ph值优化微凝胶功能化聚酯降解的建模

摘要

我们建立了一个新的数学模型来描述和分析聚(N-乙烯基己内酰胺-甲基丙烯酸乙酰氧基乙酯共聚物-N-乙烯基咪唑)(VCL/AAEM/VIm)微凝胶功能化聚合物的生物降解。生物可降解聚合物，特别是脂肪族聚酯(聚乳酸/聚乙醇酸/聚己内酯和共聚物)，具有广泛的医疗应用，包括用于心血管疾病治疗的输送系统、支架或支架。这些应用大多受到降解过程中pH水平固有下降的限制。聚合物与VCL/AAEM/ vim微凝胶的结合旨在稳定pH水平，这是一种创新，需要新的数学模型来预测pH水平评价。该数学模型由扩散-反应PDE体系组成，包括反应速率方程和酸性降解产物在附近的扩散。为了描述微凝胶的缓冲作用，将一个代数方程组耦合到降解模型中。该模型在ph监测的微凝胶功能化聚合物箔的生物降解实验中得到验证，并可用于微凝胶功能化聚合物组件的设计。

1.介绍

心血管疾病是全世界的头号死因，全球每年夺走1700万人的生命，占所有死亡人数的29%[1］.通过微创手术的引入，如经皮冠状动脉介入(PCI)和血管内支架的使用，许多心血管疾病的治疗，如冠状动脉疾病，由于动脉粥样硬化的发展而造成的冠状动脉阻塞，已经发生了革命性的变化[2，3.］.

然而，由于缺乏合适的自体组织工程支架，现有支架的有效性和安全性在一定程度上受到限制[4］.大多数情况下，不可降解的合成材料被用来修复受损的心血管组织。这些外来的、因此固有的血栓形成材料在植入部位普遍存在，可能与以下风险有关，包括钙化和急性或晚期支架血栓形成，需要通过抗血小板治疗加以预防[5］.

相比之下，组织工程生物可吸收支架为自体组织的形成提供了临时支架，具有再生和生长的能力。支架降解过程后，只剩下恢复的血管，这可能降低支架血栓形成的风险。

用于生物医学植入物（包括生物可吸收支架）的最常用可吸收聚合物是脂肪族聚酯聚乳酸（PLA）和聚乙醇酸（PGA）聚酯降解的机理已经得到了很好的研究。聚合物主链中酯键的水解断裂会降解聚合物链，从而产生羧基端基。这些酸性羧基端基扩散到聚合物附近，并降低那里的pH值[6- - - - - -10］.

pH值下降是使用脂肪族聚酯植入物的主要缺点之一，因为低pH值可能导致组织反应，如炎症[11- - - - - -13］.

然而，生物可降解支架具有潜在的长期优势[4，14］.为了克服生物可降解支架降解过程中酸性pH水平的缺点，我们研究了使用VCL/AAEM/VIm (8 mol%)微凝胶作为不溶性缓冲液制备pH优化降解行为的聚乳酸(PLA)心血管支架纤维[15］.

微凝胶被定义为尺寸在10纳米到微米范围内的水凝胶颗粒。水凝胶通常是引起生物医学领域和纳米技术特别兴趣的新成分[16，17］.

根据分子构建单元和合成过程，可以合成粒径可控的胶体水凝胶。这些可以被定义为具有吸水能力、膨胀程度和对外界刺激的反应等智能特性的聚合物网络。此外，这些纳米颗粒具有高的胶体稳定性，良好的结构和高的表面积。通过改变单体类型和/或引入共聚单体，可以定制对温度、pH、磁场或光照强度的响应性。这种特性，结合膨胀特性，使得微凝胶作为生物相容材料在医药应用上的应用成为可能[16，18- - - - - -23］.

n -异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和n -乙烯基己内酰胺(VCL)等单体已被用于合成热响应性微凝胶，因为它们可以形成具有较低临界溶液温度(LCST)的水溶性聚合物[18，20.，24，25］.其他有趣的成分，如n -乙烯基咪唑(VIm)，由于其质子化/去质子化过程在不同的pH水平，可以用来实现pH敏感性。Pich等人[26]已经成功合成了VCL/ vim基微凝胶，该微凝胶具有温度和ph响应性。在本研究中，微凝胶中VIm的含量可以控制溶胀。

然而，心血管支架的降解时间需要超过几个月，这使得他们的实验研究以及设计和优化都非常耗时。本研究旨在建立一个数学模型，能够预测聚合物降解导致的pH水平，并考虑最终加入的微凝胶的缓冲作用。该数学模型将在ph值监测的微凝胶功能化聚合物箔的生物降解实验中得到验证，并将用于微凝胶功能化聚合物支架和其他组件的设计。

许多研究团队已经提出了模拟生物可降解聚合物降解的计算方法。Siparsky等人[27用速率方程及其解析解描述了水解反应动力学。汉(28]采用蒙特卡罗方法预测PLA、PGA和一些共聚物的降解。他还研究了化学缓冲液对降解过程和pH水平的影响。Wang等[29]提出了一个简化的聚合物降解模型，使用了PLA相中羧基端基和酯键浓度的两个速率方程。Pan等人[30.]在这样一个简化的生物降解模型中包含了一个化学缓冲模型。此外，Lazzari等人还建立并分析了聚合物降解过程中不同分子大小的浓度的速率方程[31］.Horta等人对聚(n -乙烯基咪唑)水凝胶的缓冲作用进行了建模和分析。32，33］.据作者所知，到目前为止，还没有发表过用VCL/AAEM/ vim微凝胶缓冲聚合物生物降解的模型。

Fehér等人最近的一项研究研究了具有ph调节潜力的微凝胶功能化可吸收聚合物[15]采用基于出版物的关键字搜索策略来调查支持该主题的现有知识库。作者发现，只有少数研究致力于研究含有可降解聚合物的微凝胶的ph调节潜力。这清楚地表明了一个研究不足的话题。考虑到从药物涂层、ph调节的可降解纺织品到支架的潜在应用范围，本文符合明显的研究差距。

2.材料和方法

2．1．VCL AAEM / VIm(8摩尔%)微凝胶

Fehér等人对VCL/AAEM/VIm(8%)微凝胶的合成进行了详细描述。[15］.此处不再重复描述。

2．2．聚合物VCL/AAEM/VIm (8 mol%)-微凝胶箔

聚(l -乳酸-co-glycolid) plg8523的Purac和微凝胶分别称重。然后用一种溶剂填充两个样品，其方式与聚合物的质量分数相同和微凝胶分别添加至0.15。密封样品在250℃下搅拌 在磁力搅拌器中旋转24小时。所得微凝胶和聚合物溶液彻底混合，以确保溶液均匀。溶液均匀分布在皮氏培养皿上，从而注入箔材。在分心器罩内48小时后，溶剂完全蒸发，使箔材从玻璃上剥离。

2．3.降解实验

降解实验按照ISO 13781进行[34］.每个样品包含0.1克生产箔，并补充蒸馏水(比电导率< 0.1μS/cm(25°C))的比例为1:100。样品在20ml玻璃容器中制备，并在降解期间密封。容器只有在测量pH值时才会打开。

在整个降解过程中，样品存储在37°C的烤箱中。在最初的20天内每天进行pH值测量，然后在至少30天的总时间段内每周进行读数。为了测定pH值，样品从烘箱中取出。由于pH值对温度的敏感性较高，在测量前样品被冷却到环境温度(20°C)。每次测量重复两次，然后取三个结果的平均值。为了提高实验的显著性，每个样品制备两次，并根据结果计算平均值。确保氢化氢的均匀分布⁺在测量过程中，样品在测量前进行旋转。酸碱计”SevenEasy™使用德国Gießen metttler Toledo的S20 "，不确定度±0.01。pH计的电极事先用pH值为4.01、7.00和9.21的缓冲溶液进行校准。

２.４.物理模型简化和数学建模

为了分析降解聚酯组分附近的pH水平，我们预测了氢离子的浓度由降解聚合物的羧基离解而产生的。即羧基COOH解离为COO⁻和海昌H⁺在水溶液中，发生在很短的时间尺度上，我们利用平衡常数为解离反应，并将其插入到质量与电荷的平衡中，以计算氢离子的浓度： H解离的平衡常数₂O哦⁻和：．括号标记相应物质的浓度．我们用低聚物的浓度对应于羧基的浓度．H的浓度₂O不是方程的一部分，因为我们假设它是常数，因为水渗透到聚合物的时间很短。

羧基的浓度随着水解反应中聚合物链的不断断裂而增加，因此具有时间依赖性。聚酯的水解部分是自发反应，部分是氢化氢催化⁺．该反应称为自催化反应，因为反应产物羟基醇和羧酸端基也称为低聚物[28使环境分解和酸化，从而加快水解的速度[27］.水解反应在其他地方有详细的解释[35］.

我们实现了由Wang等人最初提出的生物可降解聚合物降解的现象学模型。[29］.结果预测了低聚物浓度随时间的变化降解后、缓冲前以及酯键浓度的演化时间在计算区域内，通过两个速率方程： 利用速率系数和分别用于聚合物内部酯键的自发和催化断裂。使用平衡常数，我们改变(2)到 指可用于自催化剪切的低聚物的浓度。

低聚物解离后，水分子被微凝胶中的VIm基团缓冲。微凝胶和聚合物形成两相体系。水合物在微凝胶内部扩散并与VIm结合。解离产物COO⁻与低聚体结合也会在微凝胶内部扩散，并在静电力的作用下保持不结合状态。扩散过程将继续进行，直到两相达到热力学平衡为止。利用缓冲反应比降解过程快的假设，我们使用缓冲反应的平衡常数随着自由缓冲分子浓度的增加被占用的缓冲分子，并找到一个描述微凝胶缓冲作用的代数方程组。Horta和Piérola详细解释了聚(n -乙烯基咪唑)的推导[33]： 在哪里表示物质的浓度在微凝胶相中，为缓冲反应前聚合物中的浓度，不含凝胶的聚合物所占体积，微凝胶所占体积，含微凝胶的聚合物所占体积，分别是是系统中缓冲分子的初始浓度。使用(1)，我们从中计算低聚物的浓度微凝胶缓冲作用后，完成ODE体系((2) + (3.)通过低聚物浓度的速率方程经过允许低聚物扩散的缓冲后: 与是低聚物的恒定扩散率。

计算区域、初始条件和边界条件选择适合上述退化实验。由于聚合物箔的典型扩展，扩散在一维中将占主导地位。因此，我们建立了一维扩散模型并使用作为空间坐标。计算区域由两部分组成:(微凝胶含)聚合物与厚度和周围的水的厚度．在时间，酯键有初始浓度在聚合物箔中(),在水体积()和低聚物的初始浓度和是无处不在: 的边界和是分离的，不允许低聚物扩散。在边界低聚物的连续性是必需的： 实验装置和计算区域的示意图如图所示1．

低聚物的扩散率和在聚合物和水层中分别被认为是常数。为了在实验过程中模拟样品的旋转，我们增加了扩散常数在(6)的倍数为10倍^3.在很短的时间内对每个模拟测量事件。

下一章将讨论的进行仿真实验所用的参数如表所示1．

3.结果和讨论

3．1.VCL/AAEM/ vimm微凝胶的缓冲作用

作为缓冲模型(5)最初应用于聚(n -乙烯基咪唑)凝胶[33]，我们在一项初步研究中调查了其对VCL/AAEM/VIm微凝胶的适用性。因此，我们将盐酸调节到不同的初始pH值，加入0.1 g VCL/AAEM/ vimm -微凝胶，测量普通浴pH值．我们计算得到的pH值使用(5)以及与实验相同的初始pH值。仿真结果与实验结果的对比如图所示2．我们考虑缓冲反应的未知平衡常数以及每微凝胶单位的VIm分子数量作为拟合参数，并使用mol / L和为进一步模拟。初步研究表明了缓冲效应的阈值行为。初始pH值超过4 ()被VCL/AAEM/ vimm微凝胶缓冲到中性pH水平。对于低于该值的初始pH值，使用浓度的VCL/AAEM/ vim微凝胶的缓冲作用不足以接收中性pH值。

此外，我们分析了成功缓冲到中性pH水平所需的VCL/AAEM/ vim微凝胶的数量。结果如图所示3..初始pH值为3.75及以上时，可缓冲至中性水平，缓冲总量为0.005 g微凝胶（图中黑色实线）3.）.这相当于微凝胶的质量分数0.05在聚合物箔中(用于制备，见上文)。当pH值低于这个阈值时，pH值就会发生强烈的衰减0.005 g VCL/AAEM/ vim微凝胶。较低的VCL/AAEM/ vim微凝胶量(图中非固体和灰色线)3.)会导致较高的阈值pH值。因此，图中的曲线3.随着VCL/AAEM/ vimm -微凝胶量的减少而向右移动。微凝胶量越低，阈值行为越不明显。因此，图中的曲线3.随着VCL/AAEM/ vimm微凝胶量的减少，微凝胶也逐渐变平。几乎没有缓冲行动的预测大量VCL/AAEM/VIm微凝胶。

当考虑聚合物内部均匀的VCL/AAEM/ vim -微凝胶分布时，这种分析是有效的，在这种情况下，低聚体不需要通过扩散到达vim -分子，也不存在障碍，例如静电原因。

3．2.降解研究

研究了VCLVCL/AAEM/ vimm -微凝胶质量分数对聚合物薄膜的降解和，分别如图所示4通过两个测量系列（见上文）的平均值和标准偏差。如果没有微凝胶，pH值会出现预期的下降，导致35天之后。因为pH值是在实验装置的水组分中测量的(在图1)、聚合物箔芯的pH值()将会更低。这一最低pH水平与选择合适的VCL/AAEM/ vimm -微凝胶含量有关。

我们采用了微凝胶质量分数为确定降解模型中的速率常数(2)，以便在模拟和实验测量之间找到良好的一致性。模拟结果为水组分的平均pH值(在图1)在图中以实线表示4．模拟旋转过程的影响可以清楚地看到在pH水平曲线的步骤。表中列出了所有其他模型参数的退化率1．

聚合物箔中心的pH值(在图1)被评估并随时间在图中绘制5．35天后pH值降至1.42(实线)。应用质量分数为。的VCL/AAEM/ vim微凝胶缓冲液得到的解决方案()不足以将pH值缓冲到中性水平，而只能缓冲到pH值大约的水平根据图3.．然而，35天后铝箔中心的pH值仅略有下降(~5.37)，微凝胶质量分数为(图中虚线5）.这种差异是由于VCL/AAEM/ vim微凝胶减缓了降解过程。减速可以通过降低自催化降解来解释。聚合物组分中酯键的归一化浓度随时间的变化如图所示6．说明VCL/AAEM/ vimm微凝胶的加入降低了整体降解速率。因此，VCL/AAEM/ vimm -微凝胶质量分数为可能足以将pH缓冲到中性水平。数字4在理论和实验上证实了这一期望。预测的水组分pH值下降幅度小于箔中心，与测量值吻合良好。

为了简要说明实验程序对pH值发展的影响，模拟了三种不同的旋转程序，并在图中绘制了水相中产生的平均pH值7(不旋转:虚线，在离散测量事件旋转:实线，和连续旋转:虚线)。模拟pH值的强烈偏差表明了标准化实验程序的重要性。

3．3.本研究的局限性

聚合物降解速率方程组((1) - (3.)和(6)是一个非常简化的模型。不考虑结晶度、扩散率随时间变化等因素的影响，也不考虑分子末端的酯键与聚合物分子中间键的分离差异。然而，一个非常相似的模型已经被认为对预测生物降解的大小和形状影响非常有用[29］.必须在没有加入VCL/AAEM/ vim微凝胶的情况下进行参考实验，才能确定所提出的降解模型的速率系数。有了这些参考资料，我们的模型可以用来研究聚合物组分附近的pH水平和分析缓冲行为。参考实验使用不同的聚合物会有不同的结果，因此必须对每种研究材料进行参考实验。

由一维计算区域组成的模拟模型任务是一项简化的任务，与实验测量的偏差是预期的。它足够用于模型的第一个基准测试，并适合于模型开发，因为简单的任务导致非常短的计算时间。

为了研究聚合物内部微凝胶分布和缓冲反应动力学的影响，需要对模型进行改进和扩展。为此目的，必须进行新的具体实验。

我们根据ISO 13781在临床前设置研究聚合物箔的降解行为。任何生物影响，如酶，血管化，体液中的缓冲，或患者的个人因素不能在这类降解实验中调查。从模拟结果可以看出(图7)、降解实验中的条件(如液体介质的流动)对降解结果有重要影响。因此，作者建议在开始临床研究之前，建立一个更复杂的测试平台，用于模拟血液流动的降解实验。

4.结论

具有pH优化降解行为的VCL/AAEM/VIm微凝胶功能化纤维是一种很有前途的医疗应用方法。特别是，许多心血管疾病（如冠心病）的治疗将受益于支架用可生物降解材料，而不会因酸性pH值而产生不利影响退化的后果。

在本研究中，提出了一个数学模型，可作为一个重要的工具来设计具有ph优化降解行为的组件。基于数学建模的合适降解行为的迭代设计显示了开发医学应用的潜力，并将节省可降解聚合物器件的工程成本和时间，并有助于减少动物研究。

该数学模型由一个基于速率方程系统的退化模型组成，该速率方程系统包括酸性降解产物扩散到组件附近。该降解模型与一组模拟VCL/AAEM/ vim微凝胶缓冲作用的代数方程相耦合。将两种模型(降解速率方程和代数缓冲模型)分别与pH值的实验测量值进行了比较，结果表明两者吻合较好。

在35天内监测聚合物薄膜降解过程中的pH值，作为拟合数学降解模型速率常数的参考。此外，用恒定量的VCL/AAEM/ vim微凝胶缓冲初始pH水平，以校准缓冲反应的模型。

VCL/AAEM/VIm微凝胶质量分数发现在聚合物箔的降解至少35天内提供了足够的缓冲作用。仿真和实验研究证实了这种缓冲效果。

相互竞争的利益

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

目前的研究项目“pHaser”是由德国联邦和州政府的卓越计划资助的。

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