文摘

目标。我们系统地分析了植物的药物缓解癌症疼痛的机制通过网络药理学在我们医院提供的可能性进一步应用中医药治疗癌症疼痛。方法。我们使用TCMSP、ETCM TCMID数据库挖掘植物的药物的活性成分。我们结合人类,GeneCards DrugBank数据库挖掘和匹配的共同目标植物的药物对癌症疼痛。我们使用字符串平台和Cytoscape软件分析和屏幕的核心目标。我们使用和KEGG方法分析生物过程,分子功能,细胞成分,和信号通路参与癌症疼痛的减少植物的药物。结果。我们发现153年从植物药物活性成分TCMSP(中医系统药理学数据库和分析平台,TCMSP), ETCM(中医百科全书),和TCMID(中医综合数据库)数据库,覆盖341人体蛋白质的目标。结合人类(在线孟德尔遗传的人),GeneCards,和DrugBank数据库,我们发掘和匹配141目标植物的药物和癌症疼痛的疾病。通过弦的分析平台和Cytoscape软件,19个核心目标包括TNF、MAPK1,小君,il - 6筛选出来。去KEGG浓缩显示植物的药物缓解癌症疼痛处理涉及193生物过程,47个分子功能,22细胞组件,和118个信号通路。通过筛选基因参与KEGG信号通路,发现植物的药物主要是与PI3K-Akt信号通路有关,肿瘤坏死因子信号通路,MAPK信号通路,toll样受体信号通路,HIF-1信号通路在缓解癌症疼痛。结论。这些结果表明,植物药物可以积极影响炎症因子和凋亡因子的表达过程中癌症的治疗和缓解疼痛,预计将有一个潜在的治疗效果在癌症疼痛的缓解。

1。介绍

癌症疼痛是一种慢性疼痛与一个独特的和复杂的机制。在早期阶段,癌症疼痛是主要由初级传入神经敏感引起的一系列可以引起肿瘤细胞和炎症细胞释放的物质不断激活破骨细胞,而在后期阶段,癌症疼痛主要是造成神经压迫和伤害引起的肿瘤生长(1]。近年来,随着社会的老龄化,癌症的发病率增加,大约一半的患者恶性肿瘤有不同程度的癌症疼痛,尤其在癌症晚期疼痛患者的发病率高达60 - 80%,严重影响病人的疾病康复和生活质量(2]。癌症疼痛是一种疼痛的地区需要修理或调整信息传递到神经中心后的感觉,虽然“三个步骤”的临床使用镇痛方法可以在一定程度上控制或减轻病人的痛苦,但随着病情的发展,肿瘤负荷增加,镇痛药物耐药性的增加和药物不良反应是导致减少的宽容3- - - - - -5]。

《黄帝内经》对疼痛的理解如下:“经络不仅是受欢迎的,还没完没了的;冷进入经脉但延误,哭泣的失败;外的血液的小静脉,和中间的气被阻塞,因此死亡是痛苦的。“中国医学研究认为,癌症疼痛是癌症毒素凝聚力,子午线块堵塞,而不是一般的疼痛。如果人体的气血不足,它不能滋养脏腑和经络,所以会发生疼痛。疼痛的疾病及其治疗人类第一感觉和认可。换句话说,在身体内部和外部环境的刺激,引起物质生成和释放的组织,疼痛受体激活的,疼痛信息传播,感官感知中心,最后,痛苦进入意识阶段,导致疼痛(6]。其中,引起物质包括缓激肽、组织胺、5 -,和前列腺素,从而激发或使受体受到刺激时的各种刺激(7]。目前,西医广泛应用于治疗各种疼痛,成瘾的影响和宽容,这限制了临床应用,减少了治疗效果8,9]。应用中药治疗疼痛有几千年的历史。古籍和现代科学研究已经证明,800多种中药能有效减轻疼痛(10,11]。中药复合multiherbs的特点,多组分和多目标协调,但目前的研究方法不能完全解释其影响。网络药理学、从宏观、系统的角度探讨了整体药物治疗对疾病的影响,打破单一化合物的先前的研究模式和单一的目标,并为中药的研究提供一个新的想法。有11个草药植物来源,包括黄芪、茯苓、金银花、莎草、芍药、柴胡属,Hedyotis diffusa,黄芩barbata,瓜蒌,Arisaema、黄芩。其中,黄芪、茯苓香,芍药,黄芩有多次使用在疼痛治疗的临床研究。然而,由植物药物缓解疼痛的具体机制尚不清楚。为了优化植物药物的临床疗效,阐明其作用机理,我们获得了有效化学成分和相应的目标通过TCMSP ETCM, TCMID,和其他数据库;筛选从GeneCards疼痛相关目标,人类,DrugBank,和其他数据库;和建造的“人性化”模型通过使用Cytoscape数据库软件和字符串。筛选关键组件和治疗效果的关键目标,去进行和KEGG通路富集分析通过大卫平台的关键目标,和11个草药提取得到的潜在机制(12- - - - - -18]。

2。材料和方法

2.1。识别和ADME筛选中药的候选化合物

在这项研究中,所有11中药活性成分的植物起源被TCMSP搜索,ETCM, TCMID [19,20.]。11中药的名字,黄芪、茯苓,Honeysuicerae金银花,基数Paeoniae花卉,基数柴胡属,Hedyotis diffusa,黄芩硬化的,蒌,天南星科aratidae,黄芩,输入,主要活性成分是根据口服进一步筛选可用性(OB)≥30%和药物类属性(DL)≥0.18。OB和DL是关键指标来评价药物的有效的可用性。一般来说,活性成分OB≥30%, DL≥0.18可以被看作是药物的主要有效成分(21]。

2.2。预测相关的目标中药的活性化合物

TCMSP, PharmMapper、SwissTarget和其他数据库被用来屏幕相对应的目标蛋白质的主要活性成分上述中药(22]。通过使用UniproKBT在UniProt数据库的检索功能(23),所有目标基因名称更正到官方符号名称通过输入蛋白名称,和活性成分没有目标的信息被获得活性成分和相关目标。

2.3。癌症疼痛疾病目标和蛋白质组

根据DrugBank、GeneCards和人类数据库,相对应的英语“癌症疼痛”疼痛用作关键字搜索和屏幕的相关目标,和三种疾病的目标数据库删除重复的基地,以便获得疼痛的潜在目标,并利用UniProKBT在UniProt数据库的检索功能和输入的名字蛋白质和限制人类的物种,所有潜在的痛苦被确定的目标。目标基因的名字更正官方基因符号,和没有目标活性成分被取消获得最后的疾病目标(24,25]。

2.4。建设“Compound-Target-Cancerous痛苦”的信号通路

蛋白质的相互作用(PPI)网络潜在的目标和疾病的目标是由使用Cytoscape 3.7.2章,和两个网络图融合和交叉网络使用相关函数提取的软件。直接和间接目标监管网络14中药对癌症疼痛缓解。

2.5。去和KEGG分析

为了明确活性成分的潜在行动目标在14个草药植物起源、以及癌症相关疼痛的作用目标基因功能和信号通路,去KEGG浓缩大卫数据库中进行了分析和Metascape平台基于注释和可视化模块(26]。在这项研究中,R语言程序设计是用于和KEGG通路分析,并设置阈值< 0.05。镇痛效应的可能机制14草药药草来自植物是通过基因富集分析,预测的结果导入到地图软件可视化映射(27)(表1)。

3所示。结果

3.1。分析组件和ADME植物药物

通过搜索TCMSP、ETCM TCMID数据库和分析ADME,基于OB和DL≥0.18≥30%,总共有154活跃组件从11种草药,其中包括23名黄芪,20茯苓,26金银花,18个香,13个芍药属阿尔巴,17柴胡属,7 Hedyotis diffusa, 29日黄芩barbata, 11个瓜蒌,7 Arisaema,黄芩和36。的复合信息11中药如图1和表2- - - - - -12(28]。

3.2。目标预测中药的活性成分

通过TCMSP、PharmMapper SwissTarget数据库检索和比较与UniProt数据库,共有341个蛋白质的目标153活性成分的植物药物,其中包括247黄芪,94年茯苓,262金银花,178香,72芍药,148 Hupleurum 153 Hedyotis diffusa, 178黄芩barbata, 9瓜蒌,黄芩39 Arisaema, 90。蛋白质的目标信息11活性成分的中药图所示2。

3.3。筛选目标疼痛反应

基于人类,GeneCards DrugBank数据库、疼痛疾病目标筛选与“癌症疼痛”作为关键字。结果表明,有670疼痛在人类疾病相关的目标数据库,1086 GeneCards数据库,215 DrugBank数据库。共有1695个目标是获得三个数据库。与UniProt数据库相比,1110验证人类疼痛疾病的目标。通过匹配341目标蛋白质的活性成分的植物的药物,141年的共同目标植物的药物和癌症疼痛疾病。维恩图和详细的目标信息如图3和表13,分别。

3.4。PPI网络建设

141年的交互网络潜在的目标是由使用字符串数据库平台。最低交互阈值设置为“0.9”,结果如图所示4。图中的节点交叉基因,边代表协会的十字路口的基因,和厚度代表绑定学位。如图,有140个节点和538个边缘。PPI网络图是导入到软件Cytoscape 3.7.2章,分析工具和网络图片。我们选择这些目标与大于平均度和介数中心,共有19个目标,作为植物的潜在关键目标药物的主要蛋白质起到镇痛作用密切相关,植物药物的止痛效果TNF, mapk1,小君,和il - 6,如图5和表14。

3.5。建设“复方中药复合目标疾病”的网络图,植物药物的止痛效果

19植物药物镇痛的核心目标是获得2.4,和相应的化合物和中药筛选和匹配。网络图的“复方中药复合目标疾病”的植物药物镇痛预测通过Cytoscape 3.7.2章软件。结果如图6和7。

3.6。去KEGG富集分析

大卫和字符串的数据库,通过141年植物药物疼痛疾病的目标是丰富和分析,包括生物过程(BP)、分子功能(MF)和细胞成分(CC)。有193个生物过程,47个分子功能,和22细胞组件;20丰富基因是通过映射软件选择和映射,如图8;118信号通路参与KEGG通路腹肌分析,和20丰富基因筛选的数量根据丰富的基因,如图9。

4所示。讨论

现代医学认为,癌症疼痛主要是由疾病本身引起的或治疗过程中的疼痛。肿瘤浸润骨组织,骨组织破坏导致前列腺素的释放。它侵入内脏,导致血管痉挛,内脏的阻塞,最终坏死。或者它可能压缩周围神经、神经根、脊髓等。病人的精神紧张和心理压力会导致疼痛疾病。没有癌症疼痛的中药名称,但根据不同部位的癌症的痛苦,可以分配给相应部位的疼痛综合征。例如,脑瘤造成疼痛,鼻咽癌,癌脑转移是归类为“头痛。“癌症的食道和肺可以分类为“胸痛。“疼痛引起胃癌是归类为“胃痛。“疼痛引起的肝癌是归类为“侧疼痛。“疼痛引起的胰腺和结肠直肠癌是归类为“腹痛。“骨癌症和癌症骨转移引起的疼痛是归类为“Bi综合症”或“Gubi综合症”。

疼痛是一种组织损伤所引起的人类疾病的感觉,刺激感官系统(29日]。具有重要意义和研究价值的临床诊断和治疗。通常,临床疼痛主要来自内部和外部条件的有害刺激引起的疾病或手术,这不仅包括人体有害刺激的防御反应,但也有各种疾病的临床表现和术后反应(30.]。大多数患者有严重的疼痛或慢性长期疼痛,需要用止痛药物治疗。癌症疼痛通常伴随癌症病人的整个过程,病人痛苦,焦虑甚至抑郁等负面情绪很长一段时间,导致一些病人对生活失去信心,严重影响了患者的生活质量。因此,如何有效地控制癌症疼痛的癌症患者的程度具有重要意义治疗癌症和癌症患者的生活质量的改善31日,32]。我们需要理解的意义。因此,镇痛药物的研究已成为现代药物研究的热点方向之一,但临床使用化学药物急性或慢性疼痛,如阿片类药物和非阿片类:吗啡,可待因、哌替啶、阿司匹林、消炎痛、布洛芬等(33]。尽管上述方法取得了良好的临床疗效,副作用往往更严重的由于连续和大剂量使用。中医认为疼痛是由于身体缺陷,缺乏健康的气,和外部病原体的入侵,最终导致热毒素和内部停滞,阻塞的经脉和络脉,气停滞,血瘀。草药是最重要的方法之一,中医在治疗癌症疼痛,和研究表明,严寒草药有确切的抗肿瘤作用,减少毒副作用和明显的效果34,35]。化学药物的临床镇痛效果被充分肯定,但对慢性疼痛患者,长期使用会产生依赖性,消化性溃疡和其他不良反应。因此,中药产业的发展,研究天然植物提取物治疗疼痛逐渐深化(36,37]。

植物药治疗癌症疼痛的一个重要方法。这种方法应由医务人员的高度重视。中医外部应用程序直接管理病人体表的医务人员。吸收的情况下病人的皮肤或黏膜表面,它可以达到疼痛的病人,产生良好的镇痛效果,并逐步减少口服药物引起的副作用(38]。在这项研究中,11个植物的药物广泛应用于临床疼痛治疗选择如下:黄芪、茯苓、金银花、莎草、芍药、柴胡属,Hedyotis diffusa,黄芩barbata,瓜蒌,Arisaema、黄芩。其中,黄芪是甜的味道和温和的本性。主要用于血液麻木的四肢,半身不遂。茯苓是甜的和光线,温和的性质。金银花sweet-cold结算的特点,淡淡的香味,下垂,有利于清除热解毒,治疗痈疮、疮。香辛辣,减轻痛苦,味道甜美,是和谐的,光滑,和公正的,并适用于舒缓的肝脏,调节气血,缓解疼痛。芍药有酸的,甜的,苦的味道,它在本质上是轻微的感冒,有软化肝脏和缓解疼痛的效果。柴胡属是痛苦的和温和的冷,芳香,缓解腹泻,主要治疗腰痛,月经不调,痛经。Hedyotis diffusa是痛苦的和寒冷的腹泻,甜蜜和冷渗透到好处,清除毒素,和热消散痈,治疗痈肿痛,喉咙痛,肠痈。 Scutellaria barbata has a pungent flavor that can disperse, relieve bitter cold, and clear diarrhea, not only dissipate blood stasis and cool blood to stop bleeding, but also clear heat and water to relieve drenching and swelling, and it is good at treating sores and cancers. Trichosanthes kirilowii is sweet and cold lubricating, and has the effect of clearing lungs, moisturizing dryness and resolving phlegm, reducing swelling, and relieving lumps. Arisaema has bitterness, dryness, and strong medicinal power, and it is especially good at dispelling meridian wind and phlegm, not only drying dampness and reducing phlegm, but also dispelling wind and relieving spasm. Scutellaria baicalensis is bitter cold, clears venting and dryness, and can cool blood and stop bleeding [39,40]。

TCMSP基于数据库,ETCM TCMID,和OB和DL≥0.18≥30%,黄芪,23日20茯苓,26金银花,18个香,13个芍药,17柴胡属7 Hedyotis diffusa, 29日黄芩barbata, 11个瓜蒌,7 Arisaema黄芩和36了,共有154名活跃的组件。通过TCMSP、PharmMapper SwissTarget数据库检索和比较UniProt数据库,341蛋白质的目标植物的药物。141年到1110年目标相关人类疾病的痛苦,共同的目标植物的疼痛疾病的药物。141潜在目标的交互网络是由使用字符串数据库平台,PPI网络图是导入Cytoscape 3.7.2章软件,网络图像分析工具,19度和介数中心目标> 15人潜在的植物药物的镇痛效果的关键目标。主要蛋白密切相关,植物药物的止痛效果TNF, MAPK1,小君,il - 6等。去浓缩大卫平台的分析表明,植物药物缓解疼痛的机制主要涉及193生物过程,47个分子功能,和22细胞组件;118信号通路被获得的腹肌KEGG通路的分析。主要的生物过程如下:RNA聚合酶II启动子,转录DNA模板,炎症反应,积极转录调控DNA模板,细胞凋亡过程,免疫反应,主动调节血管生成,细胞增殖,调节激活cysteine-type肽链内切酶的活动,调节细胞凋亡过程中,类固醇hormone-mediated信号通路,lipopolysaccharide-mediated信号通路,sequence-specific DNA结合转录,nf -κB的积极调控转录因子的活动,负调控细胞增殖,负调控转录,等等。电池组件包括细胞核、细胞质、细胞外空间、细胞外液,细胞溶质,有机组成部分质膜,细胞内的线粒体,外部质膜、内质网、细胞表面,细胞外基质,突触后膜,复杂的受体、膜筏、神经元投射,细胞连接,核染色质,主轴,RNA聚合酶II complexThings转录因子。分子功能包括锌离子结合,ATP结合转录因子活性、DNA结合,血红素节点,细胞因子活性,蛋白二聚体活动,RNA聚合酶II核心启动子近端区域序列DNA结合,染色质绑定,类固醇激素受体的活动,生长因子活性,铁离子结合,转录激活活性,类固醇绑定,DNA结合转录监管区域、氨基酸肽链内切酶活动,肾上腺素绑定,单氧酶活动metalloendopeptidase活动,去甲肾上腺素绑定,芳香化酶活动,肿瘤坏死因子受体结合,MAPK活性、过氧化物酶活动,跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性,核心启动子sequence-specific DNA结合,药物绑定,趋化因子的活动。 KEGG signaling pathways mainly include cancer, hepatitis B, PI3K-Akt signaling pathway, proteoglycan in cancer, influenza, tumor necrosis factor signaling pathway, pulmonary tuberculosis, MAPK signaling pathway, HTLV-I, toxoplasmosis infection, prostate cancer, Toll-like receptor signaling pathway, adhesive plaque, HIF-1 signaling pathway, hepatitis C, Ras signaling pathway, pancreatic cancer, small cell lung cancer, T-cell receptor signaling pathway, osteoclast differentiation, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), herpes simplex infection, and cAMP signaling pathway ssc05206: microRNAs in tumors. It can be seen from the above signaling pathways that plant-derived drugs not only regulate the expression of inflammatory factors through inflammatory signaling pathways to relieve pain, but also actively participate in prostate cancer, pancreatic cancer, small cell lung cancer, and other cancer pathways, in order to achieve the effect of relieving cancer pain.

5。结论

总之,物质基础和可能的作用机制植物衍生的药物的活性成分,初步讨论了通过网络药理学。在本文中,植物的药物的有效化学成分和相应的目标被TCMSP获得,ETCM, TCMID和其他数据库。GeneCards,人类、DrugBank和其他数据库被用来屏蔽疼痛相关的目标。Cytoscape软件和数据库的字符串被用来构建“复合目标”交互网络和蛋白质交互(PPI)网络筛选的关键组件和治疗效果的关键目标。去KEGG通路富集分析通过大卫平台上执行的关键目标,和潜在的11草药提取的植物来源药物的作用机理是习得的。我们发现153年从TCMSP植物药物的活性成分,ETCM和TCMID数据库,覆盖341蛋白质在人体内的目标。结合人类,GeneCards DrugBank数据库,我们发掘和匹配141目标植物的药物和癌症疼痛疾病。通过弦的分析平台和Cytoscape软件,19个核心目标包括TNF、MAPK1,小君,il - 6筛选出来。去KEGG浓缩显示植物的药物缓解癌症疼痛处理涉及193生物过程,47个分子功能,22细胞组件,和118个信号通路。KEGG筛选基因的信号通路,发现植物的药物主要是与PI3K-Akt信号通路有关,肿瘤坏死因子信号通路,MAPK信号通路,toll样受体信号通路,HIF-1信号通路在缓解癌症疼痛。 These results indicate that botanical drugs can positively affect the expression of inflammatory factors and apoptotic factors in the process of treatment and relief of cancer pain, which is expected to have a potential therapeutic effect on the relief of cancer pain. Although TCMSP and other databases were used to obtain the chemical components of plant-derived drugs, these data are not complete. In the later stage, UPLC, UPLC-Q-TOF-MS, and other methods should be used to detect the chemical components of plant-derived drugs, in order to obtain more comprehensive chemical information to study the mechanism of action of traditional Chinese medicine monomer.

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。