极低密度脂蛋白的载脂蛋白我内容与空腹甘油三酯,餐后脂血、颈动脉动脉粥样硬化

文摘

背景。动物实验研究表明,阿朴脂蛋白(apo)我是一个很重要的监管机构在空腹和餐后甘油三酯的条件和与颈动脉粥样硬化相关。方法。与81名被试进行了横断面研究,56 - 80岁来自人口健康调查。参与者接受了脂肪耐量试验(每公斤体重1克脂肪)和颈动脉粥样硬化是由超声检查。VLDL粒子,科幻20 - 400,被孤立,他们的脂质成分和apoC-I内容确定。结果。颈动脉斑块面积线性增加的数量每VLDL apoC-I分子粒子(在禁食条件下)。空腹甘油三酯在tertiles增加apoC-I每VLDL粒子分析调整apoC-II和-C-III apoE基因型与传统心血管危险因素()。之间的关系apoC-I VLDL和血清甘油三酯转达了VLDL的甘油三酯浓缩颗粒(< 0.001的趋势。每VLDL apoC-I分子的数量与总(,)和增量(,)餐后甘油三酯曲线下的面积。结论。我们的研究结果支持这样的概念,每VLDL apoC-I粒子的含量是一个重要的监管机构在空腹和餐后甘油三酯代谢的状态和与颈动脉athrosclerosis有关。

1。介绍

越来越多的证据表明,基于转基因小鼠模型和apoC-I多态性在启动子区域的人类(HpaI) apoC-I转录与表达增加有关,支持这一概念,即apoC-I扮演一个关键的角色在空腹和餐后甘油三酯的监管条件。apoC-I基因的存在显示增加空腹和餐后甘油三酯apoC-deficient老鼠相比,独立的apoE基因状态(1)和apoC-III基因状态(2]。同样,过度的人类apoC-I基因在小鼠(APOC1)促进甘油三酯水平升高,主要归因于水平的提高极低密度脂蛋白(vldl) [3,4]。此外,的存在高致病性禽流感多态性在人类与甘油三酸酯水平增加有关(5,6]。实验研究表明,ApoC-I调节脂质代谢增加肝vldl的产量1),抑制脂蛋白脂肪酶活性(1,7,8),干扰vldl的apoE-mediated吸收5,9,抑制胆甾醇酯转运蛋白(CETP) [10,11]。

ApoC-I主要是在肝脏中表达的12)和分泌到等离子体作为6.6 kDa蛋白质60 - 70%与高密度脂蛋白(HDL)和30 - 40% VLDL在禁食条件下(13]。总高甘油三酯血症患者血浆apoC-I水平增加(13,14和减少丹吉尔的疾病患者15]。在餐后海拔triglyceride-rich脂蛋白(trl) apoC-I转移从高密度脂蛋白VLDL(斯维德贝格浮选(Sf) 20 - 400) [16)在不影响总等离子体水平的apoC-I (17]。

临床研究的数据表明,每VLDL apoC-I分子粒子的内容在禁食18和餐后状态19,20.)是一种新型的风险因素对动脉粥样硬化和冠状动脉疾病(CAD)。VLDL粒子富含apoC-I CAD患者(19),在健康个体增加内膜中层厚度(IMT) [21),是一个IMT的独立危险因子(20.)和颈动脉粥样硬化斑块的大小(18]。然而,表型表达的影响在vldl apoC-I空腹和餐后条件下脂类代谢尚不清楚。为了解决这个问题,我们决定每VLDL apoC-I分子和相关的内容他们空腹和餐后血清脂质和LPL活动条件,没有颈动脉粥样硬化患者罹招募从一般人群。

2。材料和方法

2.1。研究参与者

这项研究的参与者都来自人口健康研究(第五Tromsø研究的调查在2001年),其中包括正确的颈动脉超声检查。享年56岁- 80岁的人都有资格的斑块组目前的研究如果他们至少有一个斑块的厚度≥2.5毫米在颈动脉分叉或颈内动脉,偏集团,如果他们没有在颈动脉斑块。人积极回应我们的邀请函邀请筛选访问。筛选访问,一个完整的病史,体格检查,血液样本被特别强调排除标准。排除标准是下列条件;常规使用降脂药物(β-还原酶抑制剂、树脂或烟酸衍生)或口服抗凝血剂,癌症或其他严重的危及生命的疾病,甲状腺功能减退,肾,肝,或精神疾病,当前滥用酒精或毒品。

详细采访脑血管和心血管事件的发生,定义为之前或现在短暂性脑缺血发作(tia)、中风、一时性黑蒙,心绞痛,心肌梗塞,末梢血管疾病,糖尿病,吸烟和毒品。高血压被定义为使用抗高血压药物或收缩压高于160毫米汞柱和/或舒张压高于95毫米汞柱。糖尿病患者自我报告或定义为空腹血糖≥7.0更易/ L或非≥11.1更易与L两次。身高和体重测量参与者的光衣服没有鞋子;身体质量指数(BMI)计算体重/身高的平方(公斤/米²)。血压记录坐在位子上使用一个自动装置(Dinamap生命体征监测)。三是每隔1分钟的录音,最后两个值的均值是本报告中使用。合资格人士被邀请第二次访问,进行颈动脉超声检查,和参与者受到脂肪耐量试验。8个合格受试者糖尿病2型。这些医疗,但只收到饮食限制的建议。从参与者获得通知书面同意,该地区医学研究伦理委员会批准了这项研究。这项研究是在大学医院的临床研究单位北挪威。

2.2。超声检查

在人口健康筛查,高分辨率的b型和彩色多普勒/脉冲波多普勒超声对颈动脉的表现如前所述[22,23]。评估斑块的大小和形态是在所有斑块中远近墙常见的颈动脉,颈内动脉分叉,两边(12位置)。所有的检查和测量斑块被记录在录像带上。表存储图像随后被转移到个人电脑和数字化为768×576像素的帧256灰色的水平(0 =黑色和白色256 =)使用的商用视频捕获器卡(流星II / Matrox Intellicam)。斑块面积的测量是使用Adobe Photoshop图像处理程序(7.0.1版本),通过追踪每个斑块的周长。

2.3。脂肪耐量试验

fat-tolerance测试进行使用测试餐准备从标准粥霜含有70%的热量来自脂肪的66%饱和脂肪,32%的单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪的2%。测试膳食搭配两茶匙的糖,肉桂,两杯(每次150毫升)的无糖果汁。测试每天早上刚做好的饭菜。体重调整一下给餐(每公斤体重1克脂肪)是上午8点。和消费在下半场。参与者被允许喝350毫升无卡路里饮料和吃一个苹果在接下来的8个小时。

2.4。血液采集、隔离的Triglyceride-Rich脂蛋白和存储

血液从一个肘前的静脉在早上7点45。m,隔夜空腹12小时和48小时后不详尽的体育锻炼和酒精消费,然后,2,4,6,8小时后吃饭,使用19-gauge针在一个真空采血管系统以最小的停滞。血清是由全血凝固在一个玻璃管在室温1小时然后离心机在2000克15分钟22°C。整除1毫升被转移到无菌cryovials(他一一labortechnik、Nurtringen、德国)与氮刷新,冻结在−70°C,直到进一步的分析。

VLDL制备超速离心法分离的空腹状态和后四小时摄入高脂肪餐(餐后状态)的标准。首先,乳糜微粒(CM)被从等离子体的分层8毫升EDTA等离子体5毫升的氯化钠溶液(密度1.006千克/ L与叠氮化钠0.02%氯化钠溶液和0.01% EDTA)在硝酸纤维素管(美国加州贝克曼仪器Inc .)和离心机在贝克曼SW40Ti swinging-bucket转子转速约为20.000 1小时在4°C。厘米,科幻率> 400年被抱负。第二,血浆样本中继者5毫升1.006公斤/ 40.000 L氯化钠溶液和受到离心转速20小时20°C。VLDL科幻20 - 400,小心被从管顶部的愿望。ApoB-48在随机抽样测量,表明ApoB-48 VLDL分数包含大大低于10%质量比飞机观测总质量在空腹和餐后状态,这意味着5 - 15%内的apoC-I VLDL分数可以将剩余的乳糜微粒残留(21]。VLDL分数在cryovials分为三个整除,冲氮,冻结在−70°C,直到进一步的分析。

2.5。血清血脂和载脂蛋白的测量

血清脂质分析Cobas Mira年代(罗氏诊断,f .罗氏公司有限公司巴塞尔瑞士)与ABX诊断试剂(法国蒙彼利埃)。总胆固醇(CHOD-PAP)和甘油三酯(GPO-PAP)与酶比色测定方法。低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白胆固醇测定的选择性抑制比色分析(低密度脂蛋白胆固醇直接和高密度脂蛋白胆固醇直接分别ABX诊断)。血清载脂蛋白-ⅰ(apoA-I)、载脂蛋白B(飞机观测)比浊法在分析Cobas米拉年代ABX诊断试剂。血清载脂蛋白E (apoE)酶联免疫吸附试验测定,Apo-Tek apoE(美国位于马里兰州Rockville PerImmune Inc .),执行和apoE基因分型根据Hixson和游标24用细微的修改。酶免疫测定是用来测量apoC-I孤立VLDL分数(25]。分析了在血清载脂蛋白CII比浊法与试剂Kamiy生物医学Comp(美国西雅图,华盛顿州)。ApoC-I血清(AssayMax人类载脂蛋白我酶联免疫试剂盒),和apoC-III (AssayMax人类载脂蛋白C-III酶联免疫试剂盒)在血清和孤立VLDL分数是衡量商业可用的分析根据制造商的描述(Assaypro LLC圣查尔斯,密苏里州,美国)。

2.6。脂蛋白脂肪酶测量

8小时测试餐摄入后,血卷入真空采血管(,正欲Meylan Cedex,法国)含有肝素抗凝剂,以及肝素化血液立即被放在冰。依诺肝素的喷丸(100 IU /公斤体重)侧臂动员LPL内皮表面进入循环。第二个血液样本得到完全15分钟后肝素立即放置在冰和管理。肝素化血浆在30分钟内恢复了离心10分钟(2000×g)在4°C,分为整除cryovials 1.0毫升的冲氮,冻结在−70°C,直到进一步的分析。LPL活性测定如前所述[26,27]。简而言之,185年μ我用的乳液³H-oleic acid-labelled三油精10% Intralipid(费森尤斯公司Kabi)作为底物和孵化15μL肝素化血浆样品。血浆样本preincubated 2小时冰上0.5卷山羊肝脂酶(HL)抗体抑制HL活性。LPL活性表达为μ对应nmol /毫升每分钟释放的脂肪酸在25°C (28]。LPL大规模测量postheparin等离子体与商业酶联免疫试剂盒(MARKIT-M LPL ELISA,日本住友制药有限公司,有限公司,大阪,日本)根据制造商的指示。Preheparin血浆样品有以下值总研究人群:LPL活性μ/毫升,LPL质量ng / mL,和特定的活动μ/ ng。Postheparin血浆样品有以下值总研究人群:LPL活性μ/毫升,LPL质量ng / mL,和特定的活动μ/ ng。

2.7。计算和统计

apoC-I的数量每VLDL粒子和apoC-III VLDL粒子计算除以载脂蛋白浓度密度由各自的分子质量分数科幻20 - 400(飞机观测kD、apoC-I = 6.6 kD和apoC-III = 8.8 kD)。物质的量浓度比例apoC-I / apoC-III当时飞机观测除以相应的物质的量浓度。连续变量进行正态分布、对数转换在统计分析如果不是正态分布。连续变量的差异从空腹、餐后配对条件进行了分析以及。每个VLDL apoC-I粒子数分为tertiles,和意义的线性趋势tertiles被线性回归测试。皮尔森相关系数是用来检查连续变量之间的相关性。所有使用SPSS分析(SPSS Inc .)、芝加哥、生病,美国)为windows软件,版本16.0。双面的值(< 0.05)被认为是具有统计学意义。结果表示为意味着±1 SD,除非另有说明。

3所示。结果

血浆VLDL粒子,科幻小说20 - 400,从所有参与者通过制备超速离心法分离之前(禁食条件)和4小时之后(餐后条件)摄入高脂肪餐标准和分析为甘油三酯,总胆固醇、载脂蛋白B,我和C-III。

特点,传统的心血管危险因素,颈动脉斑块的存在,糖尿病和心血管疾病,定期使用主要心血管药物在tertiles apoC-I / VLDL粒子的数量在禁食条件下表所示1。空腹甘油三酯显著增加在tertiles apoC-I每VLDL粒子在未经调整的分析(调整后)和年龄、性别、体重指数、apoC-II apoC-III, apoE基因型()。进一步调整对心血管危险因素如吸烟、血压和血清脂质和载脂蛋白并不影响关系。总血清载脂蛋白C-II ()和apoC-III ()增加apoC-I VLDL粒子的浓缩。没有其他心血管危险因素如年龄、性别、吸烟、体重指数、血压、血清血脂和载脂蛋白,高血压和糖尿病,心血管疾病和药物tertiles每VLDL apoC-I粒子。apoE基因型的分布在我们的研究人群与E3/3异构体是58%,30% E3/4 E2/3 10%, 1% E4/4, E2/4 1%,没有E2/2同种型。

主题与颈动脉斑块的比例()和颈动脉斑块总面积()显著增加的数量每VLDL apoC-I粒子(表1)。调整后,这些趋势依然显著年龄、性别、体重指数、apoC-II apoC-III, apoE基因型(和颈动脉斑块,斑块面积比例、职责)。进一步调整心血管危险因素如吸烟、血压和血清脂质和载脂蛋白并不影响关系。

VLDL的构成粒子每VLDL越来越浓缩的apoC-I粒子在禁食条件下表所示2。虽然没有发现协会之间的VLDL粒子,评估飞机观测的浓度在与apoC-I VLDL分数和浓缩,线性回归分析显示,甘油三酯的含量显著增加()和适度增加胆固醇的内容()在VLDL粒子增加apoC-I的浓缩。之间的关系VLDL apoC-I和甘油三酯含量仍显著甚至在调整年龄、BMI,每VLDL粒子apoC-III的内容,载脂蛋白e基因型(表2)。

我们想进一步研究如果甘油三酯含量的增加在VLDL粒子富含apoC-I与LPL所推行的低效率的水解。LPL的功能池被固定在硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)内皮表面,可用,只有微量的循环(29日]。依诺肝素具有较高的亲和力LPL比硫酸乙酰肝素、肝素注入,因此,从内皮表面取代LPL到循环(27]。测量功能活动和质量postheparin LPL的等离子体因此认为反映了功能和生物利用度,分别LPL的内皮表面(27]。简单相关分析显示逆相关性apoC-I分子的数量每VLDL粒子和postheparin LPL活动(,),保持重大调整后的数量每VLDL apoC-III粒子(,),但无显著关联LPL质量(,)。Postheparin LPL活性显著降低在tertiles VLDL粒子富含apoC-I ()μ在T1 /毫升在T3在禁食条件下亩/毫升,而LPL VLDL粒子的质量是影响apoC-I浓缩(图1)。依然显著的关系即使调整年龄、BMI,每VLDL apoC-III的内容,载脂蛋白e基因型()。

每VLDL apoC-I粒子数量的增加在禁食条件下,在餐后条件下(4小时后摄入标准高脂肪餐)(),和简单相关分析显示两个变量(之间有着紧密的联系,)(图2)。如在禁食条件下,线性回归分析显示,甘油三酯的含量显著增加()和适度增加胆固醇的内容()在VLDL粒子随着浓缩apoC-I在餐后状态(表中2)。apoC-I的VLDL内容之间的关系和甘油三酯在餐后状态仍然重要即使调整年龄、BMI,每VLDL apoC-III粒子的内容,和apoE基因型(表2)。尽管VLDL粒子的数量没有增加餐后状态,其内容的甘油三酯和胆固醇从空腹餐后条件增加跨tertiles apoC-I浓缩(表2)。

调查如果浓缩VLDL粒子apoC-I影响餐后脂血、血清甘油三酯测定前和每二小时8小时后脂肪耐量试验和相关的数量每VLDL apoC-I粒子孤立在餐后摄入的餐后(4小时)。每VLDL apoC-I分子的数量与总(,)和增量(,)曲线下的面积(AUC)餐后甘油三酯和协会保持重要即使调整年龄、BMI,每VLDL apoC-III分子,载脂蛋白e基因型(数据没有显示)。血清甘油三酯的总AUC显著增加apoC-I浓缩的VLDL粒子(趋势= 0.003分析调整年龄、BMI,每VLDL apoC-III分子的内容,载脂蛋白e基因型)更易与L在T1 h更易与Lh在T3(图3)。同样,血清甘油三酯的增量AUC显著增加的数量每VLDL apoC-I粒子(趋势= 0.043分析调整年龄、BMI,每VLDL apoC-III分子的内容,载脂蛋白e基因型)更易与L在T1 h更易与Lh在T3(图3)。与总Postheparin LPL活性呈负相关(,)和增量(,)餐后甘油三酯曲线下的面积。

4所示。讨论

对人类的研究(6,30.和老鼠3,31日)表明,增加表达apoC-I提升合并高脂血症与加强对血浆甘油三酯的影响最为显著。后续机械的研究表明apoC-I对脂质代谢的影响主要是局限于VLDL新陈代谢(8]。因此,相关的关注的影响表型的表达apoC-I vldl空腹甘油三酯,餐后脂血,LPL在人类活动。我们发现空腹甘油三酯增加线性apoC-I浓缩VLDL独立的监管机构的甘油三酯等载脂蛋白C-II, C-III,和E,载脂蛋白E基因型,和传统的心血管危险因素,主要是由于高甘油三酯含量每VLDL粒子。ApoC-I vldl的浓缩与等离子LPL活性呈负相关,但不与LPL质量。此外,每VLDL apoC-I粒子的数量在餐后阶段孤立与餐后脂血的大小评估总量和增量甘油三酯曲线下的面积在餐后阶段。apoC-I浓缩VLDL的甘油三酯代谢的影响可能不是反映VLDL走向更大的粒子的大小分布的变化从以前的研究已经表明VLDL粒子大小不同的(科幻小说和科幻60 - 400例)有类似数量的每个VLDL apoC-I粒子(21]。我们的研究结果提供的证据表明,正常变化的内容每VLDL apoC-I粒子有一个实质性影响甘油三酯代谢,至少部分由LPL活性的抑制。

在人类[协议研究6和老鼠8,31日APOC1超表达的基因,我们找到了一个线性增加,血清甘油三酯与apoC-I vldl的浓缩。apoC-I编码基因(APOC1)的一部分载脂蛋白e / APOC1 / APOC2基因簇(32],apoC-I也已被证明能够协调其他脂质修改效果通过干扰apoE-mediated vldl的吸收5,9]。因此,它是特别重要的调查如果甘油三酯的影响独立于其他重要调节器等载脂蛋白C-II和C-III33,34和apoE基因型35,36]。之间的线性关系apoC-I浓缩vldl和调整后,空腹甘油三酯依然显著apoC-II和apoC-III apoE基因型,甚至进一步调整后对传统心血管危险因素。这表明apoC-I浓缩特定。

增强的空腹甘油三酯水平增加VLDL apoC-I含量与浓缩VLDL粒子的甘油三酯,也反映出增加VLDL粒子的粒径,但没有增加(表2)。以前在白鼠身上进行的相关研究曾(8)和人(6)增加表达apoC-I也表明在vldl甘油三酯含量增加。甘油三酯的机制之外增加VLDL内容可能涉及肝VLDL-triglyceride增产或受损分解脂肪的VLDL的处理。小鼠的实验研究表明,过度的apoC-I并不影响肝VLDL-triglyceride生产(8,37]。相反,过度的apoC-I长期血清VLDL-like乳液粒子的间隙在活的有机体内归因于LPL活性的抑制apoC-I [8]。生理浓缩VLDL-like TG与apoC-I乳剂体外抑制LPL活性33% (8),并从apoC-1 VLDL孤立^{+ / +}老鼠LPL-induced下降28%相比,脂解作用从apoC1 VLDL孤立^−−/老鼠(1]。同样,我们观察到apoC-I浓缩成倒数关系的VLDL和LPL活动LPL活性下降了20%从最低到最高tertile apoC-I每VLDL粒子。apoC-I和LPL的关系可能是由于直接影响的具体活动以来LPL LPL质量不变的VLDL tertiles apoC-I浓缩的粒子(图1)。然而,背后的分子机制之间的联系LPL活性和apoC-I还有待阐明。

总量和增量餐后甘油三酯曲线下的面积会增加线性的apoC-I分子每VLDL粒子在餐后条件下孤立。同样,存在内生apoC-I (APOC1^{+ / +}APOE^−−/)在小鼠显示海拔餐后甘油三酯水平相比apoC-I不足(APOC1^−−/APOE^−−/)由于增加肝的生产VLDL-triglycerides和抑制当地LPL活性在活的有机体内(1]。然而,没有这样的协会之间建立了中年男子apoE3 / E3基因型与VLDL粒子分离3和6小时后测试餐的摄入(20.]。临床研究之间的明显差异可能是由于不同的年龄、BMI, apoE基因型,已知影响餐后脂血(38,39],VLDL的时间隔离在餐后阶段。

在协议与先前的临床研究19,20.),我们发现一个重要的关联胆固醇和apoC-I浓缩在VLDL粒子隔离在空腹和餐后的条件下。相比之下,人类apoC-I-expressing老鼠缺乏apoE没有表现出增强的胆固醇水平的VLDL粒子(8]。的分子机制之间的联系的胆固醇和apoC-I浓缩VLDL粒子在人类和小鼠和人类之间的明显差异是未知的。胆固醇酯转运蛋白(然而,老鼠不表达40),因此它的功能可以不为APOC1小鼠的表型。尽管apoC-I似乎是一个生理相关CETP抑制剂,长期暴露在富含apoC-I VLDL颗粒的循环可能促进CETP-mediated胆固醇与高密度脂蛋白,交流的关系,从而解释apoC-I VLDL和胆固醇浓缩。

动脉粥样硬化的“response-to-retention”假说认为内膜的沉积与血浆脂蛋白水平成正比(41],Zilversmit提议,动脉粥样硬化,至少在某种程度上,餐后餐后实验室的疾病由于积累循环,从而暴露于血管壁(42]。最近的研究表明有效的渗透和选择性保留病变形成的实验室的网站(43]。餐后的实验室水平升高相关与冠状动脉(44)和颈动脉动脉粥样硬化(45]。类似于以前的研究显示apoC-I浓缩vldl和颈动脉早期动脉粥样硬化的关系(20.,21),我们发现了一个大比例的受试者与颈动脉斑块和大斑块地区VLDL apoC-I含量最高。形成更多的基金会与VLDL的胆固醇含量增加粒子组成,受损的脂解作用和随后的延迟VLDL的清除率,和高架餐后trl apoC-I浓缩VLDL可能导致动脉粥样硬化的过程。因此,我们建议这些甘油三酯代谢的具体修改可能导致动脉粥样硬化的风险增加18,20.,21]和CAD [19)与apoC-I vldl的浓缩。

总之,每VLDL apoC-I粒子的表型表达是一个重要的调制器在空腹和餐后甘油三酯代谢的独立apoC-III和传统心血管危险因素,从而可能代表一个潜在的机制之间的关系的内容每VLDL apoC-I粒子和颈动脉粥样硬化。

承认

这项研究得到了研究中心的资助在Tromsø老年人。

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