文摘

13个欧洲国家的2009 A (H1N1)数据从每周获得流感监测概述(WISO)报道称,欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)每周累计死亡的形式进行了分析。相对死亡的可变性的解释分析了国家的健康指数。疫苗接种和医疗实践报告在文献中用于解释偏离这个模型。接种疫苗的时机对的流行高峰期,在接种疫苗的效率及其作用进行了探讨。模拟是用来表明,按时接种疫苗可以减少相当的最终价值,,但它对归一化曲线的形状几乎没有影响。

1。介绍

2009年甲型H1N1流感大流行是一个主要的流感大流行造成全球警报。这是一个1918年流感的变异导致数百万人死亡。所有国家应用某种类型的干预和疫苗开发但事实证明大流行并不像预期的那样致命和疫苗接种运动没有那么有效计划在大多数国家。在总结部分2.1,大量的研究论文解决大流行的各个方面:基本参数测量的临床信息和评论文章的医疗措施和不同国家发表的流行病学研究。

在本文中,我们研究了13个欧洲国家2009年H1N1流感大流行,根据每周流感监测概述(WISO)发布的报告欧洲疾病预防和控制中心(ECDC) [1]。官方为甲型H1N1流感大流行期间从2009年18每周35和2010年正式结束2010年声明为32周(2]。这里我们研究所谓的第二波死亡数据(或者秋冬波),从2010年2009年36每周15。在下面,为了实用的目的,我们将从2009年初数周,因此我们的数据将覆盖从36周68周。

当前工作的目的是研究推理的流行从死亡数据参数,讨论在我们的以前的工作3]。我们表明,散射相对死亡可以解释我们使用脉冲接种的医疗措施和模拟的Susceptible-Infected-Removed(先生)模型来衡量疫苗的时机的影响。

2。预赛

2.1。文献调查

在文献中有许多论文致力于研究2009年H1N1流感大流行一个国家如土耳其(4)、丹麦(5)、加拿大(6)、伊朗(7],摩洛哥[8)和墨西哥(9]或比较研究[10- - - - - -14]。其他几个人关注流行病的传播动力学,提供估计的“基本的繁殖数量,”“潜伏期(潜伏期),”“一代时间,”和“连续间隔”如下。

“基本的繁殖数量”()是次要的平均数量情况下产生一个被感染的情况下在人群中没有免疫疾病和缺乏干预措施控制感染。“潜伏期”被定义为在感染和症状出现,而“潜伏期”被定义为被感染的时间,成为传染的。潜伏期是流行病动力学的相关概念,但对于流感类型疾病的潜伏期和潜伏期是同义的。“一代时间(间隔)”的平均延迟时间之间的感染情况和二次感染病例的感染时间这种情况下;和“连环间隔”的定义是出现症状的区别主要和次要的情况下(15,16]。连续间隔比一代更容易观察到的时间;然而代时间更相关疫情蔓延。流感疾病类型,区别不是至关重要的。(H1N1),平均潜伏期约为1.4天(95%可信区间(CI), 1.0 - -1.8);大流行的平均世代时间估计为2.5到3天,和连续区间估计(2.2到2.3天11,17]。自取决于接触率可能不同于国家,估计的有一定的传播。例如,据估计为1.1 - -1.4在英国12),1.8(95%可信区间,1.5 - -2.2)在美国17在巴西,1.3 - -1.4 (12(在墨西哥),1.4 - -1.618),1.2 - -1.6在秘鲁(19),1.8 - -2.1在泰国20.在澳大利亚),1.2 - -1.5 (12),1.2 - -1.4在辣椒12]。回顾研究显示传输参数的估计2009年H1N1流感大流行在Boelle et al。(13)工作,在那里他们显示的平均世代时间2009年H1N1流感大流行是低于中位数为1889,1918,1957,和1968年流感大流行;和中值复制数字是类似于1968年大流行和略小于1889年,1918年和1957年大流行。

2.2。数据的预处理

收集的数据对欧盟和欧洲经济区(欧盟/ EEA) WISO包括哨兵综合征监测流感样疾病(伊犁)和急性呼吸道感染(ARI)和病毒学监测数据,医院哨点监测严重急性呼吸道感染(纱丽)数据和定性报告数据以及流感死亡。数据弱流感相关死亡包括基于案例的死亡造成严重急性呼吸道感染(纱丽)和弱聚合流感死亡报告的国家,也辅以积极监测死亡的官方网站(2,21]。第一个WISO报告,发表在15.09.2009,包括2009年的36周的数据。我们的研究涵盖了从36周2009周15 2010(或从36周星期68计算累计实际用途)称为“第二波。”在表1,我们现在33周的累积死亡率数据,从2009年9月到2010年5月,13个不同的欧洲国家,从WISO获得报告。

病死率相关数据周44、45岁和52岁没有可用WISO报告;线性插值是用来填补缺失值。据报道,每周的死亡报告可能不可靠由于报告延误2]。

死亡人数的时间序列分析国家呈现在图1。从这个图我们可以看到流行开始早在荷兰、爱尔兰、挪威、瑞典和在捷克、爱沙尼亚、法国、德国、匈牙利、立陶宛、罗马尼亚、斯洛文尼亚。早期创业的原因可能是流感季节由于气候的早期开始在北部国家。

2.3。人口结构和医疗措施

欧洲各国的地理和人口信息提出了表2(22]。此信息用于规范化,比较不同国家的死亡人数。人口的年龄结构也是一个关键问题自2009年H1N1流感大流行的特点是低感染率60岁以上的人可能由于他们之前暴露于流感病毒抗原相关,导致cross-protective抗体的发展(2,23]。与季节性流感,2009年H1N1流感大流行期间,年龄段中80%的死亡是在65年,大约25%的死亡中有-30%发生在健康成年人并不视为风险组的一部分2]。据报道,一些研究[14,24,25]在2009年甲型H1N1流感大流行,年轻人死亡人数增加的比例相比,季节性流感死亡。事实上,范Kerkhove et al。26)报道,在全球范围内的平均年龄是46人死亡。我们有包括信息的国家我们分析年龄结构表2;但是因为他们的年龄结构或多或少均匀我们忽视了这个信息,并决定使用总数字。在这个表中,人类发展指数(HDI)和健康指数(HI)的国家也提出了平均纬度。人口普查数据和平均纬度得到从中央情报局(世界概况)[22),欧盟统计局年鉴(27];从人类发展报告获得的人类发展指数和HI值(28]。嗨,发表在联合国开发计划署的框架(28]是一种客观的卫生保健系统的效率的措施。人类发展指数,包括嗨作为一个组件也可以被认为是一种(28]。人类发展指数是衡量人类发展,它有三个基本维度:一个长期而健康的生活(健康指数),获得知识(教育指数),和一个体面的生活水平(收入指数)。HDI值计算的几何平均归一化指数衡量成就每个维度。

在2009年甲型H1N1流感大流行,一些制药(抗病毒药物、疫苗)和药物(关闭学校、旅行限制,限制公众集会,等等)措施建议在社区(29日,30.]。所有国家都同意欧盟卫生安全委员会(HSC)建议接种风险和目标群体,如卫生保健工作者,孕妇,和那些与慢性疾病超过六个月;然而一些国家甚至有针对性的孩子或全部人口(2,10]。匈牙利是第一个欧盟国家能够开始接种疫苗(在一周40),和其他国家之后。在欧盟/欧洲经济区,至少有4620万人(占总数的9%)被接种疫苗(截至2010年7月中旬2]。

疫苗接种覆盖率的欧洲各国提出了表3基于Mereckiene et al。(10)的研究。立陶宛没有可用的疫苗接种覆盖率数据和提交数据与德国相关对应于接种人14岁以上的。

在这个表中,和分别表示,开始和结束的流行波估计是第一个死亡的前一周,一周后最后的死亡,从2009年开始计算。的值和表示疫苗接种的周开始和结束,在报道10),被累计计算。86年最新报道时间是周对应调查的结束。流行浪潮的持续时间,,被定义为,和估计在表3。流行病的爆发脉冲之间的时间跨度和脉冲接种的开始被定义为。疫苗接种活动的相对时间在流行脉搏和消极的或小正值表示按时预防接种运动。在一起总接种比例将被视为衡量疫苗接种策略的效率。在许多国家,疫苗接种时机超越流行但结束大概年底接种率下降流行和疫苗接种比例浸透。因此我们将假设疫苗几乎是终止结束的时候流行应用脉冲接种疫苗。

2.4。先生与疫苗接种和西珥流行病模型

区划的流行病学模型是基于个人的细分成不同的组织对他们的社会地位有关的疾病。基本区划的模型Susceptible-Infected-Removed(先生)和Susceptible-Exposed-Infected-Removed(西)模型表示相当充分流行病的传播在社会总人口是常数,这种疾病的特点是时间无关的,也没有疫苗接种政策的力量。在这些模型中,并进一步假设免疫力,一旦获得,不能丢失;因此,通过在隔间是单向的。这种情况与季节性流感的传播在齐次封闭的社会。

标准Susceptible-Infected-Removed(先生)和Susceptible-Exposed-Infected-Removed(西)模型(31日,32)由管理的动态微分方程人口的个人可以“易感”(),“暴露”()、“感染”(),“删除”()。疫苗接种是整合模型中通过添加“接种疫苗”(集团)个人获得免疫力没有经历着传染性的时期。我们保留术语“删除”群个体获得免疫后通过一个传染性的时期。

得到的微分方程先生和西珥系统与疫苗接种给出 这些方程的参数,,,是常数。先生和西珥模型,参数的比值结果等于基本繁殖数量,当一个一阶近似用于(33,34]。

倒数的参数和分别是,感染期和潜伏期(潜伏期),分别。的参数疫苗的接种率;因此将获得的模型没有接种疫苗= 0。由于总人口是假定为常数,归一化条件和。

2.5。脉冲接种的精确解

爵士的微分方程系统有或没有接种疫苗是解决隐式和作为 在哪里和的初始值和,分别。西珥系统没有接种疫苗,我们有一个类似的关系: 在哪里的初始值吗。西珥系统与疫苗接种本质上是一个三阶系统,不能综合的爵士系统接种疫苗。

在下面我们假设疫苗接种起价,停在。的条件是的特点是,,,;因此,应根据指定的初始条件。由此可见,在初始阶段接种前先生和西珥模型的隐式关系,分别 无论初始条件。让,,是最终的比例的敏感、删除和接种疫苗的个体。因为最终状态的特点是两种模型的隐式关系,减少 由此可见,基本的繁殖数量表达的吗作为 不管疫苗接种覆盖率。如果疫苗接种从来没有应用,,而如果脉冲接种疫苗已经生效,。因此在脉冲接种疫苗的情况下,可以通过了解获得的总百分比,接种疫苗的人。

3所示。医疗质量的国家的影响

流行的基本参数最后的比例被开除的人先生和西珥模型通过一对一的非线性相关关系。因此可以测量的基本繁殖数量从早期阶段的临床研究流行病也可以发现从postepidemic删除个人的总比例的阶段。这里的困难在于删除个人的最终比例很难估计。然而,死亡的总数可以视为衡量个人受到疾病的影响。人死于一种疾病的比例被称为病死率(CFR)。在流感样疾病的情况下,病死率可能依赖于医疗保健的质量。本节的目的是研究医疗保健的影响,具体来说,之间的关系相对死亡和我们国家的医疗指标研究。

为了检查相对死亡和人类发展指数之间的相关性和HI值,计算相关系数有关。弱的负相关性被发现基于相关系数−−0.4386和0.4834,分别。相对死亡与健康指数(HI)如图2,这显示大约负相关,尽管许多将讨论的异常。在前期工作中,我们研究了两个指标的影响和我们已经看到的国家正在考虑他们是密切相关的,我们决定使用嗨价值观的国家。

在这个图中,线性适合通过减少离群值的数量和试验和错误的方法。在线性拟合的国家立陶宛和罗马尼亚与相对死亡人数低于预期和希腊相对死亡人数高于预期。这些国家视为离群值的最小误差为2.9%。

在正确的图的下方,对应于高你好,我们观察到德国与法国的相对死亡率更低和更低的瑞典与挪威。此外,荷兰的相对死亡也远低于回归线。在接下来的部分中,我们讨论这些关系。

3.1。荷兰的讨论结果

数据的时间演化过度波动,但我们可以考虑死亡总数的数据可靠。从表3,我们可以看到,疫苗接种是合适的时机和覆盖率高达30%。这也许可以解释低相对死亡,但我们也应该考虑到这一事实荷兰是人口最稠密的国家之一的分析和参数的依赖关系在人口密度饱和效应。

3.2。德国和法国的比较结果

乌鸫et al。35)报道,在法国流行的高峰推迟了由于学校假期时间(周44和45)和峰值预测发生平均43.6周但实际上发生在周49。我们可以看到,尽管德国和法国也有类似的人口结构和疫苗接种政策和法国虽然具有较高的嗨,法国的相对死亡率高于德国。详细的疫苗接种政策和策略提出了紧随其后的是法国Schwarzinger et al。(36)的研究。的差异可以解释为epidemic-specific预防措施和医疗程序应用在德国报道(37]。Wilking et al。37)认为,死亡率在德国由于2009年H1N1流感大流行似乎已经死亡比例最低的国家之一在欧洲和早期治疗可能会影响整体死亡率。

3.3。挪威和瑞典的对比结果

挪威和瑞典也有类似的地理、人口、社会特性。瑞典和挪威之间的差异可以解释为他们的疫苗接种策略。从表3,我们可以看到,尽管疫苗开始几乎同时在这两个国家,挪威几乎1/3的流行脉搏,但对于瑞典开始时它是正确的。实际上它已报道,在挪威疫苗接种运动开始太晚是有效的(38)尽管可能高于40%的挪威人接种疫苗(39]。研究de Blasio et al。38),接种疫苗的作用时间和抗病毒药物的销售在挪威与一个非自治西珥的模型进行了分析,并指出对策只阻止了11 - 12%的潜在情况下相对于一个彻头彻尾的大流行,如果疫苗接种活动将开始六周之前,而不是周43/2009,据估计,仅接种疫苗可能会减少临床50%的攻击速度。

3.4。分析了国家的疫苗接种时间和覆盖

在图3疫苗接种时间()与疫苗接种覆盖率百分比(为每个分析国家)所示。

在这个图中,右下角对应百分比覆盖率较低的疫苗接种运动。在右上角对应晚的疫苗接种和高覆盖率这是相对低效的活动。的左上角与准时最有效的疫苗接种运动和高覆盖率。这图解释了瑞典和挪威之间的区别。这两个国家都有类似的嗨,和他们的地理和人口属性相似,绝对时间差异开始接种疫苗是1星期但是相对差异很大,这反映出流行的负担。

在数据4(一)- - - - - -4(左)每个国家,我们目前的数据和疫苗接种时间,根据预防接种信息表3。许多国家声称拥有持续接种过去流行浪潮,但接种疫苗人数作为时间的函数不是。它是合理的假设大多数人接种疫苗期间流行波和疫苗接种仍只对特定的目标群体。

接种疫苗的时机应由其位置测量的流行浪潮,如表示3。对于一个有效的疫苗接种运动,比率应该是小的,甚至是负的。我们看到,在许多国家的比率太高,是有效的。从表3,我们看到,疫苗接种运动应该是最有效的在匈牙利、瑞典和荷兰。在数据4(一)- - - - - -4(左),我们可以清晰地看到这种效果对瑞典和荷兰但不是匈牙利。

4所示。模拟脉冲接种策略

在本节中,我们目前的模拟得出按时接种疫苗接种覆盖率和时间产生相当大的影响在减少最终的价值,但疫苗接种效果几乎难以察觉的标准化时间演化曲线。

在表3最新的报道,周是86,相应调查的结束,但是我们的研究停留在68周。疫苗接种率的时间分布并不在这些报告。然而,它是合理的,大规模疫苗接种运动停止后的死亡信号的稳定的流行。事实上,法国的疫苗接种率(10)证实了这一点。我们因此认为疫苗接种比例是68年底实现周。即使疫苗接种超越的稳定,它不会改变;它只是减少为零。

4.1。疫苗接种覆盖率非常低的影响

总疫苗接种覆盖率在表3表明,接种疫苗的个体是低至3%的总百分比除了匈牙利、爱尔兰、荷兰、挪威和瑞典。比较不接种疫苗和疫苗接种3%先生的模型图所示5(一个)- - - - - -5 (b)。

在这个模拟过程中,疫苗接种时开始达到峰值的一半,申请14天。最终的价值或多或少是相同的,但是最终的价值更低。详细讨论了这个问题在40),结果表明,线性预测感染病例数减少疫苗接种覆盖率。在此基础上,我们认为疫苗是有效的只对匈牙利、爱尔兰、荷兰、挪威和瑞典,覆盖率是20%以上。

4.2。疫苗接种时间的影响

众所周知,脉冲接种的时间在控制感染的传播是至关重要的。据报道,艾滋病的进展从西到东,从图1我们现在流行的时机。我们还要注意,它开始在挪威相比,瑞典和早些时候这对疫苗接种的效率有着至关重要的作用[2]。在表3的发病流行波被认为是第一个死亡的前一周和流行的结束一周后的稳定。我们因此测量“早期”或“迟”疫苗接种疫苗接种的起始时间的位置在这个流行波的周期。

在数据6(一)- - - - - -6 (b)我们提出一个模拟30%的疫苗接种,从“早期”和“迟了。“早期和晚期是指疫苗接种的时间的时间在哪里没有疫苗接种模型达到最大值。在我们的模拟,我们使用早期和晚期脉冲接种的较早或晚于开始一个星期。的减少针对每种情况显示疫苗接种时机的重要性。

在这里我们看到,疫苗接种,起步较晚的数量在减少删除个人的影响不大。疫苗接种,持续的稳定流行病是无用的流感类型。模拟还表明,甚至2周或四周活动可能就足够了。

4.3。疫苗接种在归一化曲线的影响

虽然接种疫苗的效率减轻负担的流行是毫无疑问的,这是一个意外发现它几乎没有影响时间演化曲线的形状,。在数据7(一)- - - - - -7 (b),我们现在实际的和规范化的时间演化曲线和对各种疫苗接种覆盖率百分比,从没有接种疫苗接种(顶部和右)至50%。从图7 (b),我们看到的影响疫苗接种覆盖率高的归一化曲线的二次变换一次,而不是一个形状的变化。从这些数据中,我们看到,疫苗接种以低利率几乎是难以察觉的归一化曲线。即使在高,似乎转移和减少曲率的第一把如果应用早期和曲率的第二回合减少,如果是申请晚了。

4.4。疫苗接种活动的效率

为了比较各种疫苗接种活动的效率,我们运行了一个脉冲接种使用先生模型模拟。在三个参数模拟运行时,疫苗接种活动的持续时间,运动的爆发,接种疫苗的个体的百分比。对于这些情况,我们跑先生与脉冲接种疫苗使用代表模型参数,我们最后删除个人的比例计算这三个参数的函数。

我们选择脉冲接种疫苗的持续时间,28岁,70年,140天,提出,分别在数字8(一个)- - - - - -8 (d)。在这些数据中,曲线从上到下对应于疫苗接种比例从10%到50%不等的步骤为5%,分别。这些曲线点删除个人的最终比例的比值与脉冲接种疫苗()和无脉冲接种疫苗()。水平轴是一天发病的疫苗接种运动和起源的时间选择在高峰没有疫苗接种。作为一个例子,顶部曲线在图8(一个)对应于一个14天的竞选接种比例为10%,并可以看到,一个运动,开工前约40天预期的流行高峰期,减少个人受流行影响的最终比例大约60%的这个值在没有接种疫苗。

这些数据可用于决策相关的疫苗接种策略。例如,一个短(),但早期()运动与低覆盖率(15%)一样有效长(),但相对较晚()活动(20%)较高的报道,导致约30%的改善。另一方面,活动持续时间晚于开始一天永远不能达到这种改善水平。因此,疫苗接种运动应该尽早开始对预期的时期和一个应该意识到再活动,后期开始限制效率尽管他们更高的保险。

5。讨论

我们已经研究了你好和相对死亡的国家之间的关系,得到一个线性通过最小化的离群值的试验和错误的方法。我们意识到约负相关和立陶宛,罗马尼亚和希腊被认为是离群值。荷兰相对死亡率要低于预期,这可能是由于适当的时机,疫苗接种的高覆盖率,饱和效应的参数人口密度高的荷兰。相对死亡在法国是高于德国虽然他们有类似的人口结构和疫苗接种政策和差异也可能被解释成由德国epidemic-specific预防措施和医疗应用程序。挪威有相对死亡率高于瑞典虽然人口和HI-wise相似,这可以解释为疫苗接种策略,特别是通过接种疫苗和疫苗接种覆盖率的时间百分比。尽管疫苗开始几乎同时在这两个国家,在挪威为时已晚以来有效的疫苗接种的相对时间的起始时间,它的位置在流行浪潮,是重要的。对于一个有效的疫苗接种运动比率应该是小甚至是负面的,在许多国家比率太高是有效的。

我们提出了模拟疫苗接种覆盖率和接种疫苗的时机对的流行高峰期,研究他们的角色在疫苗接种效率。我们意识到按时接种疫苗大大减少的最终价值,但这些影响是几乎太少上观察到的归一化曲线的形状。研究的疫苗接种覆盖率百分比的影响,我们比较没有疫苗接种政策和疫苗接种3%先生模型和发现低3%比没有接种策略政策虽然最终的价值或多或少是相同的。匈牙利、爱尔兰、荷兰、挪威和瑞典有疫苗接种覆盖率在20%以上,所以这些国家的疫苗被认为是有效的。研究脉冲接种的时间的影响,我们提出了先生模型的结果30%的疫苗接种覆盖率百分比早期和晚期开始,一个星期的时间之前还是之后,在那里没有疫苗接种模型达到最大值。基于这些结果,我们发现接种疫苗,开始对减少影响甚微,甚至还2-4-week活动可以充分活动,持续的稳定不是有效的流感类型流行。在实际研究疫苗接种覆盖率百分比的影响和归一化曲线,我们提出和曲线为不同的疫苗接种覆盖率百分比,意识到疫苗接种比例对的形状影响很小。低利率几乎是难以察觉的曲线,但在高接种比例率的影响转变,减少曲率的第一把早期接种疫苗的时间和减少后期曲率的第二把疫苗接种时机。最后,先生模型模拟被用来显示相对的改善当使用不同的脉冲接种策略。

6。结论

我们已经看到,医疗实践和嗨的国家以及疫苗接种运动解释相对死亡之间的差异。按时接种疫苗产生相当大的影响减少比例的个人经历一个感染周期,;然而,这种效应并不在规范化几乎可观测时间演化曲线,尤其是在疫苗接种率较低。一个有效的疫苗接种活动应该开始流行的早期阶段,但不需要继续流行的高峰。我们回想一下,可以估计流行病的开始;因此的顶峰可以估计没有疫苗的干预。在此基础上的信息,时机和疫苗接种的覆盖率百分比可以有效地计划。

作为一种工具来控制疫情,脉冲接种的时机是至关重要的。模拟显示的重要性,疫苗接种和表明,接种疫苗的时间开始减少影响甚微。为了有效,接种疫苗的早期阶段应该开始流行但不需要继续流行的高峰。挪威和瑞典的疫苗接种时间的比较为这种情况就是一个很好的例子。仿真结果提出了部分4.4支持疫苗接种运动的时机的重要性。

我们的研究仅限于从公开数据,我们可以推断出我们使用WISO ECDC的报道和欧洲国家限制我们的调查。这些国家显示相对较小的人口结构的变化和医疗系统;因此,我们的结论不应在世界范围内推广。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。