文摘
患者认知障碍和痴呆,准确预测认知恶化至关重要的能力准备未来,合作医疗保健提供者。尽管多个努力应用计算脑磁共振影像(MRI)分析预测认知恶化,大脑MRI与几个成功,并不定期量化在临床设置指导预后和临床决策。鼓励临床使用尖端的图像分割方法,我们开发了一个预测模型的建立基于网络的云平台,MRICloud。在构建的模型训练数据集从阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI),基线MRI扫描结合临床资料。每个MRI parcellated到265年解剖单位基于MRICloud全自动图像分割功能,测量每个包裹的体积。迷你精神状态检查(MMSE)被用作衡量认知功能。规范化的265个包裹,加上基线MMSE评分,年龄,和性是输入变量的绝对最小收缩和选择算子(套索)回归分析,与MMSE变化在随后两年作为预测目标。训练数据集上的执行分析分析估计真实之间的相关系数为0.64,预测患者的变化。接受者操作特征(ROC)分析估计的敏感性为0.88,特异性为0.76在预测大量认知恶化两年后,定义为MMSE下降≥4分。这MRICloud预测模型应用到一个测试数据集约翰霍普金斯大学临床获得了核磁共振成像的记忆和阿尔茨海默氏症治疗中心(学习),临床护理。在后一种设置,1.0的模型都敏感性和特异性预测大量认知恶化。虽然MRICloud预测模型证明承诺作为一个平台,计算核磁共振结果可以很容易地扩展到临床使用,进一步研究更多的患者需要验证。
1。介绍
认知障碍和痴呆,异构条件,包括各种脑部疾病,是常见的。无论诊断、痴呆患者和照顾者最大的压力之一是未来的不确定性变化发展的条件。在临床护理的设置,包括记忆诊所,医疗提供者做出最好的临床诊断告知病人和照顾者对未来发展,护理需要的类型,将来可能发生的问题,以及如何预防或改善这些问题1]。准确,个性化的方式来预测认知过程,可以很容易地应用于典型的临床设置,将是一个伟大的进步和巨大的患者和医护人员临床益处。
许多认知能力下降的神经解剖学的预测已确定先前的研究认知正常或认知能力受损的长老。这些最佳成像预测涉及萎缩在选定的大脑结构,如区域的内侧和外侧颞叶,后扣带,(前额脑回,白质高密度2- - - - - -4]。Non-neuro-anatomical预测(5),比如年轻时代有预后差(6),基线认知功能(7- - - - - -9),和血管危险因素10),建立了。然而,个性化的预测(精密医学)基于个人的未来减少变量是困难的,因为每个因素只有弱关联结果,并且经常重叠,与其他因素相互作用。集成这些变量,因此,对于准确预测(11- - - - - -14]。这样的集成,与疾病进展相关的重要功能必须提取并记录在一个标准化的量化方式。然而,广泛使用的平台,可以使这样的量化和集成尚未建立。
在最初试图开发临床上有用的个性化的预测,我们使用一个web访问的,基于云计算平台MRICloud (https://mricloud.org/)[15)来实现图像标准化、量化和cross-variable集成。一个综合云平台的关键使能技术提出了预测因为它需要大量的阿特拉斯和密集的计算资源。尽管先前的研究已经成功地预测认知研究成果数量(3,13,16,17),临床应用的最大障碍之一是分裂的分析管道,需要聚合的各种工具与不同的功能在不同的平台上从单个图像提取预测价值。MRICloud提供无缝集成的整个大脑分割和随后的预测。此外,它允许用户使用其开发自己的应用程序编程接口。例如,用户可以实现他们自己的数据处理和分析在MRICloud管道。这种灵活性是特别重要的在机器学习和人工智能的时代快速进步,进步和创新的预期。
异质性在临床实践中遇到的症状和并发症,而研究人口与严格的纳入和排除标准,是研究的主要原因之一,发现并没有使其临床应用,所指出的(14]。“大数据”时代的科学、训练算法的应用真实的数据需要验证它的实用性在日常临床实践。MRICloud平台承诺对于这样一个验证研究,因为它使原始核磁共振成像的收集来自世界各地通过其web界面。为了测试这个概念,我们应用一个预测模型,开发研究队列,一个真正的临床认知障碍患者的人口调查预测模型的适用性异构临床设置。
2。方法
2.1。训练数据集
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(https://adni.loni.usc.edu)。ADNI启动于2003年,是一个公私合营的伙伴关系,由首席研究员迈克尔·w·维纳。ADNI的主要目标是测试是否连环磁共振成像(MRI),正电子发射断层扫描(PET),其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量轻度认知障碍(MCI)的进展和早期阿尔茨海默病(AD)。匿名的数据进行了分析,使用公开可用的辅助数据。因此,没有特定的伦理批准这项工作所必需的。
总共有402个人可以从ADNI-1数据库,与相应的基线核磁共振成像和两年的随访数据,分析了(广告= 75,MCI = 176,和认知正常个体= 151)。结构的核磁共振成像与协议从1.5吨扫描仪获得个性化的为每一个扫描仪,定义http://adni.loni.usc.edu/。核磁共振成像是下载https://ida.loni.usc.edu/与几何失真校正和B1 NiFTI格式,修正。研究人口的人口统计数据和特点是在桌子上1。
2.2。测试数据集
成像和临床数据获得的临床护理在约翰霍普金斯大学记忆和阿尔茨海默氏症治疗中心(学习)位于海景区的医疗中心作为测试数据集。mact数据集由患者的记忆问题,self-referred或由其他医生提到,在门诊记忆障碍评估诊所。数据库的创建和使用发生在约翰霍普金斯大学的机构审查委员会的监督下,同意提供豁免,收集到的数据都是在临床护理18]。这个病人队列是异构的,各种病因和严重程度的水平,和代表不同的记忆问题。共有17个基线患者核磁共振成像和两年的临床随访数据进行了分析。核磁共振扫描,获得临床护理,跟着ADNI协议:一个三维(3 d), magnetization-prepared,快速gradient-echo序列,重复2300毫秒的时间,2.98毫秒的回波时间,和一个立体像素分辨率1×1×1毫米,在3 t扫描仪扫描(西门子不一样的)。选中的人口的人口统计数据和特点给出了表2。
2.3。图像处理
multiatlas标签融合方法在整个大脑自动parcellated到265解剖单位(19)是应用于核磁共振成像。这是一个完全自动化的方法,是通过我们的网站向公众开放使用(https://mricloud.org/)。核磁共振成像是bias-corrected和线性对齐JHU-MNI阿特拉斯(20.)空间。地图集被扭曲的线性排列的主体形象使用大变形Diffeomorphic度量映射(LDDMM) [21),其次是应用multiatlas融合算法(19]。JHU T1老年Multi-Atlas库存V5 (22,23),用于老年患者群体与潜在的脑萎缩,被用作地图册。每个包裹的体积测量和基于全脑体积的规范化。
2.4。神经功能
atlas-based图像分析的挑战之一是解剖的粒度分割图用来量化大脑核磁共振(24- - - - - -26]。统计能力描述解剖特点与认知能力下降是最大化当包裹的大小和形状完全按照病理位置,判断预后。如果有一个先天的对病理组织的分布假设,预定义的包裹的大小和形状可以按照假设。然而,受损的解剖结构和空间分布取决于疾病的严重程度的脑磁共振成像,分析前是未知的。占这个病人人口的异质性,我们应用一个工具,可以灵活地改变粒度级别是基于254年的层次关系结构中定义我们的阿特拉斯(27),254个结构层次关系基于本体论的关系(28,29日]。这种关系包括五个层级,命名为:一级(11个包裹);2级(17包裹);3级(36包裹);四级(54包裹);和5级(254地块(图)1)。所有结构在每一层的卷。
2.5。非检测图像特征
许多非检测图像预测认知衰退已确定先前的研究认知正常或认知能力受损的长老。这些可以概括为七个大类5):社会人口;临床特点;认知与神经心理功能;行为或心理因素;心血管危险因素;遗传学;和生物标记。虽然包含所有这些因素的预测模型可以预测准确性最大化,获取和记录这些信息综合在一个结构化的方法并不是一个可行的标准绝大多数临床护理设置。我们试图平衡的关注(预选)预测变量可以在几乎所有临床护理:年龄、性别和MMSE评分时的核磁共振成像扫描。
2.6。预测算法
至少绝对收缩和选择算子(套索)回归分析30.,31日]估计预测认知两年后基线的恶化。套索选择解决多重共线性问题,识别重要的预测因子。测量患者的认知功能,改变在MMSE设定目标预测。在不同认知措施,患者的选择,因为它是最常见的测量也可以很容易地访问内存诊所的病人以初级保健设置。套索正规化重量参数λ被选为了最小化均方预测误差测量和预测ΔMMSE通过分析交叉验证。规范化的解剖台,基线MMSE、年龄、和性被用作一组变量。
2.7。验证
验证ADNI人口预测算法,分析分析探讨相关测量和预测之间的细微变化。分析基于的粒度级别(1 - 5)水平和各层次的总和。的预测模型提供了最好的相关性与认知结果ADNI数据被应用于临床。
有相当大的争论针对疾病的认知不断恶化的速度(32,33),尽管荟萃分析表明相似的认知能力下降速度的两个最常见的痴呆症诊断,广告和路易体痴呆(34]。更快的认知能力下降在autopsy-confirmed额颞叶痴呆(FTD)相比,广告33]。广告人口中,至少有两个不同类型的疾病进展缓慢和快速7,35- - - - - -37]。因为我们旨在识别快速不寻常的轻度认知障碍的临床队列或轻度痴呆(MMSE≥23)基线,和大多数ADNI培训数据属于这一类(表1),我们使用MMSE下降≥4分两年之后来定义大量的认知不断恶化,根据MMSE评分的平均下降超过两年(MMSE得分3.3分下降)轻度AD人口23的基线MMSE评分(38]。调查的准确性预测大量认知恶化,ROC分析。截止的细微变化预测,最大化Youden指数(39)是作为阈值来预测大量认知恶化(真正的MMSE下降≥4分)。glmnet包(31日)在R中实现软件(http://cran.r-project.org,R核心团队,版本3.2.3)是用于套索回归分析和ROC曲线分析。
2.8。MRICloud实现的预测模型
MRICloud提供了一个基于云计算的架构神经通过web分析工具。它有三个组件:存储;计算;和应用程序。它还提供了可视化应用程序,使用户能够开发自己的应用程序与应用程序编程接口(API)。它提供了低学习访问算法和工具和提供高吞吐量,以及并行计算,呈现密集的计算处理。开发的预测模型是集成到MRICloud使用API,它允许用户上传自己的形象和非图像数据来预测患者的变化。
2.9。人口预测算法的应用到临床
MRICloud实现的预测模型应用于患者的临床队列个性化预测变化在两年之后最初的评估。真实之间的相关性和预测患者的变化,以及敏感性,特异性,阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV)预测大量认知计算恶化。
3所示。结果
3.1。代的预测模型
分析训练数据集的分析估计更大的真实和预测MMSE变化之间的相关系数最高的粒度级别(5级,R= 0.635)和各级的总和(R=(图0.636)2(一个))相比,低粒度级别(一级,R= 464,2 = 0.489级,3级= 0.527,4级= 0.599)。中华民国(图分析2 (b))使用一个应用回归模型估计区域曲线下(AUC) 0.898(5级,95%置信区间CI: 0.862 - -0.935)或0.899(所有级别相结合,95%置信区间CI: 0.862 - -0.936)的预测大量认知恶化。因此,预测模型使用本地脑容量的粒度级别组合使用在后面的分析。值预测的最优削减大量的认知能力下降,从中华民国曲线计算,预测MMSE下降−1.9,这表明敏感性为0.847,特异性为0.779,0.455,PPV和NPV的0.959大幅认知恶化。真正的和预测的平均绝对区别MMSE变化为2.0 (SD = 2.0)。
(一)
(b)
3.2。每个因素预测的贡献
402 ADNI参与者中,83(21%)快速不寻常(表1)。31个因素(卷29解剖区域,基线MMSE分数,和年龄,但没有性生活)通过套索选择使用所有粒度层次回归分析结合起来,构建到最终的预测模型。标准化回归系数为每个图像和非图像因素表3。得到的回归系数为选定的解剖结构的颜色和覆盖在JHU-MNI图谱(图3)。萎缩在两国中间颞脑回,屏状核复杂,顶叶白质,大脑侧裂的扩张,和较低的基线MMSE评分和年轻预测更大的可能性被迅速不寻常MMSE评分变化。
3.3。MRICloud模型的实现
然后模型实现MRICloud。这使得外部用户获取访问其他验证的预测模型。用户可以访问的网站(https://www.mricloud.org)登录到“BrainGPS”模块,然后选择“T1分割”工具列在上面的行。这允许用户上传自己的ADNI-compatible,高分辨率,3 d-mprage图像、MMSE分数,和年龄在扫描获取预计在两年内ΔMMSE(图4)。
3.4。应用于临床
17 mact患者7(41%)快速不寻常(表2)。图表显示的相关性(R= 0.69)的实际和预测之间的细微变化如图5。所有患者大量的认知不断恶化时准确地预测预测MMSE下降−1.9应用。真正的和预测的平均绝对区别MMSE变化为3.4(标准差= 2.5)。
4所示。讨论
4.1。生成的预测模型
在目前的临床实践认知障碍患者,结构磁共振成像的主要作用是排除肿瘤等原因,脑积水,创伤,或缺血性疾病扫描清晰可见。在临床研究中,MRI作为一个AD病理造成的神经退化的措施(40]。我们的结果显示一个重大贡献当地的神经解剖学的变化来预测认知除了非检测图像特性恶化。套索表示年轻的预测模型的训练和较低的基线认知功能与认知功能快速恶化,与之前的研究一致(7,41]。最终的模型不包括性预测,表明性对认知能力下降的速度几乎没有影响,如预期[42]。因为我们的目标是调查一个健壮的指数的预测从信息可以通过临床实践不一定得到专家,仅包含两个简单的非检测图像factors-age和MMSE-has现实意义。
4.2。大脑区域重要的预测
三个解剖areas-middle颞回、peri-Sylvian和顶叶区域的地区导致认知恶化的预测。这些领域并不一定包括解剖结构已知的早期影响最大的广告,比如内侧颞区,而是与当地大脑区域的重叠量与MMSE得分,如时间、中间额,左角和supramarginal脑回(43- - - - - -45]。之前报道扩大大脑侧裂和MMSE评分之间的相关性在广告和MCI (46支持我们的研究结果。这些结果表明,内侧颞叶萎缩,而与基线的MMSE评分(43,47- - - - - -49)认知恶化的不一定是最好的预测在未来几年。
4.3。临床验证研究MRICloud平台上执行
虽然学习人口由患者的各种临床诊断或混合认知能力下降的原因,敏感性和特异性预测快速认知衰退相媲美,获得从一个ADNI队列与严格的纳入和排除标准。这是意想不到的,因为我们最初认为ADNI的预测模型的训练数据集将仅仅适用于临床诊断的患者可能的广告。一个可能的解释是空间格局的存在在当地脑萎缩的风险增加相关认知恶化,这是不太特定的广告,而是各种类型的痴呆症。nonAD痴呆模型的适用性,如额颞叶痴呆,与路易体痴呆,或血管性痴呆,需要进一步调查。
我们也注意到高估了预测MMSE下降患者基线MMSE得分较低(MMSE < 23)。这可能是由于测量的相对不精确的MMSE痴呆患者的认知能力下降(50]。这就解释了ROC曲线分析,结果的细微变化的预测截止−1.9高于真正的实际变化MMSE−4。因此,应该小心当预测变化小于−1.9;在这种情况下,实际的解释应该是“细微变化小于−4可以预测。”
其他限制包括临床样本容量小,这可能涉及选择偏见或混杂因素,如年龄。事实上,这种限制是我们的一个动机未来验证研究,开发一个开放的平台,从其他机构可以轻松地提交给核磁共振测试核磁共振成像的数量增加,在下一节详细。方法选择套索正则化参数也可以是一个问题,因为不恰当的选择导致过度拟合训练数据;因此,训练数据的性能的措施可能upward-biased (ADNI数据)。嵌套的交叉验证的应用是十字架基于验证的可能性保持公正的评价,在参数选择交叉验证(17]。
4.4。MRICloud作为算法平台开发和临床验证研究
外部的和/或临床验证预测模型开发的研究是不容易的。这样的模型通常刊登在印刷只有理论方面,如函数和变量,阐述了。然而,实际的实现模型依赖于计算环境中,所使用的操作系统,软件版本,方法提取变量,和编码的功能,所有这些都有一个对研究结果的重现性的影响。人们一直努力将开源脚本或软件包作为有效部署的解决方案的新模型。而成功,这种方法有一些局限性。首先,地方大量的开发者的负担,包括交叉平台的程序开发和再造后改变操作系统的一个版本,努力重新分配版本更新后,用户提供不同版本管理,调查与其他开发人员对源代码的内容。基于云计算的软件即服务(SaaS)模型已成为解决这些障碍对交叉程序通信、平台独立性,和高效的计算策略。机器学习和人工智能领域发展迅速,我们预计将取代套索的算法,在不久的将来。目前可用的算法,如弹性网,已经证明性能优良在MRI特征选择51]。SaaS通过API,它允许用户实现他们新颖的图像分析算法和测试与用户共享,似乎是最好的解决方案之一,计算机科学可以提供。提供一个用户友好的环境中分享MRICloud预测模型与外部用户进行严格的验证。
5。结论
我们的研究结果表明潜在的人口研究结果应用于临床实践,至少在有限的场地,如学习,但进一步的研究需要更多的患者描述认知的特性恶化。MRICloud提供了一个用户友好的环境适合多临床验证研究预测未来认知从图像和非图像数据恶化。
数据可用性
ADNI数据集通过网站下载http://adni.loni.usc.edu/。MRICloud用于注册用户(https://mricloud.org/)。本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与数据分析或报告的写作。一个完整的清单ADNI调查人员可以找到的http://adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf。
信息披露
的部分提出了本研究的初步结果22日年会的组织人类大脑映射。本文的内容是完全的责任作者和不一定代表NIH的官方的观点或放射学的部门的约翰·霍普金斯大学医学院的。
的利益冲突
AnatomyWorks Oishi博士是一位顾问。Mori博士是AnatomyWorks的首席执行官。这些安排的条款是由约翰霍普金斯大学管理符合其利益冲突的政策。Lyketsos博士已经收到以下机构:支持犹太巴尔的摩联合会有关,温伯格基础,森林,Glaxo-Smith-Kline,卫材、辉瑞、Astra-Zeneca,莉莉,Ortho-McNeil,百时美施贵宝,诺华。# Astra-Zeneca担任顾问/顾问,Glaxo-Smith-Kline,卫材、诺华、森林,Supernus, Adlyfe,武田,惠氏,Lundbeck公司,它是一家梅尔兹,莉莉,基因泰克。#已收到酬金或旅行的支持辉瑞,森林,Glaxo-Smith-Kline,健康监测器。这种安排已经批准的约翰霍普金斯大学符合其利益冲突的政策。
确认
我们要感谢支持的统计分析Martin a .林奎斯特博士和感谢玛丽·麦卡利斯特女士帮助手稿编辑。数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)(美国国立卫生研究院的资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI由国家老龄问题研究所,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过从AbbVie慷慨捐款,阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体;百时美施贵宝公司;CereSpir有限公司;Cogstate; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd. and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research provided funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (https://www.fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病治疗的研究是协调在南加州大学的研究所。ADNI数据传播的神经成像实验室在南加州大学。这份出版物被授予R01HD065955成为可能,R44机身内部NS078917, P50AG005146来自美国国立卫生研究院;约翰霍普金斯大学的试点项目发现项目个性化健康倡议(inHealth);和Fakhri Rad BriteStar奖的放射学约翰·霍普金斯大学医学院的。