人类比老鼠胆汁胆固醇输出。人们已经发现,胆汁胆固醇的分泌效率最有可能由流出和流入的胆固醇分子之间的净效应在肝细胞的微管的膜,这可能是由ABCG5 / G8-dependent和独立通路以及NPC1L1通路(<一个href="#B15">15,<一个href="#B55">58]。事实上,ezetimibe治疗可以减少胆汁胆固醇含量和战略与国际研究中心和延长检测时间胆固醇晶体一水的人类。这些结果在人类一个可能的原因是,因为胆汁胆固醇分泌排泄胆固醇是一个独特的路径从人类和动物的身体,肝ABCG5 /八国集团可能发挥更大的作用,比NPC1L1胆汁胆固醇分泌的调节。gut-liver轴的另一个可能的解释是,肠道NPC1L1可能扮演了一个重要的角色在提供饮食和重吸收胆汁胆固醇对身体,和其功能的抑制ezetimibe显著减少胆固醇的吸收。所以,胆固醇的生物利用度肠道胆汁分泌明显减少。相比之下,抑制肝NPC1L1 ezetimibe的疲软影响胆汁胆固醇分泌和CSI值(<一个href="#B15">15]。更有趣的是,类似于人类,金色的叙利亚仓鼠在小肠中显示大量的NPC1L1远远超过其他地区的肝脏和胆囊等胃肠道(<一个href="#B63">66年]。组织分布格局NPC1L1几乎类似的仓鼠和人类之间。发现ezetimibe-induced减少肠道吸收胆固醇是加上的绝对和相对减少胆固醇在胆汁仓鼠喂高胆固醇饮食(<一个href="#B63">66年]。这些结果符合最近发现ezetimibe治疗可以显著减少胆汁胆固醇饱和胆结石患者。

总的来说,ezetimibe治疗可以预防胆结石主要通过抑制肠内胆固醇的吸收,肝脏分泌的胆汁胆固醇降低,和胆囊运动功能被冲淡胆汁(图保存<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/fig5/" target="_blank">5)。同时,ezetimibe促进胆固醇的溶解胆结石通过一个更大的能力来形成一个丰富的不饱和胶束。因此,ezetimibe是小说和潜在cholelitholytic剂对预防和治疗胆结石(<一个href="#B15">15]。


图5
潜在通路从肠内胆固醇的吸收腔及其交付到肝脏。高胆固醇饮食交付通过乳糜微粒途径可以提供多余的胆固醇分子的重要来源肝分泌到胆汁,从而诱发胆结石形成cholesterol-supersaturated胆汁和增强。Ezetimibe显著抑制胆固醇吸收的小肠通过尼曼C1-like 1 (NPC1L1)途径,可能通过一个transporter-facilitated机制。ezetimibe的这种效应可以显著减少肝脏胆固醇含量,从而显著降低胆固醇的生物利用度肝胆汁分泌。ABCG5 /八国集团:磷酸腺苷磁带(转运蛋白)G5和八国集团;ACAT2:酰coa:胆固醇酰基转移酶异构体2;APO-B48:载脂蛋白B48;MTTP:微粒体甘油三酸酯转运蛋白。有关详细信息,请参阅文本。

6。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的病理生理学

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种慢性肝脏疾病,包括一系列的肝脏病理从简单的甘油三酯积累在肝脏脂肪变性肝细胞(肝脂肪变性)和炎症(肝病)、纤维化和肝硬化没有酗酒和其他原因<一个href="#B64">67年- - - - - -<一个href="#B66">69年]。非酒精性脂肪肝病理特征是由微小脂肪轻度弥漫性小叶混合急性和慢性炎症,perivenular和区域3 perisinusoidal胶原蛋白沉积,肝细胞膨胀,形成不良Mallory-Denk身体,在门静脉周的肝细胞糖原核,小叶lipogranulomas, PAS-diastase-resistant枯氏细胞(<一个href="#B67">70年,<一个href="#B68">71年]。

非酒精性脂肪肝曾提议是两个不同但相关的结果“点击率”肝细胞(<一个href="#B69">72年,<一个href="#B70">73年]。第一个“得分”是脂质积累和肝脂肪变性的发展,因为肝脏脂质代谢的失衡,导致脂质过度流入,降低脂质间隙,或两者兼而有之(<一个href="#B67">70年]。在这一点上,脂肪变性可能是可逆的,不一定引起永久性肝脏损伤。虽然不常见,发生在大约5%的患者脂肪变性,第二个更致命的“冲击”,作为一个炎症过程可能诱导的氧化应激,脂质过氧化作用,细胞因子作用[<一个href="#B71">74年]。由此产生的小叶炎症导致气球样变性和perisinusoidal纤维化,促进细胞凋亡,肝细胞死亡。这些改变最终导致瘢痕形成和发展为非酒精性脂肪肝(NASH)<一个href="#B72">75年]。然而,许多研究无法证明氧化剂应激或脂质过氧化是肝病的发展人类所必需的。

最近,纳什的lipotoxicity模型发病机制出现了基于证据表明,甘油三酸酯常常积累在肝脏作为平行而不是致病过程lipotoxic肝细胞损伤(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/fig6/" target="_blank">6)[<一个href="#B73">51]。因此,它被假定代谢物unesterified脂肪酸发挥重要作用在诱导lipotoxic损伤肝脏。lipotoxic代谢物的生成的脂肪酸通常发生在与甘油三酸酯滴的积累(脂肪变性),导致表型公认为纳什,脂肪变性和细胞损伤存在的特点(<一个href="#B73">51]。代谢异常引起lipotoxic损伤包括增加供应或受损的处置unesterified脂肪酸。更重要的是,胰岛素抵抗可能在这些过程中发挥核心作用,允许未压制的脂肪细胞的脂解作用导致的过度流动脂肪酸从脂肪组织和损害外围葡萄糖处理(<一个href="#B73">51]。新创肝脏中脂肪生成使用过多的膳食碳水化合物作为底物脂肪酸合成也是一个重要的贡献者饱和脂肪酸在肝脏的负担。脂肪酸处理发生在肝脏通过氧化途径和甘油三酸酯的形成是暂时存储为脂滴或分泌VLDL [<一个href="#B73">51]。额外的因素,包括氧化应激、线粒体功能障碍,gut-derived脂多糖和adipocytokines,可能会进一步促进肝细胞损伤(<一个href="#B74">76年,<一个href="#B75">77年]。这些过程可以导致炎症、坏死、凋亡和纤维发生,这可能最终导致肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌和死亡<一个href="#B76">78年]。


图6
51
ezetimibe的潜在治疗效果在非酒精性脂肪肝和肝病(非酒精性脂肪肝和纳什)。非酒精性脂肪肝的lipotoxicity模型的基础上,纳什),建议unesterified脂肪酸的代谢产物可能诱发lipotoxic肝细胞损伤表现为ER压力、炎症、细胞凋亡、坏死和变形特性,如膨胀和Mallory-Denk身体形成。lipotoxic代谢物的生成脂肪酸通常发生在与甘油三酸酯滴的积累(脂肪变性)在肝脏。高脂肪饮食经常引起胰岛素抵抗,与高胰岛素血症和高血糖状态。因为胰岛素抵抗可以促进脂肪酸从脂肪组织过度流动,也会损害外围葡萄糖处理,这些改变增加需要在肝脏脂肪酸处理通过氧化途径和甘油三酸酯的形成,然后要么存储暂时VLDL脂滴或分泌。此外,升高血胰岛素和葡萄糖激活转录因子SREBP-1c增加肝脂肪生成的基因表达。此外,肠道吸收胆固醇通过cholesterol-dependent激活LXR促进肝脂肪生成。Ezetimibe治疗可以阻止(i)肠脂肪酸吸收,从而减少脂肪酸从肠道脂肪组织通过乳糜微粒通路;(2)食源性胰岛素抵抗在一定程度上减少肠脂肪酸吸收;(3)cholesterol-driven脂肪生成通过抑制肠内胆固醇的吸收,这可能大大减少脂肪酸对肝脏的负担。呃:内质网; LXR: liver X receptor; SREBP-1c: sterol regulatory element-binding protein-1c.

7所示。潜在的治疗Ezetimibe对非酒精性脂肪肝的影响

虽然膳食脂肪的作用在非酒精性脂肪肝的发病机制继续追究,来自动物实验的证据支持这一概念,脂肪过度消费中扮演一个重要的角色在肝脂肪变性的病因<一个href="#B77">79年]。人们已经发现,喂食高脂肪食物能引起显著的脂质积累在小鼠和大鼠等动物的肝脏(<一个href="#B78">80年]。在人类中,大量的膳食脂肪的积累可能导致肝脏中甘油三酯,但稳定同位素的研究发现,只有15%的脂质积累在肝脏直接派生从膳食脂肪<一个href="#B79">81年,<一个href="#B80">82年]。相比之下,低碳水化合物饮食,否则富含蛋白质和脂肪,被用作治疗非酒精性脂肪肝(<一个href="#B81">83年]。此外,长期过度消费的脂肪会增加患肥胖和胰岛素抵抗,这增强了容易非酒精性脂肪肝(<一个href="#B82">84年]。

事实上,小鼠和大鼠肝脂肪变性,以应对发展高脂肪饮食和他们的肝脏肿大,显得非常苍白。从这些肝脏组织病理学研究表明,肝细胞充满了大小不一的多腔的水滴(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/fig7/" target="_blank">7)[<一个href="#B83">52]。引人注目的是,这些食源性病理异常已经完全消失在肝脏不仅从ezetimibe-treated老鼠,还从NPC1L1缺陷小鼠<一个href="#B77">79年]。此外,没有炎症细胞浸润的迹象被发现在这些肝脏。肝甘油三酯和胆甾醇酯的浓度显著降低ezetimibe-treated小鼠相比chow-fed控制老鼠(<一个href="#B77">79年]。


图7
52
肝脏的组织学特征对ezetimibe结石食物和饮食的老鼠的4周。老鼠的肝脏样本和不同的饮食和治疗有或没有ezetimibe被孤立起来,进行组织学分析。板(一)——(c)显示与hematoxylin-eosin代表肝脏组织学染色和面板(d) - (f)显示油红O染色。(a)和(d)与食物饮食的老鼠。(b)和(e)没有ezetimibe结石的饮食的老鼠。(c)和(f)与ezetimibe可行结石的饮食的老鼠。结石饮食诱导的重要积累甘油三酯在肝脏和胆甾醇酯以及肝细胞损伤和炎症。有趣的是,ezetimibe治疗明显减少脂肪的积累和预防肝脏炎症。修改和复制许可(]。

虽然高脂肪食物可以促进脂肪堆积在肝脏通过提供更多的底物甘油三酸酯的合成,一个重要的机制,高脂肪饮食可能推动肝脂肪变性是导致选择性胰岛素抵抗[<一个href="#B77">79年,<一个href="#B84">85年]。增加循环胰岛素无法抑制肝脏糖质新生但能促进肝脂肪生成。相比之下,ezetimibe治疗可以防止食源性肝脂肪变性,体重增加,胰岛素抵抗[<一个href="#B77">79年]。这些改变与循环胰岛素水平降低,肝新创脂肪酸合成,肝脏的脂肪生成的基因mrna水平包括葡糖激酶、酶的葡萄糖转化成脂肪的关键。因为血胰岛素升高会增加肝脂肪生成的基因表达通过转录因子如SREBP-1c [<一个href="#B16">16,<一个href="#B85">86年,<一个href="#B86">87年)和葡糖激酶是一个重要的中介在这个脂肪生成的路径(<一个href="#B16">16,<一个href="#B87">88年),ezetimibe治疗可以防止食源性肝脂肪变性通过减少肝脂肪生成,主要通过防止食源性胰岛素抵抗及高胰岛素血症有关。

因为过量的胆固醇是通过激活LXR的脂肪生成的代谢产物(<一个href="#B16">16,<一个href="#B88">89年,<一个href="#B89">90年),减少肠道吸收胆固醇,ezetimibe可以显著减少肝脏中胆固醇含量。这可以防止食源性肝脂肪变性降低cholesterol-dependent LXR激活在肝脏<一个href="#B16">16]。

然而,ezetimibe治疗确实扮演了一个重要的角色在预防食源性脂肪肝小鼠和大鼠等动物;然而,对非酒精性脂肪肝的治疗效果需要进一步研究和证明。

8。未来的研究方向和临床应用

Ezetimibe是一个高度潜力和选择性胆固醇吸收抑制剂,防止胆固醇吸收的膳食和胆道来源通过抑制胆固醇在肠上皮细胞的吸收和运输。虽然有明确的证据表明,ezetimibe可以通过NPC1L1通路抑制胆固醇吸收,需要小心和系统化的研究来确认是否ezetimibe可以减少肠道吸收的脂肪酸在动物模型中直接测量他们的吸收和淋巴运输和研究需要在人类肠道平衡法的脂肪酸的吸收。因为显著减少肠道吸收胆固醇和脂肪酸,乳糜微粒的物理结构及其在脂肪组织和肝脏代谢可能受到ezetimibe治疗。评估治疗持续时间、临床反应率和总体成本效益分析在胆结石和非酒精性脂肪肝,人类长期的研究是必要的。类似于动脉粥样硬化,胆结石形成的风险和增加非酒精性脂肪肝与血脂异常、高胰岛素血症、肥胖、糖尿病、久坐不动的生活方式,和老化。很有可能,ezetimibe可能受益的长期管理这组受试者可能倾向高胆固醇胆结石和非酒精性脂肪肝。

确认

这项工作是支持的研究资助DK54012, DK73917 (d . Q.-H。王),DK70992 (m . Liu)从美国国立卫生研究院(美国公共卫生服务),和2003年FIRB RBAU01RANB002 (p . Portincasa)来自意大利的大学和研究。p . Portincasa短期流动资金的接受人2005年意大利国家研究委员会(CNR)。作者最感激胡安·f·纳斯博士(智利天主教大学)提供高分辨率的数据复制他们的结果在图<一个href="//www.newsama.com/journals/jl/2012/302847/fig7/" target="_blank">7的纸。

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