等离子体的相互作用Sialylated Desialylated脂蛋白和胶原蛋白内膜和媒体的冷漠和人类动脉粥样硬化

文摘

我们评估sialylated绑定和desialylated脂蛋白从蛋白多糖和胶原蛋白分离musculoelastic层内膜和媒体的冷漠人类主动脉和动脉粥样硬化病变。比较各种胶原蛋白制剂从冷漠内膜中层的绑定sialylated apoB-containing脂蛋白最好从内层的胶原蛋白PG-rich层。结合sialylated apoB-containing脂蛋白从这一层的胶原蛋白脂肪条纹fibroatheroma低1.4和3.1倍,分别与正常内膜相比。Desialylated VLDL和sialylated表现出一个更大的绑定(1.4——3.0倍)的胶原蛋白检查准备工作。Desialylated IDL和低密度表现出更高的约束力比sialylated从内层的胶原层fibroatheroma时使用。结合desialylated高密度脂蛋白从内层的胶原蛋白PG-rich层正常组织,初始损伤,脂肪条纹高1.2 - 2.0倍而sialylated高密度脂蛋白。

1。介绍

沉积的细胞外脂质结缔组织的分量矩阵是最早的和最明显的表现在人类血管动脉粥样硬化病变。目前,数据交互的脂蛋白,低密度脂蛋白(LDL)最重要的是,弹性蛋白和蛋白聚糖(动力)的血管壁1- - - - - -4]。细胞外基质的另一个主要成分是胶原蛋白(5- - - - - -7]。虽然它的作用在血管壁的结构组织和血小板聚集已经证明8,9],其有关与脂蛋白血液进入动脉内膜或其参与细胞外脂质积聚在动脉粥样硬化的动脉。许多研究者已经报道总胶原蛋白水平上升在动脉粥样硬化病变10- - - - - -12]。然而,数据关于胶原蛋白成分的变化在动脉内膜动脉粥样化形成是矛盾的13- - - - - -16]。在其他的研究中,低密度脂蛋白绑定到不同的胶原蛋白类型是检查17- - - - - -20.]。大多数这些研究包括使用胶原蛋白从collagen-rich分离组织的动物。绑定的低密度脂蛋白和其他人类血液脂蛋白分离出各层的胶原蛋白正常,主动脉粥样硬化人类到目前为止还没有被研究过。

早些时候,我们确定了循环multiple-modified LDL。与本地的低密度脂蛋白,改性低密度脂蛋白诱导的积累胆固醇和胆甾醇酯在从冷漠人类主动脉内膜平滑肌细胞培养(21- - - - - -23]。改性低密度脂蛋白的主要特征是唾液酸含量低、终端biantennary碳水化合物的糖链在飞机观测和碳水化合物链神经节甘脂(24]。这个属性允许我们开发一个方法隔离desialylated粒子使用凝集素色谱法从脂蛋白总分数萝藦凝集素(RCA_120年)琼脂糖。修改,desialylated LDL另一个特点是低水平的中性脂质,降低磷脂含量和脂溶性维生素,较小的尺寸,密度更高,电负性,增加和修改第三载脂蛋白的结构。最近,利用凝集素色谱法,我们已经确定的存在desialylated小分支的极低密度脂蛋白(VLDL)和中等密度脂蛋白(IDL)在人类血液。像desialylated LDL, desialylated VLDL和IDL引起胆固醇积累人类主动脉内膜的细胞不受影响。在这项研究中,我们已经进行了定量比较分析sialylated desialylated VLDL、绑定的IDL,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白(HDL)和胶原蛋白分离的两层内膜和媒体从正常区域,初始损伤、脂肪条纹,fibroatheromas人类主动脉。

2。材料和方法

2.1。隔离的胶原蛋白

七人胸主动脉- 55岁男性被无菌后1到3 h内突然死于心肌梗塞。动脉外膜的机械分离后,船舶纵向切入,确定动脉粥样硬化病变的类型根据Stary[分类建议25]。每个类型的组织(正常或影响)汇集。内膜是媒体和机械分为分离蛋白聚糖- (PG)富(elastic-hyperplastic)和musculoelastic层。过程的准确性验证了光学显微镜(26]。从主动脉组织样本提取的胶原蛋白是(0.2 - -2.5 g)使用兰辛过程[27)修改诺玛et al。1)和三次delipidated氯仿/甲醇(2:1,v / v),两次与乙醚丙酮一旦。暂停胶原蛋白(500μ在PBS g / mL, pH = 7.2)是通过声波降解法在冰水里十重复周期整体段15分钟。

2.2。隔离的脂蛋白

尺侧静脉的血液来自健康受试者和冠状动脉粥样硬化患者塑料管包含EDTA(1毫克/毫升血液)。血细胞在3000 rpm被两步离心10分钟。总VLDL、IDL、低密度脂蛋白,高密度脂蛋白分数被超速离心法分离出如前所述[17]。脂蛋白是透析对3×2000册50 mM Tris-HCl, pH值7.0 4°C一夜之间,和消毒过滤(0.45μ米),凝集素色谱法萝藦凝集素(RCA_120年;德国曼海姆勃林格曼海姆GmbH)绑定到琼脂糖被用来分离sialylated和desialylated脂蛋白(16]。Sialylated和desialylated VLDL、IDL和低密度脂蛋白是碘化根据Bilheimer et al。28]。的具体活动^125年I-lipoprotein范围从55到250 cpm / ng蛋白质。Sialylated desialylated HDL是碘化(42 - 102 cpm / ng蛋白质)根据Markwell [29日]。

Sialylated脂蛋白治疗0.02 U /毫升神经氨酸酶节细菌属ureafaciens(英国牛津GlycoSystems牛津)37°C 6 h。

2.3。结合研究

96孔微量滴定板(Nunc、鲁开德、丹麦)涂上了100μ我每在胶原蛋白浓度的1 - 10μ在PBS g / mL, pH = 7.2为24小时孵化在4°C。井与PBS洗四次Tween-20含有0.05%,和100年μL (PBS含有2%牛血清白蛋白(PBS-BSA)添加到井阻止剩余的非特异性结合位点。在20°C 1 h反应后,井用PBS-BSA洗净,和100年μL /碘化脂蛋白(1-60μg蛋白/毫升)添加1 - 3 h和孵化37°C。孵化后,盘子和PBS-BSA洗。碘化脂蛋白与200年被释放μL (0.1 N氢氧化钠,放射性测量与RackGamma IIγ计数器(Wallac男孩,图尔库,芬兰)。

2.4。统计分析

组平均值之间的差异的重要性是评估使用BMDP统计程序包(30.]。

3所示。结果

3.1。绑定Sialylated和Desialylated VLDL的胶原蛋白

初步实验表明,绑定sialylated和desialylated VLDL胶原蛋白与不同层次的介入主动脉内膜中层不依赖于胶原蛋白浓度,用于涂层微量滴定板的井,在1到10的范围μ克/毫升(数据没有显示)。浓度曲线和时间曲线VLDL绑定在脂蛋白浓度线性范围的病毒μg蛋白/毫升,在一段时间的1 - 3 h(没有显示)。与其他脂蛋白也获得类似的结果。在所有后续实验中,胶原蛋白浓度的涂料解决方案是2μg / mL和脂蛋白孵化collagen-coated井在10的浓度μ为2 h g蛋白/毫升。

表1显示了与VLDL获得的数据。Sialylated VLDL绑定在一个类似的程度从内层的胶原蛋白PG-rich层冷漠和初始损伤的区域。的sialylated VLDL和绑定的胶原蛋白脂质条纹fibroatheroma低3.1和2.3倍,分别与正常组织相比。

两者之间的冷漠内膜胶原蛋白,2.9倍少sialylated VLDL必定从musculoelastic层胶原蛋白。绑定能力sialylated VLDL musculoelastic层的胶原蛋白不取决于病变进展的阶段,与正常和病变组织是相同的。

以类似的方式,胶原蛋白的媒体,无论它是孤立的,从下unlesioned内膜,初始损伤、脂肪条纹,或fibroatheromas sialylated VLDL的能力有一个相同的绑定。此外,sialylated VLDL绑定的范围从媒体是一样的胶原蛋白胶原的musculoelastic层内膜。

胶原蛋白的所有准备工作,desialylated VLDL表现出更强的约束力比sialylated VLDL:绑定desialylated VLDL的数量是1.4 - 3.0倍以上的绑定sialylated。

3.2。绑定Sialylated和Desialylated IDL的胶原蛋白

表2总结了IDL的结果。Sialylated IDL显示类似的绑定PG-rich层的胶原蛋白正常内膜和初始损伤。绑定sialylated IDL的胶原蛋白从这层脂肪条纹和fibroatheroma低2.4和1.6倍,分别与冷漠。

我们并没有发现任何显著差异在绑定sialylated IDL的胶原蛋白之间的内层的musculoelastic层和内侧层,或在正常和受影响地区的这些层之间。

当从PG-rich中提取或musculoelastic冷漠内膜层,一个初始损伤,或脂肪条纹,胶原蛋白绑定desialylated sialylated IDL相似程度;然而,当这些层fibroatheroma隔绝,它表现出一个增加(1.3倍)绑定desialylated IDL的能力。无显著差异在绑定从媒体基本正常内膜胶原蛋白,初始损伤,观察脂肪条纹,或者fibroatheroma desialylated和sialylated IDL之间。

3.3。绑定Sialylated和Desialylated LDL的胶原蛋白

表3低密度脂蛋白的结果列表。绑定冷漠的从PG-rich胶原蛋白层内膜sialylated低密度脂蛋白之间似乎相似,IDL, VLDL。

1.4 - 1.8倍少sialylated LDL绑定到胶原蛋白PG-rich层的初始损伤、脂肪条纹,fibroatheroma相比PG-rich冷漠内膜层。

绑定能力sialylated低密度脂蛋白之间没有显著差异从内层的胶原蛋白musculoelastic层和所有测试组织的媒体类型。

Desialylated和sialylated LDL显示出类似的绑定到每个胶原蛋白与冷漠区域,初始损伤和脂质条纹。然而,随着fibroatheroma,我们发现更好的绑定desialylated LDL:其绑定到胶原蛋白量从PG-rich和musculoelastic层1.2 - 1.4倍大,分别比绑定sialylated低密度脂蛋白的量。

3.4。绑定Sialylated和Desialylated HDL的胶原蛋白

从数据表中给出4,没有统计上的显著差异在绑定sialylated HDL的胶原蛋白分离的内层的图层和媒体从冷漠的地方组织,初始损伤、脂肪条纹。当从内层的胶原蛋白被隔离层fibroatheroma fibroatheroma背后的媒体,它绑定1.4 - 1.8倍更多sialylated HDL与正常组织的胶原蛋白。

Desialylated HDL绑定从内层的胶原蛋白PG-rich层冷漠的区域,初始损伤,比sialylated高密度脂蛋白的脂质条纹。相反,绑定desialylated和sialylated高密度脂蛋白低2倍胶原蛋白从媒体底层fibroatheroma时使用。sialylated之间没有显著差异被认为和desialylated HDL对他们绑定从musculoelastic胶原蛋白层nonatheroslerotic或动脉粥样硬化内膜。

3.5。唾液酸去除的影响脂蛋白结合胶原蛋白

神经氨酸酶被用来除去sialylated脂蛋白唾液酸。神经氨酸酶治疗脂蛋白的唾液酸含量减少了60 - 73%未经处理的控制。sialylated之间的比较分析和化学desialylated样本是由测量脂蛋白绑定从内层的胶原蛋白PG-rich层冷漠和fibroatheroma领域。这项研究的结果发表在表5。

治疗的本地(sialylated) VLDL、IDL,低密度脂蛋白没有影响他们的绑定从内层的胶原蛋白PG-rich层时,后者来自未包括的地区。然而,绑定neuraminidase-treated apoB-containing脂蛋白从内层的胶原蛋白PG-rich fibroatheroma层被发现的1.8 - 3.5倍高于本地脂蛋白。因此,唾液酸刺激结合apoB-containing脂蛋白胶原蛋白的损伤区域,而不是冷漠的组织。

没有绑定到胶原蛋白的差异孤立从冷漠内膜或fibroatheromas处理和未经处理的高密度脂蛋白之间的出现。

4所示。讨论

目前的结果表明,循环脂蛋白可以绑定到胶原蛋白分离PG-rich和musculoelastic层内膜和媒体的冷漠和人类主动脉粥样硬化的区域。新奇的发现从绑定的比较评价sialylated(本地)和desialylated(修改)脂蛋白(VLDL、低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)胶原蛋白。我们已经证明,绑定sialylated(本地)apoB-containing脂蛋白是最好从内层的胶原蛋白PG-rich层。然而,绑定sialylated apoB-containing脂蛋白从PG-rich胶原蛋白层脂肪条纹和fibroatheroma低1.4和3.1倍,分别与正常内膜相比。Desialylated(修改)VLDL和sialylated表现出一个更大的绑定(1.4——3.0倍)所有的胶原蛋白制剂研究;desialylated(修改)IDL和低密度脂蛋白还显示更高的约束力比sialylated从内层的胶原层fibroatheroma时使用。结合desialylated HDL(修改过的)从内层的胶原蛋白PG-rich层正常组织,初始损伤,脂肪条纹高1.2 - 2.0倍而sialylated(本地)高密度脂蛋白。这些研究结果清楚地表明,至少两个变量(脂蛋白修改和动脉粥样硬化病变的类型)中发挥决定性作用的功效脂蛋白结合胶原蛋白。

两个冷漠内中膜的胶原蛋白,最高的一个绑定能力apoB-containing脂蛋白从内层的胶原蛋白PG-rich层。在初始损伤的情况下,这一层的胶原蛋白也显示出更高的约束力的活动,但只有VLDL和IDL。这些数据表明,在人类主动脉内膜,PG-rich层的胶原蛋白和musculoelastic层是不同的在他们lipoprotein-binding属性。不幸的是,我们没能找到发表信息的胶原蛋白成分不同的人类动脉内膜层。

VLDL、IDL和低密度脂蛋白绑定少从内层的胶原蛋白PG-rich层脂肪条纹和fibroatheroma比从各自的层冷漠内膜胶原蛋白。此外,低密度脂蛋白显示绑定到胶原蛋白较低这一层的初始损伤与正常内膜。在人类动脉壁,与动脉粥样硬化相关的改变主要是局限于PG-rich内膜层。这并不奇怪,因此,在我们的研究中,胶原蛋白分离从这一层表现出不同的绑定活动apoB-containing脂蛋白,这取决于组织,正常或进行拍摄和病变发展的阶段。

降低绑定apoB-containing脂蛋白从动脉粥样硬化内膜胶原蛋白可能反映了疾病主动脉组织的胶原蛋白成分的变化。早些时候,这是表明主人类主动脉是I型和III型胶原蛋白(31日- - - - - -35]。这些胶原蛋白的相对含量的表型数据是矛盾的。一方面,McCullagh和巴里报道,胶原蛋白I型,低类型III相比于正常的主动脉,超过III型主动脉粥样硬化(33]。另一方面,其他一些调查表明,在冷漠,以及动脉粥样硬化、主动脉,大多数类型的胶原蛋白是我15,36- - - - - -38]。也许,这些差异可能是由于材料的变化和/或程序的隔离胶原蛋白。例如,已知III型胶原蛋白提取的胃蛋白酶更容易比I型胶原蛋白(39]。然而,尽管矛盾关于胶原蛋白类型的百分比在人类主动脉内膜未受影响,所有作者注意I型胶原蛋白增加动脉粥样硬化,而III型胶原蛋白减少(15,35,37,40]。至于总胶原蛋白,其程度是迄今为止高架在动脉粥样硬化病变15,35]。

人类主动脉包含,除了我和III胶原类型,还V型胶原(36,37,41]。莫顿和巴恩斯37和日本村田公司等。15)发现的V型胶原在人类主动脉相当与胶原蛋白类型III和构成了15 - 20%的胶原蛋白类型。此外,它表明,V型胶原蛋白的比例是2倍比正常主动脉粥样硬化主动脉(15,37]。人类主动脉也含有少量的胶原蛋白类型第四和第六15,31日,42]。村田等人发现了一个相当大的增加IV型胶原蛋白在动脉粥样硬化病变15]:其内容显示是6至7倍VI型相比更高。

虽然有变化,讨论数据的结论是,胶原蛋白的相对含量类型IV和V增加主动脉粥样硬化,而胶原蛋白类型的我和III是降低了。使用放射性同位素方法,Greilberger j .等人发现,氧化低密度脂蛋白的绑定活动遵循秩序:I型> V型和III型> IV型胶原蛋白(20.]。因此,降低动脉粥样硬化病变的胶原蛋白类型是那些可以绑定的低密度脂蛋白,和类型,增加对低密度脂蛋白的结合活性较低。根据这些考虑,考虑到胶原蛋白制剂,使用在我们的研究中,包括总胶原蛋白,我们可以假设疾病胶原蛋白成分的变化占减少绑定apoB-containing动脉粥样硬化的脂蛋白从PG-rich胶原蛋白层内膜。

高密度脂蛋白的模式绑定到各种胶原蛋白制剂不同于apoB-containing脂蛋白的模式。绑定高密度脂蛋白的数量在所有三个类似冷漠内中膜胶原蛋白制剂,和绑定的水平并没有改变在初始损伤或脂肪条纹,而不是冷漠的区域,用于隔离的胶原蛋白。绑定,然而,当从PG-rich胶原蛋白增加,musculoelastic层底层使用fibroatheroma fibroatheroma或媒体。

sialylated VLDL相比,在活的有机体内desialylated VLDL表现出更好的绑定到所有类型的胶原蛋白检查准备工作。在活的有机体内desialylated IDL胶原蛋白和低密度脂蛋白在更大程度上比sialylated如果胶原蛋白是孤立的fibroatheroma PG-rich或musculoelastic层的。这些数据暗示绑定到胶原蛋白的差异VLDL和其他apoB-containing脂蛋白之间并不只是与唾液酸水平联系在一起。这是确认的结果与化学desialylated脂蛋白。部分desialylation本机,sialylated脂蛋白是通过神经氨酸酶治疗。的apoB-containing脂蛋白缺乏唾液酸的一部分显示增加能力从PG-rich fibroatheroma层与胶原蛋白结合,而不是冷漠的内膜。因此,唾液酸去除和伴随的脂蛋白表面电荷的改变不影响脂蛋白的绑定,包括VLDL、胶原蛋白的正常内膜的组织。之前我们已经表明,desialylated VLDL相比sialylated VLDL水平明显下降的中性脂质和磷脂(Tertov做准备)。因此,我们可以假设的脂质损失支持绑定desialylated VLDL正常主动脉组织的胶原蛋白。这种假设是符合当前观测的绑定sialylated apoB-containing脂蛋白从PG-rich层正常内膜胶原蛋白减少的方向低密度脂蛋白VLDL IDL,也就是说,脂质/蛋白质比例增加。因此可能相对较低水平的sialylated VLDL绑定结果掩蔽collagen-binding位点的脂质。

IDL和低密度脂蛋白的增加他们的绑定从内层的胶原蛋白PG-rich层fibroatheroma后神经氨酸酶治疗。正如上面提到的,一个fibroatheroma特点是重要的胶原蛋白组成和胶原蛋白性质的变化而影响内膜。显然,一个高效的互动neuraminidase-treated apoB-containing脂蛋白和胶原蛋白主要fibroatheroma可能相关的这些变化。因此,唾液酸含量下降可能是其中的一个因素,促进绑定desialylated apoB-containing脂蛋白胶原蛋白的动脉粥样硬化病变。一个因素可能导致的绑定desialylated脂蛋白胶原蛋白增加电负性表面电荷。

正如我们前面已经表明,desialylated LDL,从总分离LDL分数,电负性电荷相对于sialylated增加低密度脂蛋白。你可能认为唾液酸的丧失使表面电荷的脂蛋白粒子更积极。然而,如下从我们先前的研究,desialylated低密度脂蛋白可能称为multiple-modified脂蛋白因为他们不同于原生脂蛋白的改变,包括修改赖氨酸残留物和修改载脂蛋白的三级结构。这些修改增加载脂蛋白表面的负电荷。负的表面电荷的重要性低密度脂蛋白与胶原蛋白的相互作用是通过观察早些时候表示,胶原蛋白氧化的低密度脂蛋白,是谁的负电荷增加,更有效率。例如,胡佛et al。18),通过使用凝胶扩散技术,表明氧化改性^125年I-LDL绑定更好比nonoxidized胶原蛋白^125年I-LDL,绑定的数量取决于程度的修改。基于这些结果,作者认为净负表面电荷脂蛋白是胶原蛋白绑定的决定性因素。这种假设后来得到他人的支持。Greilberger et al。20.)表明,高密度脂蛋白₃、本地与CuSO氧化₄,可以绑定到胶原蛋白类型和III 2 h-oxidized高密度脂蛋白₃,最高的负电荷绑定最高的活动。陈等人。43)还表明,氧化低密度脂蛋白互动更有效地与胶原蛋白相比,本机的低密度脂蛋白,并增加氧化低密度脂蛋白的负电荷与逐步增加绑定到胶原蛋白。增强的绑定desialylated脂蛋白的胶原蛋白的部分原因可能是存在一个更大的表面负电荷desialylated脂蛋白粒子。

神经氨酸酶的影响治疗的高密度脂蛋白结合胶原蛋白从PG-rich层观察当这一层被冷漠内膜和取自fibroatheroma时。因此,唾液酸对高密度脂蛋白结合胶原蛋白似乎是不重要的。更绑定desialylated HDL和sialylated HDL,与胶原蛋白正常内膜,PG-rich层的初始损伤、脂肪条纹,可能是由于增加的电负性在desialylated脂蛋白表面电荷,但不要失去唾液酸。

目前的研究表明,胶原蛋白各层影响动脉粥样硬化人类主动脉内中膜能够绑定不同的人类血液脂蛋白分数。在活的有机体内,这个绑定可能导致细胞外脂质积累。进一步研究交互的本地和修改脂蛋白与不同类型的胶原蛋白从人类主动脉应当建立这种交互机制和调节这一过程的方法。

承认

这项研究是由俄罗斯联邦教育部和科学。

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