挑战的识别精度医学临床可行的基因变异

文摘

基因组医学的进步有可能改变我们的方式治疗人类疾病,但将这些进步转化为现实为提高医疗结果本质上取决于我们发现疾病的能力,和/或药物相关临床可行的基因突变。集成和操纵不同的基因组数据和综合电子健康记录(EHRs)大数据基础设施可以提供了一个有效的方法来识别临床可行的个性化治疗的遗传变异,降低医疗成本。我们回顾新一代测序的生物信息学处理(上天)数据,实现精密医学、生物信息学基础设施和生物信息学方法对于识别临床可行的基因变异使用高通量门店数据和电子医疗纪录。

1。介绍

高通量基因组学技术已成为可能的时代精密医学、保健方法,涉及整合病人的遗传、生活方式和环境数据,然后比较这些数据和类似的数据收集成千上万的其他个体预测疾病和确定最佳治疗方法。精密医学旨在调整医疗患者通过使用临床可行的基因突变来指导预防性干预和临床决策(1]。在过去的25年里,超过4000孟德尔疾病研究在基因水平(2]。此外,超过8000万人的遗传变异被发现了在人类基因组中(3,4]。临床药理学研究使用电子健康记录(EHR)最近成为可行的电子病历系统已实现更广泛的(5]。同时,研究如电子医疗记录和Genomics-Pharmacogenomics (eMERGE-PGx)项目(6),GANI_MED项目(7],SCAN-B倡议[8),和2015年的癌症研究9)设计评估价值的下一代测序(门店)的医疗保健。

结合确定基因突变的功能描述和全面的临床数据可以在电子医疗纪录有潜力提供令人信服的证据表明小说疾病——和/或药物相关的突变表型特征明显的病人。门店越来越多地用于生物医学研究和临床实践。上天在临床基因组测序技术的进步,采用电子医疗纪录将铺平了道路,创造以病人为中心的精密医学在临床实践中。门店技术是一个重要的组件支持基因组医学但数据的数量和复杂性给它的使用带来的挑战在临床实践10]。人类基因组测序一个生成字节的数据;因此,在生物信息学基础设施投资是需要实现门店在临床实践中。

“大数据”一词的定义是不同的,不同的人(11]。Gartner将大数据定义为“大容量、高速和/或高可变性信息资产,具有成本效益的需求,创新形式的信息处理,使增强洞察力、决策、和过程自动化”(http://www.gartner.com/it-glossary/big-data/),而其他人将它定义为5对,体积、速度、品种、验证/真实性和价值(12]。在本文中,我们描述一个大数据的来源,以基因的形式由门店,生成的数据处理和被用于改善医疗和临床研究。我们给门店技术的概述,生物信息学门店数据处理,生物信息学的方法确定临床可行的变体在序列数据,指导方针,保持高标准临床使用,当生成基因数据生物信息学基础设施的研究旨在实现精密医学,和方法,以确保基因组数据的安全。我们还需要讨论基因组信息的有效集成到电子医疗纪录。

2。基因组数据生成

2.1。测序方法

门店包括DNA测序和RNA序列(RNA-seq)(表1)。DNA测序方法包括(1)全基因组测序(WGS),(2)全外显子组测序(韦斯)的所有已知基因的编码区,和(3)有针对性的测序的基因组区域或基因与疾病(13]。此外,RNA-seq用于转录组测序分析所有的RNA转录(细胞的转录组)在给定时间点测量基因表达,有针对性的测序测量记录由一个特定的编码基因的表达,和小RNA的测序。有针对性的DNA测序技术已经被应用于药物基因组学等领域的临床实践(例如,eMERGE-PGx项目(6]),而WGS,尤其是韦斯,新兴到诊所等大脑发育障碍的评估智力障碍(14自闭症),(15),和癫痫发作16]。测序的成本持续降低,预计使用韦斯/ WGS和RNA序列在医疗将变得越来越普遍。

2.2。深度阅读

门店涉及DNA断裂成碎片和确定的顺序在每个片段核苷酸碱基。每个片段的序列被称为“阅读。“因为读取整个基因组的分布是不均匀的(由于偏见在样品制备、测序平台化学和生物信息学方法读取的基因组比对和组装)(17,18),一些基地存在更多的读和其他少读。阅读的深度是指读取包含一个基本的数量;例如,10 x阅读深度意味着每个基本出现在平均10读取。RNA-seq,阅读的深度往往是在数以百万计的读取次数。变体调用与增加深度阅读,更可靠和更大的深度便于检测罕见基因变异与信心。所需阅读的深度可以取决于多个因素,包括指导方针从科学界,重复的基因组区域的存在(这是更难序列),错误率的测序平台,用于组装的算法读成一个基因组序列,和基因表达水平(RNA-seq)。从科学文献阅读深度的建议包括100 x为杂合的单核苷酸变异检测韦斯(19由WGS [], 35 x基因型检测20.),60 x检测插入/删除(INDELs) WGS [21),汽车销售百万读取RNA-seq[为差异基因表达分析22,50 - 100读RNA-seq [allele-specific基因表达的23]。

2.3。测序技术

2.3.1。描述的技术

商用测序平台使用各种方法来生成序列数据(表2)。Sequencing-by-synthesis (MiSeq和HiSeq 4000平台)的酶促合成模板DNA链的DNA链互补。为门店,过程涉及DNA碎片,创建一个DNA库通过附加适配器每个片段,扩增片段的固体表面,合成的DNA链互补每个模板DNA片段(使用DNA聚合酶),和荧光成像识别合成DNA链上的每个新设核苷酸(24]。单分子实时测序(PacBio RS II平台)是一个修改sequencing-by-synthesis [25]。在这种方法中,每个DNA聚合酶分子固定化的底部是一个纳米级称为zero-mode波导。激光照亮下面的从,发出脉冲光的荧光色核苷酸时添加到新生的DNA链的DNA聚合酶(绑定到一个模板DNA片段),允许检测结合核苷酸。半导体测序(离子S5平台)是另一个修改sequencing-by-synthesis使用semiconductor-sensing设备检测的DNA合成(期间修改的核苷酸26]。焦磷酸测序(454 GS FLX钛XL +平台)是一种夫妻sequencing-by-synthesis化学发光酶的技术(荧光素酶)反应,生成可见光允许检测核苷酸结合在DNA合成(27]。寡核苷酸结扎(固体5500 xl W平台)包括切断寡核苷酸探针的模板DNA链确定模板的序列(28]。测序dideoxynucleotide (ddNTP)链终止(桑格基因分析仪3500 xl平台),通常被称为Sanger测序,涉及整合期间,DNA聚合酶ddNTPs DNA合成(29日]。荧光标签允许识别每个ddNTPs添加到合成的DNA链。

2.3.2。测序仪的比较

MiSeq, PacBio RSII,离子S5测序仪是为有针对性的基因组测序,测序小(例如,微生物的基因组)而HiSeq 4000 454 GS FLX钛XL +,固体5500 XL W可用于韦斯和WGS人类基因组(表2)。精密的仪器最常用的医学项目执行韦斯/ WGS人类基因组的临床护理设置HiSeq测序仪(30.)有相对较高的优势样本测序吞吐量和低误码率。然而,所有捷技术被应用于卫生研究[31日- - - - - -36]。单分子测序技术实时生成,最长的读取(表2),使PacBio RS II仪器适合从头测序(组装读取到长连续的序列)的基因组的生物,没有参考基因组(例如,许多微生物基因组)37]。

的测序成本至少是桌上型离子S5和MiSeq仪器(表2),对于许多实验室就可以购买超过这些乐器之一。当他们可以用来执行韦斯的人类基因组,每个基地的测序成本会高得多与韦斯HiSeq仪器。HiSeq 4000, 454 GS FLX钛XL +,和固体5500 XL W仪器更加昂贵,售价在500000美元和900000美元之间,但他们有能力几个人类基因组排序或外显在几天到一个星期。大型实验室,希望分析许多样本通常由韦斯/ WGS可能会考虑购买超过一个的音序器的满足试验需求。所有六个下一代音序器的表2生产至少0.5 gb /运行和输出几gb /运行,给一个想法的体积数据,规划时需要考虑数据存储和处理能力的生物信息学管道用于临床实验室执行门店化验。

2.3.3。测序准确性

持续改进技术,许多总会在平台展示了变体中的错误检测率低(1/1000到1/50基地根据仪器和深度阅读)(38,39]。先前的报道相比测序精度表中给出的技术之一2。的比较HiSeq 2000和坚实的WGS 5500 xl平台的人类DNA样本,HiSeq 2000更高的灵敏度要求单核苷酸变异但固体5500 xl降低假阳性率(40]。当离子的PGM, MiSeq, PacBio RS测序被四微生物基因组测序相比,PacBio RS测序错误率最高,和离子的PGM数据稍微变体电话和假阳性率高于MiSeq数据(41]。与其他技术相比,454年,PacBio RS平台展示了最公正的阅读分布在基因组区域高GC含量(41,42),一个重要因素影响的概率称这些地区的一个变体。然而,454平台有一个倾向于评估均聚物束的长度不正确,导致假阳性单核苷酸变异调用在这些大片(42]。

与门店技术相比,桑格测序被广泛认为是最准确的测序方法(错误率低至1 10000年基地)(43),仍然是黄金标准。基因变异检测使用门店应该由一个独立的验证方法如果变异相关的临床护理或与健康结果相关的研究。由于其精度高,桑格测序通常用于验证。其他方法的验证,特别是对常见的单核苷酸变异,INDELs,或结构变异,包括聚合酶链反应(PCR)和基因型/拷贝数变异数组。

3所示。基因组数据处理和质量控制

3.1。数据处理

下一代测序所产生的数据文件包含原始序列读取,每个都有一个惟一的标识符,而且他们的质量分数。顺序读取需要评估数据质量和超过最低阈值,在处理阅读对齐(44],变体叫[45],和变异注释[46,47在生物信息学管道(图)1)。读一致性涉及调整顺序读取一个参考序列(48,49人类基因组的允许从患者样本序列数据的比较参考序列。读取一个不确定的对齐位置需要被移除之前进一步数据处理。对齐允许一定数量的质量控制措施,例如,读取所有的百分比对齐到一个参考序列,独特的百分比读取对齐参考序列,和读取的数量在一个特定的轨迹一致(深度)。这些措施影响变异的可靠性要求,下一步在门店生物信息学管道。变体调用工具,如SAMtools [50],GATK [45),和其他人,是用来识别病人样本之间的差异序列和参考。这些差异可以包括一个核苷酸的变化(单核苷酸变异,SNVs),几个核苷酸(小INDELs),或更大的区域,如拷贝数变异(CNVs)和其他结构性变化(sv)。这些软件程序允许用户指定不同的参数来调整减少假阳性和假阴性的变体调用。变异注释取决于生物知识和提供信息已知或可能的变异对基因和蛋白质功能的影响(46,47]。产生一个病人报告,注释的变异解释在特定疾病上下文和通常分类基于其已知或预期的临床效果。例如,ClinVar [51)变异数据库,发布于2015年5月4日(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/),由美国国家生物技术信息中心(NCBI),包含110000多个独特的遗传变异有临床解释(52]。

3.2。临床可行的变体

在临床护理中,美国大学医学遗传学和基因组学(ACMG)推荐的识别和返回的结果(IFs)临床显著变异一组56“高度医学上可操作的”与24继承条件相关的基因(53,54]。同时,国家心脏、肺和血液研究所(NHLBI)外显子组测序项目(ESP)报告了可行的exomic IFs参与者从6503年的112个基因(55]。112个基因包括52 ACMG基因和一个额外的60“可行的”基因。来推断生物见解从大量的门店数据和综合临床数据在很短的时间内,我们已经开发了一个软件框架内分析管道称为SeqHBase [56)(图2)来快速识别疾病或药物相关的遗传变异。有超过2700万个独特的变异中300例使用SeqHBase WGS数据分析。除了识别变异,标注为“致病”或“可能致病”ClinVar [51),我们列出了低频或罕见变异可能是破坏性的,而新奇的功能丧失(LoF)变体中缺席ClinVar数据库,允许临床遗传学家进一步审查这些变异的潜在的致病性。SeqHBase是一个很大的基于数据的工具集,它只需要几分钟WGS 300人的数据进行分析,生成一个可操作的基因组变异的候选名单,更详细的从这些WGS发现数据将在以后的报告中被描述。

SeqHBase是几个之一,可免费使用的变异生物信息学工具优先级从韦斯/ WGS数据。Daneshjou等人报道了一个基于web的工具,确定临床可行的变体在56 ACMG基因(57,周等人开发了一个变异特征框架目标相关读高通量测序数据的分析(58]。其他工具包括PHIVE [59)优先考虑变异基因小鼠模型表型相似的表型的患者被韦斯和卵子(测试60)执行优先级通过集成数据对人类和生物模型表型,基因功能和已知的生物学途径。

确定临床可行的变异仍然是一个挑战,尽管不同优先级的可用性工具。研讨会召开的国家人类基因组研究所和威康信托基金会确定有限的证据的临床意义的遗传变异和遗传variant-phenotype缺乏一个全面的数据库关联的壁垒,实现精密医学(61年]。指出现有目录的临床可行的变异不是标准化的,是由不同的实体(例如,实验室或政府组织),而不是设计与电子病历进行交互。加速基因组数据的合并到临床护理,车间主张一个动态的、集中的数据库可以更新可用、可靠证据变体致病性。临床基因组资源(ClinGen)项目(52),在应对这一建议,开发提供资源(例如,ClinVar [51])来帮助理解遗传变异和遗传变异的使用在临床实践中。

3.3。质量控制

生物信息处理的质量控制的最佳实践总会在科学文献中报道的数据(45,62年]。质量控制指标包括总读、独特的读总比读、比例的基地覆盖在指定的最小深度阅读,意味着深度阅读,原始序列错误率,转换(pyrimidine-to-pyrimidine或purine-to-purine突变)比颠换(pyrimidine-to-purine突变,反之亦然),missingness(比例的基因组网站不能被称为一个变种),纯合性,杂合性,分布已知的和小说变异相对于那些包含在dbSNP数据库。目标或外显子组测序,另外一个指标是捕获效率,有针对性的比例由一个或多个读取的基地。

这些指标可以计算使用叮铃声/ SEQ (https://atgu.mgh.harvard.edu/plinkseq/)或VCFtools [63年软件程序,可以很容易的被纳入生物信息学管道,使门店数据质量评估在临床和研究设置。前四个指标的值取决于类型的测序分析执行,但一般来说,值越大表示更好的数据质量。原始序列错误率和missingness应尽可能低。转换与颠换比率(Ti /电视比)预计将-2.1 ~ 2.0 WGS数据总体而言,2.10在WGS已知变异数据,2.07新变种WGS数据,-3.3 ~ 3.0韦斯数据总体而言,3.5韦斯已知变异的数据,和3.0新变体在韦斯数据(45]。纯合性和杂合性取决于人口的类型:杂合性将更频繁的混血人口和纯合性更频繁的在近亲繁殖种群。据估计,每个人都有~ 200小说snp dbSNP数据库中不存在(64年];因此,价值远远大于200年的象征误判率高的单核苷酸变异调用。据报道,捕获效率范围内~ 50 - 75% (65年]。

没有现有的质量控制标准与生成临床解释相关的遗传变异。然而,大量的正在努力确定临床可行的药物遗传学变异,并检查所使用的方法是很有意义的。柯瑞尔个性化医疗协作(66年),临床药物基因学实现联盟(67年),药物基因学工作组由荷兰皇家促进会建立药房(68年),而在实践中基因组应用程序的评估和预防计划由美国疾病控制和预防中心(69年)独立开发类似的流程选择候选药物,确定药物协会的出版文献进行了回顾,得分的证据支持的遗传变异和药物反应之间的联系,提供治疗指南和解释的证据。

这种方法涉及科学文献的评论和解释一个专家委员会可以被认为是决定一个变种的黄金标准是临床相关的或可操作的,但也可以是昂贵和费时的。为专家,不可能单独或委员会,审查大量的遗传变异中确定门店数据。工具,如POLYPHEN-2 [70年],VEP [71年],MutationAssessor [72年),和筛选73年)可以用于预测变异的影响。然而,因为这些工具有时不准确74年),通常有不同的预测同样的变体(75年,76年),可能会有许多变体,没有明确的预测,临床解释。此外,另一个问题是,这些工具所做的预测并不特定于一个给定的基因或类的基因。例如,许多基因会容忍甘氨酸为另一个氨基酸的替换,但是,在一个基因编码一个胶原原纤维,甘氨酸的损失损害纤维大会导致显著的表型(77年]。新方法都是准确和有效的预测需要开发的致病性遗传变异发现门店。

限制使用ClinVar数据库(51)确定临床可行的基因突变是遗传变异ClinVar可以被描述为不同的潜在的致病性不同的提交者。例如,12895独特的变异与多个临床解释已提交的多个实验室,2229(17%)被解释的不同提交者,与一个或两步任何差异的三个主要级别:“致病性或可能致病,”“不确定的意义,”和“可能良性或良性”[52]。解释变异的致病性的差异也被报道的临床测序探索性研究(研究会)项目(30.),一项旨在试验使用韦斯/ WGS数据在临床实践中。程序比较研究会实验室98个变异的临床解释和观察一步解释42%的变异和差异两步或更大差异变异的20% (78年]。估计和解释新的变种,缺席的致病性ClinVar数据库,实现某种程度的共识的临床解释变异,从专家的评估,如临床遗传学家,和/或进一步的生物学功能的研究是必要的。

4所示。生物信息学流程指南

4.1。总结的指导方针

生物信息学管道构成的多个数据库和软件程序将读取原始序列临床可行的列表或候选人变体。促进透明管道流程和数据流,ACMG [79年),美国病理学家(CAP)的大学(80年Weiss), et al。81年],Gargis et al。82年)提供门店和生物信息学管道的操作指南在临床设置。这些指导方针的建议包括全面偏离管道的管道和文档的标准操作程序(例如,软件更新,更改软件设置,操作错误,硬件故障,或其他管道的故障),验证的管道,管道质量管理程序的开发和实现的政策,以确保安全的数据存储和数据传输。

建议写病人报告状态,基因名称应提供根据雨果基因命名委员会命名(http://www.genenames.org/根据命名指南)和遗传变异的人类基因组变异协会(http://www.hgvs.org/)。实验室应遵循的建议ACMG [53,54为解释变异的临床意义。病人报告还应该包括基因组参考序列用于构建和变异检测,确定变异的基因坐标,提到临床上显著的变异是否证实了一个独立的试验方法(81年]。实验室还应报告基因变异数据(基因名称、接合性cDNA命名法,蛋白质术语,外显子数,和临床意义)在一个结构化的格式根据HL7标准(HL7版本2实现指南:临床基因组学,http://www.hl7.org/implement/standards/)。这是旨在提供足够的数据来促进临床决策支持和显示EHR的遗传信息。

挑战实现这些指导方针包括门店技术的不断发展的性质、生物信息学工具(需要频繁更新的生物信息学管道),临床解释基因变异注释)的(需要频繁更新,能力有限的卫生保健组织/门店平台生成的实验室来存储大量的数据(数据存储选项考虑必须确保安全存储基因数据),并且需要在生物信息学和统计人员培训开发生物信息学管道和处理和分析门店数据。然而,这些挑战并不是不可逾越的,医疗保健机构很可能希望使用门店数据在临床护理将试图克服这些障碍,并遵循的指导方针。

4.2。认证的大学美国病理学家(CAP)

临床实验室开发临床实验室改进修正案——(CLIA)认证挥动化验基于上限标准(80年)可以从帽寻求认证,一个机构能提供认证代表CLIA程序。认证过程包括一个网站访问检查同行机构/实验室每两年一次和一个备用年自检(图3)。自检,帽将实验室的项目列表,特定于捷试验,需要检查的实验室。完成门店的自检试验允许实验室确定密切坚持限额标准测定。现场参观,检查员将观察样本被整个分析过程。必须纠正发现的任何缺陷,和帽应该提供一份报告描述了纠正措施后30天内网站的访问。通过限制认证机制,实验室将通知外部实体,它提供了一个CLIA-certified满足上限标准试验测定。

5。基因组数据的生物信息学基础设施

5.1。不同的数据库对不同类型的数据

韦尔奇等人提出了基础设施由独立的、相互作用的数据库处理和存储基因组数据在临床设置(83年)(图4)。这些数据库包含一个“完整的变异数据库”来存储所有的遗传变异对于每个病人,临床基因组数据库来存储每个病人的临床相关的变体,相结合的临床决策支持知识库决策规则和指导方针提供护理(例如,药物剂量规则)基因组和临床信息,和一个基因组变异知识库存储已知的遗传变异及其临床解释。ClinVar [51)是一个自由访问知识库基因组变异,但临床实验室还会维护自己的内部基因变体知识库(基于患者的基因组数据测试)。提出基础设施可以容纳大量的基因组数据,因为它涉及到仓储数据外部电子医疗纪录。然而,这需要投资数据存储容量外部的电子健康档案数据库系统的开发和维护基因组数据库和电子健康档案数据库系统之间的接口(84年]。

5.2。云计算

云计算,包括远程服务器来存储和访问数据的使用和软件程序(图5),也被提出了基因组数据处理和存储。云计算提供商提供基础设施、软件和编程平台作为服务和承担的成本开发和维护这些服务(85年]。因为客户只对他们所使用的服务付费,云计算提供了一种经济的方法基因组数据管理与数据库的创建和维护医疗投资实体房子基因组数据。Hadoop是一个开源的编程平台,已经被用于开发基因组数据处理软件在云计算环境中(85年]。Hadoop数据分解成小碎片,碎片分布在许多计算机、分布计算的片段位于所有碎片并行处理,并聚合结果的计算(85年]。许多小块的并行处理的数据大大减少了计算时间。开源软件开发的例子在Hadoop处理基因数据平台弩(86年],GATK [87年],Hadoop-BAM [88年]。挑战的使用云计算基因组数据包括长时间数据传输时间将门店数据文件上传到云端,缺乏数据安全在云计算环境中,和先进的编程技能的必要性在Java开发软件使用Hadoop [85年]。

5.3。基础设施数据共享

基因的分离和临床数据存储库便于使用基因组数据的研究以及临床护理。从事合作研究、基础设施共享基因数据与研究人员内部和外部机构生成的数据是必需的。全球基因组学和健康联盟(GA4GH) [89年),一个国际联盟的医疗和学术中心,旨在推进共享基因和临床数据来改善健康状况,推出了努力创造这样一个基础设施。该组织已经开发了一个应用程序编程接口(API)来支持数据的共享和基因组的DNA序列变异跨组织和生物信息学管道(90年]。GA4GH还为其他类型的开发api genomics-related数据包括变异注释,RNA-seq, genotype-phenotype关联。这些工具将允许从多个组织基因组数据分析了骨料,提高统计能力识别基因变异的临床效果。

5.4。基因组数据的安全

基因数据是受保护的健康信息;因此,其隐私和机密性应保持与其他受保护的健康信息。保障措施包括使用数据加密,密码保护的文件,安全的数据传输,数据传输过程的审计,制度政策的实施对数据马裤和恶意使用的数据(91年]。云计算的使用提出了添加安全问题因为数据存储和/或处理服务由一个实体提供医疗组织外部的。云服务提供商可以采取措施解决这些问题包括日志访问数据,创建一个基于角色的访问系统的访问级别(取决于类型的用户),遵守第三方认证信息安全(例如,国际标准化组织/国际电工委员会21001:2013信息安全标准http://www.iso.org/iso/home/standards/management-standards/iso27001.htm/),保护计算机网络的安全性,使用通知警报跟踪发生更改时,将存储数据,并保证数据的完全删除的服务器一旦不再使用云存储服务(92年]。

6。在临床护理中实现基因数据的例子

6.1。临床测序探索性研究项目

六个健康中心的调查参与研究会财团已经描述了中心基因组数据集成到电子健康档案(30.]。五个中心进行测序在自己的实验室,一个站点使用外部实验室但是证实变体现场利用Sanger测序。每个中心创建了一个当地的生物信息学管道变异注释,但所有使用多个变种的在线目录(例如,ClinVar [51)和dbSNP)注释。每个网站还建立和维护自己的基因组变异知识库(基于遗传变异在病人现场确定)和创建工具使用数据从数据库这个内部变异注释。此外,网站使用手工或半自动的方法搜索科学文献或在线gene-specific数据库来确定变异的临床意义。EHR软件从商业供应商获得四个中心和本地开发的两个中心。在所有六个中心实验室生成一个人类可读的PDF文档,包含遗传的结果,旨在被纳入电子健康档案。定制的电子医疗纪录的两个网站,一个网站与商业EHR软件,也导致一个结构化的,机器可读的格式。积极的临床决策支持(自动警报通过EHR)基因变异是可用的两个中心。只有一个中心有一个自动化系统向医生发送警报当新基因的发现导致基因变异的重新分类的临床意义(例如,最初被分类为一种变体是意义不明的后来发现有严重的临床后果)。

6.2。出现网络遗传药理学研究

网站出现网络也参与试点工作将基因组数据,特别是数据相关药物基因学,到电子医疗纪录(6]。在另一个网站出现,数据存储库创建未加工序列/基因型数据和已知药物基因学的变异相关性(93年]。软件批准pharmacogenetics-medication指南适用于病人的遗传数据被用来确定病人的药物基因学表型(例如,预测特定药物的代谢不佳),和表型数据被存储为一个实验室EHR的结果。扩展其现有的网站开发的软件,定制药物警戒系统,使系统检查相关遗传药理学实验室结果当医生规定pharmacogenetics-related药物。如果一个病人药物基因学表型,系统将警报发送给医生和建议替代治疗。另一个出现网站报道发展类似的基础设施,支持存储所有分开的遗传变异的变异与遗传药理学相关性、基因数据翻译成genotype-phenotype协会,和积极的临床决策支持医师处方pharmacogenetics-related药物(94年]。变化的临床解释(基于新知识)的遗传变异,导致表型分配促使网站更新其genotype-phenotype翻译数据库,以反映新genotype-phenotype关系决定的。因为这个数据库与网站的临床信息系统、药物基因学EHR中的数据被自动更新。

6.3。教训研究会和出现

研究会和出现药物基因学项目在进度和尚未公布对改善病人结果由于将基因组数据纳入临床护理。每个网站在这些项目有自己的定制的生物信息学管道,实验室信息管理系统,临床决策支持功能,电子健康记录不会适用于其他网站。这提出了一个挑战作为基因组数据处理更加统一的基础设施可能会采用更广泛的和容易。根据他们的经验,网站在两个程序发现需要解决的许多因素促进基因组数据的集成为医疗保健:(1)积极的临床决策支持的要求;(2)工具来检查和解释序列变异,尤其是新,未定义的变量;(3)更新方法的变化随着时间序列变异的临床意义;(4)给医疗服务提供者在遗传学顾问培训;(5)基础设施安全可靠的交付结果外部医疗服务提供者;(6)向患者解释基因信息的方法。

7所示。讨论

病人护理的理想,预防模型了解尽可能多的关于病人,尽可能早在他/她的生活,发现预警信号严重但可预防的疾病的早期阶段,先发制人的卫生干预措施可以简单的和/或更便宜比治疗实现在稍后的阶段。也知道一个人的个人特征往往是有关对疾病提供有效的治疗,因为患者相同的治疗的反应不同。通过促进精密医学基因组学的进步有可能改变我们的预防和治疗的疾病。然而,这些进步变成现实的翻译发现疾病病人护理主要取决于我们的能力,和/或药物相关临床可行的基因突变和我们对角色的理解这些突变的疾病过程。

医疗中心进行试点研究的基因组数据集成到临床护理已经开发出一种生物信息学的基础处理门店数据,由一组数据库辅助EHR [30.,93年,94年]。当地的基础设施,在大多数情况下,开发和专有的,但这是因为这些中心是首批医疗服务提供者使用基因组数据在临床护理和没有建立基础设施,以满足生物信息学的需要。基础设施建成沿着同样的总体规划:生物信息学管道处理门店数据,数据库用于存储所有患者样本中发现的遗传变异,基因变体知识库存储已知基因变异及其临床解释,一个数据库的子集变异被认为是临床可行的(与变异与一个特定的临床表型),联系数据库允许数据传输和报告结果的方法临床可行的EHR的变体。开发和维护门店数据生物信息学基础设施需要大量投资的资源和人员,可以对小型临床实验室太贵了。然而,由于基因变异数据库维护与EHR分开,有可能为多个小实验室资源构建和共享一个共同的生物信息学基础设施。原始的存储和生物信息处理门店数据输出通过测序平台可能超过基础设施甚至一些大型医疗保健组织的能力。因此,医疗服务提供者可能需要考虑合作建立一个云计算服务用于存储和处理基因数据安全的医疗社区。临床实验室还必须考虑测序仪器的成本作为基础设施成本的一部分。桌上型仪器用于目标排序更便宜和输出数据低于执行韦斯/ WGS仪器。由于这些原因,可能会有更多实验室执行目标排序,或相反的,试图构建基础设施,以支持韦斯/ WGS。

将基因组数据纳入临床护理的一个主要挑战是缺乏标准生成数据的生物信息学处理、数据存储、和临床决策支持。标准将促进数据质量的一致性,坚持标准将促进基因组数据的常规使用在临床实践中,但很难创建标准当门店技术和生物信息学软件不断发展。此外,临床决策支持方法不同医疗机构(30.]。调查的17个健康中心参加研究会程序或出现网络,最中心没有活跃的基因数据的临床决策支持EHR临床可行的信息虽然有现有机制触发警报在大多数EHR系统(95年]。与积极的临床决策支持中心建立自己的软件在本地或定制的商业软件(EHR的临床决策支持功能30.]。最中心报道,遗传学结果可以作为可移植文档格式(PDF)文件EHR,推荐临床决策支持disease-defining和遗传药理学的发展变异和创建的临床决策支持知识库提供适当的临床操作(例如,改变治疗)。

适当集成电子化人力资源管理技术应用在基因组数据的发现临床可行的变异可以产生新的见解疾病机制和提供更好的预测有效的治疗方法,所有干预措施对病人的主要改善目标。生成知识的本质疾病综合电子健康档案数据,新方法如机器学习,自然语言处理,和其他人工智能方法是必要的。然而并不是所有的患者可能受益于医疗保健中使用大数据由于我们当前的知识差距如何从大规模基因组和临床数据中提取有用的信息和如何解释发现适当的遗传变异。同时,靶向治疗尚未用于许多重要基因,和监管问题需要解决之前一些有用的生物信息学工具可以应用在医疗设置。

最后,正如电子医疗纪录非常个人的,措施保护病人数据必须落实到位以确保患者信息只与那些需要看到它共享。尽管这一挑战,基因组数据的潜在优势可以使医疗远远大于潜在的缺点。基因组数据的日益一体化的趋势和电子医疗纪录会引起关注,但只要病人隐私和数据安全可以严格维护,基因组数据某些精密医学中起着关键作用。

8。结论

达到的目标精密医学、医疗机构需要投资于生物信息学基础设施和人员训练在生物信息学和基因,开发能力过程中,商店,和解释基因组数据并将这些数据与电子医疗纪录。此外,还需要更多的努力来区分真正的临床可行的遗传变异;即变异有助于指导临床决策有关干预措施来改善健康结果。临床研究的基因数据的实现医疗可以提供宝贵的教训基因组数据应该如何管理和病人隐私保护,当将基因组数据纳入临床实践,规模更大。这些课程可以提醒医疗机构使用的科技挑战医学基因组数据的精度。

相互竞争的利益

作者指出任何潜在的利益冲突。

确认

作者要感谢瑞秋Stankowski博士在科学写作和出版的办公室Marshfield诊所研究基金会的援助与本文的编辑。这项工作是支持的临床与转化科学奖项项目通过国家卫生研究院的资助,国家医学转化中心(UL1TR000427)和研究基金会Marshfield诊所。

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