文摘

背景。尽管越来越多的皮肤药品不良反应引起的那曲肝素钙已报告,大多数情况下,有关的临床特征的细节所知甚少,尤其是对广义皮肤药品不良反应。我们试图评估局部皮肤和广义特征药物不良反应在孕妇那曲肝素钙注射液。方法。6日进行的一项回顾性研究是孕妇,那些经验丰富的本地化和广义皮肤药品不良反应在长期那曲肝素钙注射液。病人的临床和影像信息检索来自医疗记录。皮肤针刺试验,进行了斑贴试验、皮内试验后停止哺乳。疑似药品不良反应进行的因果关系评估这些情况。结果。那曲肝素钙的平均总剂量注射6例为64.17±22.66。局部皮肤药物不良反应,表现为红斑注射点,47.5±17.4天后出现皮下注射的那曲肝素钙。广义urticaria-like病变进展,从腹部注射部位,出现在5.17±3.60天之后第一次出现局部反应,在实验室测试结果显示基本外周血嗜酸性粒细胞。6例中所有皮疹消退在2 - 5周后停药。分娩后5 6例收到完整的皮肤测试,以评估药物过敏。在皮内试验结果提出了积极的7天内。皮肤针刺试验和皮肤斑贴试验都是负的。局部皮肤反应和广义urticaria-like药品不良反应被认为是绝对和可能引起的那曲肝素钙注入,分别。结论。皮下注射的那曲肝素钙在孕妇似乎本地化和广义urticaria-like药物不良反应的风险。跟进很重要,孕妇在那曲肝素钙注射液药品不良反应评价。及时发现症状是关键的早期诊断和治疗的药物不良反应。

1。介绍

那曲肝素钙是一种低分子量肝素通过依诺肝素的解聚。那曲肝素钙具有很强antifactor Xa活动。这是一个典型的抗凝剂。由于高安全性和生物利用度,那曲肝素钙主要用于治疗和预防血栓性疾病1]。研究已经证明,低分子量肝素可以改善微循环的子宫和胎盘与复发性流产的孕妇,从而减少流产的风险(2]。因此,近年来,低分子量肝素广泛应用于妇产科的部门,以及部门的生殖医学(2]。然而,随着广泛的临床使用,这些药物引起的药品不良反应报告的时间3- - - - - -5]。在这项研究中,我们回顾了孕妇的临床资料进行了那曲肝素钙离子注入和经验丰富的本地化和广义皮肤药品不良反应。我们分析和总结特点和结果在这些病例中,旨在提高临床医生的对这个问题的理解。

2。材料和方法

2.1。材料

与复发性流产孕妇的临床资料进行回顾性收集。这些女性都承认在皮肤病学系附属深圳妇幼保健医院、南方医科大学,从2019年6月到2020年5月。只有孕妇经历本地化和广义皮肤药品不良反应后收到那曲肝素钙(产品名称:Subilin)评估。道德伦理委员会的批准了附属深圳妇幼保健医院、南方医科大学。

2.2。数据收集

数据包含年龄,表明对于那曲肝素钙的应用程序,结合药物治疗,潜伏期之间那曲肝素钙的开始到出现症状,和总注入剂量。2主要临床投诉记录:(一)局部皮肤药物不良反应(也称为注射部位反应)和(b)广义的皮肤药物不良反应。我们另外记录广义皮肤反应的特点和本地化的发病之间的间隔和广义的皮肤药物不良反应。

2.3。患者筛查

探讨原因和排除其他疾病,进行了血常规检查和肝功能测试在这些孕妇进行。治疗信息和后续信息检索病人的医疗记录和电话,分别。

皮肤测试的意义评价药物的过敏反应。然而,这不是道德进行皮肤测试怀孕和哺乳期间;我们邀请了病人接受他们停止哺乳后的皮肤试验。

2.4。皮肤刺激试验

研究中除1例3挑战测试执行(皮肤针刺试验,补丁测试,和皮内试验)。选中的收缩和皮肤测试方法由恩达/星期日药物过敏引用利益集团(6]。那曲肝素钙的浓度在3皮肤测试,分别稀释(刺痛),1/10稀释(皮内注射)和稀释(补丁),而对照组只接受生理盐水。补丁测试是闭塞的48小时内使用8毫米芬恩•钱伯斯®Scanpor®磁带(聪明的做法,美国),和数据是根据ICDRG标准执行。如此消极的补丁测试在7天后续会接受针刺皮肤试验和皮内试验。

2.5。因果关系评估

根据世贸组织的建议(乌普萨拉监测中心7),疑似药品不良反应的因果关系评估在这些情况下执行。

3所示。结果

3.1。一般特征

6孕妇的临床资料收集和回顾。这些孕妇的潜在疾病复发性流产。根据医生的秩序部妇产科生殖医学的或部门,他们经历了一个漫长的皮下那曲肝素钙注射液。注射部位是所有人的腹部。注射的频率是每隔两天,每天一次或每天两次。平均总剂量为64.17±22.66(表1)。

3.2。皮肤症状出现的时间和药物不良反应

所有个人的最初症状出现在注射点,表现为红斑伴随着瘙痒(图1)。下表1,平均潜伏期(持续时间之间的第一个注入和最初症状出现)为47.5±17.4天。平均而言,每一个注射点逐渐消退的红斑3.33±1.21天。最初的症状的出现后,个人改变了注入点。平均延迟反应再次出现在6.67±3.08小时。广义的皮肤反应出现在5.17±3.60天在最初的症状。所有的6例经历了严重的皮肤瘙痒。五个人表现出荨麻疹从注射部位在腹部发展到身体的其他部分,包括躯干、四肢、眼睑和手指。一个人只有经历过没有水疱的皮肤瘙痒。然而,可以看到皮肤划痕症(表1)。

3.3。辅助检查

所有6个人进行血常规检查和肝功能测试当他们定期接受肝素治疗。皮肤科医生推荐的时候,他们再次检查血常规检查和肝功能。结果表明,所有个人、血小板一直都在正常范围内,而肝功能没有任何异常。肝素诱发因此,血小板减少症和药物引起的肝损伤可以排除。然而,当他们提出了皮肤病,6个人之间的平均绝对嗜酸性粒细胞计数(0.55±0.34)×10⁹/ L,而正常范围只有0.02 - -0.05×10⁹/ L。

3.4。治疗和结果

在本地化的外观和广义皮肤药品不良反应,所有6个人停止那曲肝素钙注射液。一个人取代了那曲肝素钙fondaparinux和另一个人取代伊诺肝素,而其他4个人停止服用任何药物戒断后的抗凝治疗。三人有严重的症状进行了局部皮质类固醇疗法治疗局部药物不良反应,氯雷他定治疗广义药品不良反应和扑尔敏。药品不良反应注射点和荨麻疹病人2 - 5周内消退。

3.5。皮肤试验

当情况下停止哺乳,他们接受了我们的邀请进行皮肤测试确认药物过敏反应。他们接受了邀请,除了1例。结果显示补丁测试是负的,而针刺测试也是负的。然而,7天随访,5其他情况下的皮内试验表明积极的结果,在注射部位的罪魁祸首肝素,但消极控制盐水显示阴性结果。

3.6。疑似药品不良的因果关系评估

据世界卫生Organization-Uppsala监测中心(WHO-UMC)因果关系类别,疑似药品不良进行的因果关系评估。

3.6.1。时间序列的药物和药物不良反应

之前所有人都接受那曲肝素钙注射液出现局部皮肤药品不良反应。潜伏期平均为47.5±17.4天,这是接近50(5 - 185)天潜伏期在先前的研究报告(8]。

操作。停药后的结果

所有人都停止了那曲肝素钙注射后局部的外观和广义的症状。本地化和广义皮肤药品不良反应停药后明显改善。

3.6.3。药品不良反应的再现

局部反应出现在所有情况下改变注射后点。然而,目前,我们没有观察到广义的再现皮肤药品不良反应停药后回注。孕期和哺乳期的皮肤测试不符合伦理要求。因此,包括刺破皮肤测试、补丁和皮内的测试执行后停止哺乳。除了1谁拒绝了皮内试验,其他5个学科获得阳性结果皮内注射7天内后续测试,显示urticaria-like注射部位,但刺痛和补丁测试呈阴性。

3.6.4。按照已知类型的药物不良反应

药品说明书描述了包括荨麻疹的药物不良反应,红斑,瘙痒,属于罕见的药品不良反应。公布荨麻疹的病变8-29天后注射部位皮下注射的低分子量肝素(9]。

3.6.5。排除其他主要疾病和混杂因素

尽管大多数患者复发性流产结合其他药物,如dydrogesterone,一起用肝素治疗,通过检查医疗历史和与个人通信,我们确认所有的6个人使用了多次dydrogesterone和/或其他药物,但从未经历过任何过敏反应。广义皮肤药品不良反应的出现后,所有人都停止了那曲肝素钙注射液,但仍继续使用其他药物。此外,局部反应和广义urticaria-like反应注射部位出现在腹部,这表明皮疹和那曲肝素钙之间的紧密关系。

总之,我们考虑局部反应注射点绝对那曲肝素钙注射液和广义urticaria-like反应造成的那曲肝素钙注射液引起的可能。

4所示。讨论

皮肤损伤是最常见的药品不良反应,肝素皮下治疗(10,11]。Heparin-induced皮肤损伤可以体现在许多形式,如直接过敏,皮肤坏死引起的免疫介导的血小板减少,和延迟超敏反应。它还会引起罕见的情况下,(如急性全身发疹样脓疱症12]。

在各种类型的皮肤反应,立即过敏反应可能是由于硫酸软骨素的不完整的肝素钠净化。随着生产技术的提高,直接过敏症的发病率逐渐降低(12]。免疫介导的血小板减少最严重皮肤反应引起的肝素。在这种情况下,heparin-platelet因素4-IgG抗体的形成导致血小板的破坏和减少。它也可能伴随动脉或静脉血栓的形成。死亡率可以高达20 - 30% (13]。然而,发病率相对较低,从0.1%到5%不等。的延迟超敏反应注射肝素诱发点是最常见的一种皮肤损伤。它通常表现为红斑和周围的注入。普通人群中的发病率可达10.3%14]。在孕妇中,肝素诱发的皮肤药物不良反应发生率是-39.9% - 19.8,比非孕女性高出2 - 4倍。因此,怀孕是一个高危因素延迟过敏反应引起的肝素(8]。虽然迟发过敏性反应的高危因素包括性别、肥胖、治疗时间,或剂量,抗凝血剂的选择似乎更容易诱发过敏反应比其他任何确定的风险因素(4,8]。那曲肝素钙引起皮肤损伤发生率最高在100天(大约65%),远高于dalteparin钠和伊诺肝素。学者推测,那曲肝素钙过敏症的可能与特殊抗原决定因素(8]。

局部反应注射点在本研究报告与先前的研究一致。我们进一步阐述了反应的出现和消失的时间注射点。最初的症状的出现后,只花了不到10小时反应出现在新注入点。这些局部反应可以在5天内逐渐消退。更重要的是,我们观察到,所有6个人表现出广义urticaria-like皮疹伴有严重的瘙痒后在1 - 7天的出现局部反应。此外,一些个人的血常规建议增加嗜酸性粒细胞计数。这改变从未被发现在前面的产科检查,表明嗜酸性粒细胞数的增加是由于那曲肝素钙。在过去,有肝素诱发的报道相对较少广义皮肤药品不良反应。第一个相关的案件是在2003年报道的关于广义红斑伊诺肝素引起的(15]。2010年,一项研究报告的表象广义红斑40小时后使用低分子量肝素(16]。之后,有一些研究发现,广义湿疹的反应可能会引起严重的局部反应在注入点(4,14,17]。然而,在以前的文献中,我们没有发现任何关于广义urticaria-like反应的报告出现1 - 2个月后肝素的使用。我们推测这一现象可能是由以下原因解释。(1)如前所述,随着时间的延长或增加剂量,那曲肝素钙皮肤药物不良反应的概率会增加。所有6例接受药物超过47.5±17.4天,这可能是一个没有报告药品不良反应的长期皮下注射的那曲肝素钙。(2)药品不良反应是受到很多因素的影响,包括遗传和免疫因素。因此,我们不能排除这种可能性,种族、群体或妊娠参与皮肤药物不良反应的发病机制。

关于广义urticaria-like反应的发病机制,我们回顾了文献,发现是很常见的嗜酸性粒细胞计数增加长期皮下肝素治疗期间(16,18,19]。连续演示激活CD4抗原⁺T细胞,导致招聘和嗜酸性粒细胞的活化。嗜酸性粒细胞释放tissue-damaging增加蛋白质和产生其他促炎和免疫调节分子。这被认为是荨麻疹的发病机制之一20.]。我们假设这也是urticaria-like反应的发病机制引起的长期皮下注射的那曲肝素钙。

由于药品不良反应的常见原因之一可怜的坚持治疗,如何避免其不良反应的关键是提高复发性流产的效果。遗憾的是,需要更多的研究来阐明药品不良反应的发病机制。然而,早期检测皮肤的药物不良反应,肝素是重要的减轻痛苦,提高生活质量。当局部或广义皮疹出现在与肝素抗凝治疗,医生需要提醒皮肤对肝素药物不良反应的发展,特别是在长期治疗的患者。一旦怀疑皮肤药物不良反应,肝素建议停止。我们的研究发现,皮疹消退2 - 5周后停止那曲肝素钙注射液。在此期间,基于个人的需求和症状的严重程度,口服和/或局部药物可以用来缓解瘙痒。对于那些人仍然需要抗凝治疗,我们需要选择有效替代抗凝血剂。据报道,33 - 73%个人不得开发cross-allergic反应不同低分子量肝素(12]。在这项研究中,一个人取代了那曲肝素钙伊诺肝素。没有发现cross-allergic反应。此外,fondaparinux是一种化学合成硫酸pentasaccharide,可以专门抑制凝血因子Xa。已经在一些临床研究证明fondaparinux可以容忍在个人与肝素过敏。它可以用来作为主要的交替在孕妇肝素过敏(4]。

5。结论

那曲肝素钙是一个典型的药物用于治疗复发性流产。然而,皮肤药品不良反应那曲肝素钙不容忽视,这可能会导致新的健康问题。那曲肝素钙的长期注射可能引起局部和广义皮肤药品不良反应。早期诊断和早期药物戒断是减少药品不良反应的关键。病例的回顾和总结在这篇文章中,我们希望提高临床医生的肝素对皮肤药品不良反应的认识。我们鼓励临床医生与孕妇进行日常跟进那曲肝素钙注射液和评估他们的皮肤条件。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。