COVID-19传播、颗粒物质和血管紧张素转换酶2之间的相关性:综述

摘要

空气污染(AP)是健康风险的主要原因之一，因为它每年造成广泛的发病率和死亡率。它对环境的影响包括酸雨和能见度下降，但更重要的是，它还对人类健康产生影响。新型冠状病毒感染症(COVID-19病毒)的扩散可以通过空气传播，而大气颗粒物(PMs)可以为病毒的远距离传播创造良好的氛围。此外，这些PMs可引起肺细胞炎症，从而增加COVID-19患者的敏感性和症状的严重性。在这项研究中，我们强调了pm在COVID-19传播中的潜在作用。总结了COVID-19、PMs和血管紧张素转换酶2 (ACE2)(参与病毒进入肺细胞和炎症的受体)的关系。

1.介绍

SARS-CoV-2的出现引发了2019冠状病毒病(COVID-19)在中国的爆发，给全球带来了重大公共卫生风险[1，2］．冠状病毒是Nidovirales目的成员，该目包括大的、阳性感觉包膜RNA病毒，可分为四属:α，β，γ,δ［3.］．新型SARS-CoV-2是冠状病毒属的冠状病毒，呈冠状包膜，阳性意义单链RNA (+ssRNA)1) ［4，5］．冠状病毒利用糖蛋白(S)同源三聚体刺突增强结合和进入宿主细胞。这些尖刺是存在于病毒表面的核心抗原，并在感染期间以中和抗体为目标。糖蛋白(S)是由约1300个氨基酸前体组成的单一多肽，是I类病毒融合蛋白，可用于病毒进入细胞。病毒与结合受体的结合可增强病毒粒子的细胞表面密度，支持与融合受体的相互作用，例如HCoV-OC43和牛冠状病毒与n -乙酰-9- o -乙酰神经氨酸的结合[6]， HCoV-NL63和SARS-CoV与硫酸肝素蛋白聚糖的结合[7，8]，以及HCoV-HKU1与o -乙酰化唾液酸的结合[9］．在某些情况下，病毒颗粒与宿主细胞的附着被终止[10］．在其他情况下，粘附受体的减少导致病毒和宿主细胞之间短暂的相互作用，导致病毒传染性的显著下降[8，11，12］．冠状病毒使用不同的融合受体，除了HCoV-NL63，类似于HSARV-NL63，使用人类ACE2。相比之下，大多数冠状病毒使用氨基肽酶N (CD13)进入细胞[13］．根据一些研究，HCoV-OC43使用HLA I类分子或唾液酸[14］．mers冠状病毒使用二肽基肽酶4 (DPP4或CD26) [15]，而HCoV-HKU1的受体至今仍是个谜[9］．

1．1.SARS-CoV-2的出现和全球统计

2019年12月下旬，中国武汉部分地方卫生院报告了不明来源的肺炎患者群体。后来，他们发现这些与批发海鲜和湿动物的流行病学有关[16］．随后，2020年3月11日，世界卫生组织(世卫组织)宣布了一场新型冠状病毒(SARS-CoV-2)大流行[17］．2021年4月下旬，超过141139450人感染新冠肺炎，约3018840人死亡。尽管如此，在科学家们试图确定病毒传播方式以及病毒传播与空气污染之间可能存在的关联的同时，这种疾病仍在激增。因此，确定大气颗粒物在冠状病毒的传播、发病率和死亡率中可能发挥的作用很重要。

1．2．COVID-19可能是空气传播的证据

几份关于人类病毒传播的科学报告显示，感染人数的激增与空气中颗粒物(PMs)的浓度有关(见图)2) ［18- - - - - -20.］．众所周知的pmms组分是PM2.5和PM10 [21，22，作为各种化学和生物污染物(包括病毒)的载体。病毒可以通过凝结作用被吸附到由固体和液体颗粒组成的pm上，pm可以在空气中停留几分钟到几周。这些颗粒或吸附的生物污染物可能扩散到大气中，并经过长距离的运输。然而，某些环境参数决定了病毒的灭活:温度和太阳辐射的增加可以加速灭活水平，而空气中相对较高的水分可以维持病毒的传播速度[23］．为了支持可吸入颗粒物传播病毒，新的系统报告强调了病毒在暴露人群中的传播与大气中可吸入颗粒物水平之间的联系。例如，根据Chen等人的研究，2010年，由于撒哈拉沙漠的灰尘，致病性极强的禽流感病毒(H5N1)和环境流感可能会远距离传播[24］．研究人员证实，与背景日相比，亚洲沙尘暴期间的环境中甲型流感病毒浓度较高。Ye等人2016年报道中国儿童呼吸道合胞病毒(RSV)感染与高环境温度和空气污染物有关[25］．其他几份报告已经证明，在世界大多数地区导致儿童肺炎的呼吸道合胞病毒是由于pm的运输。发现RSV高感染率与PM2.5呈正相关(r= 0.446,< 0.001)和PM10 (r= 0.397,< 0.001)。此外，Chen等人在2010年推测，病毒流行率与暴露于中国大气中高浓度的PM2.5有关[26］．更准确地说，从2013年10月到2014年12月，收集了中国21个城市的每日麻疹患者数量和PM2.5浓度的数据，作者发现10μg / m^3.PM2.5的增加与麻疹发病率的增加显著相关。最后，建议应用PM减少策略来减缓传播。此外，彭等人在2020年进行的最新研究表明，中国兰州市暴露于高pm的人群受麻疹影响较大[27］．因此，作者建议开发一种有效的PMs浓度降低策略，以降低人群的潜在风险。通过对上述报告的简要介绍，可以得出结论，PM2.5和PM10可以作为病毒运输、传播和传播的活性载体。

1．3．研究目的

本文强调了两个假设。首先，与其他病毒类似，COVID-19也可以通过空气传播，PMs可以通过气溶胶作为载体，传播病毒，增加传播。其次，经前症候群可能会损害肺细胞，增加炎症反应。在污染最严重的地区，炎症的增加可能导致死亡率和疾病严重程度的上升。病毒附着在ACE2受体上进入细胞;ACE2产生抗炎肽，其在炎症中过度表达是由于PMs发挥其作用，从而加速病毒进入细胞的可能性。这些假设是共同的，是即将进行的分析的重要起点，旨在解释空气污染和COVID-19传播之间的正相关关系。

2.方法

我们在谷歌Scholar、PubMed、Sci-Hub、WHO和PubChem上搜索感兴趣主题的文章，分析科学文献。在搜索引擎和数据库中使用不同的术语来方便搜索相关文章。使用了COVID-19、SARS-CoV-2、颗粒物、空气污染、空气污染对人类和环境的影响、颗粒物在COVID-19传播中的参与等关键词。作者搜索了被纳入研究的参考文献列表，以确保文献被涵盖。最后，我们分析所有的全文报告，看看它们是否满足纳入标准。大部分文章强调了COVID-19对人类的有害影响。该研究中包含的大部分文章都是最近发表的，但也有一些较早发表的文章被引用，以阐明这些粒子的性质、问题及其对人类的影响，因为相关主题没有最新的适用科学著作发表。

3.结果

3．1.pm在COVID-19传播中的潜在作用

对可吸入颗粒物的影响和病毒在人群中的传播进行了研究和分析，在世界不同地区发生了许多事件。COVID-19传染病传播与空气污染程度较高有关。例如，在世界三个地区，有几个人感染了COVID-19:中国，大流行的中心;意大利;以及美国，在那里，严重的空气污染是这些国家之间的相互关系。这就是为什么最近的研究强调了空气污染和COVID-19传染性之间可能的关联。

要评估这种潜在关联，应评估两个水平:(i)过去空气污染率升高使人们容易感染COVID-19(长期暴露)，(ii)接触期间(短期暴露)对与高空气污染水平相关的病毒的敏感性。例如，众所周知，定期与大气接触可吸入颗粒物会增加住院和死亡率，主要影响心脏和呼吸系统，并引发各种疾病，如癌症[28］．此外，据估计，这些污染物每年在世界上造成200万人过早死于急性呼吸道疾病[29，30.］．为了评估长期以来的合理假设，潘西尼和福尔纳卡研究了已经扩大的感染的地理水平，然后他们使用年平均数据将数据与年度空气质量指数联系起来。这些观测是由围绕中国、意大利和美国运行的Sentinel-5卫星进行的。大量污染物(PM10、PM2.5、二氧化硫、一氧化碳、二氧化氮和臭氧)被分析。在每个国家，COVID-19感染与空气质量变量和空气质量差之间存在显著正相关关系，即高PM2.5、一氧化碳和二氧化氮也与较高的死亡率相关[31］．在意大利，Fattorini和Regoli以及Conticini等人发现，在过去四年里，意大利北部的空气污染物(PM2.5、PM10、二氧化氮和臭氧)的循环超过了监管限制。因此，感染COVID-19传染病的人长期遭受严重的空气污染。这些结论性数据显示，在意大利71个省份，空气质量与COVID-19病例显著相关，进一步证明与空气污染的长期相互作用可能是病毒通过空气传播的有利环境[32，33］．

总之，在中国、法国、德国、伊朗、意大利、西班牙、英国和美国，Pansini和Fornacca已经将年度卫星和地面空气指数联系起来。他们发现，严重的空气污染和COVID-19感染之间存在统计学上的正相关关系。最糟糕的空气质量与COVID-19的存在及其造成的死亡之间的相关性在意大利最为明显[34］．Wu等人目前应用了零膨胀负二项混合模型(用于混杂因素)，评估美国长期PM2.5暴露与COVID-19死亡率之间的关系，并发现了具有统计学意义的结果。根据他们的研究，COVID-19死亡率每上升1微克/立方米，并在长期暴露于PM2.5中上升。本文的结果表明，持续暴露于空气污染更有可能导致更严重的COVID-19后果。这些发现与PM2.5暴露与几种心脏和呼吸共病之间众所周知的关系一致，这些共病大大增加了COVID-19患者的死亡风险[35］．意大利环境医学协会(SIMA)提出的网站论文称，pm是促进COVID-19传播的重要载体，涉及到暂时暴露于pm和病毒在人群中的传播的影响[36］．此外，在波谷(欧洲污染最严重的地区)，COVID-19的增加和快速传播可能与伦巴第大流行前PMs浓度有关[37］．例如，贝加莫是感染最严重的意大利城市之一3.)．2020年1月至2月间，可吸入颗粒物浓度高于可吸入颗粒物和PM2.5的允许年平均浓度。PM10的上限是40μg/m3, PM2.5限值为25μg/m3，而城市中心单位(通过Meucci站)在这两个月检测到的日均PM10浓度为44.28μg/m3, PM2.5日平均浓度为38.31μG /m3，均高于设定的最大限值。正常的PM10和PM2.5浓度值超过可接受阈值的天数分别为33天和44天[39］．

有许多研究支持这一证据。在意大利和中国，Frontera等人分析了COVID-19最致命时期的空气质量;PM2.5和二氧化氮含量异常高[39］．Marteletti和Marteletti得出了同样的结论[40］．根据SIMA最近的一项调查，这些作者假设大气中富含空气污染物，加上特定的气候条件，作为载体，可能促使病毒颗粒在空气中持续更久，从而促进间接传播。

3．2．PMs可损伤肺细胞，引起炎症和氧化应激

许多流行病学报告指出污染程度和住院的各种原因，包括呼吸道疾病。与此同时，许多病毒性疾病造成的死亡率也有所上升。为了评估PMs在传播病毒中的作用，诊断暴露于污染物如何增加这些疾病的易感性和严重性也至关重要。如前所述，pm有一个很小的尺寸，以便它可以被吸入。虽然频繁吸入这些颗粒会损害肺部疾病，但经常接触PMs也会造成全身性损害[18］．污染熟人也与SARS-CoV-1病毒的高死亡率有关。Cui等通过空气污染指数(API)证明，空气污染指数高的地区死亡概率是空气污染指数低的地区的两倍。同样，在API为中等的地区，SARS死亡风险增加的可能性为84%。作者得出结论，长期暴露在经前综合症中会增加病毒的死亡率[41］．在证明PMs暴露与呼吸道病毒感染呈正相关后，由于呼吸细胞是PMs的主要靶点，也是呼吸道病毒的主要靶点，因此必须分析暴露于这些物质可能影响患者感染易感性和免疫反应的机制。如果长期暴露在PMs中，病原体就会侵入受损细胞。研究表明，在人体和实验模型中，暴露于PMs可以在肺部诱发两种机制:（1）氧化应激:与这些污染物接触会产生自由基，导致细胞损伤（2）炎症:PMs引起免疫反应的刺激，使细胞达到炎症状态，这刺激了几个在炎症水平上起作用的途径[42］

另一个需要注意的机制是污染物可能通过抑制暴露对象的抗病毒反应来影响耐药性。炎症反应的重要作用是巨噬细胞可以摄取和破坏细胞质中的外来物质，包括微生物[43］．然而，一些报告已经确定，暴露于污染物可以减少巨噬细胞暴露和巨噬细胞避免适当灭活病毒的倾向[44］．

简而言之，接触污染物会改变肺部细胞的免疫反应，导致氧化应激和炎症应激的增加。这种细胞紊乱促进了病毒的攻击，并提高了暴露对象中病毒感染的频率。例如，由于PM10高污染的出现，病毒性肺炎往往会增加。1999年的一项研究评估了PM10如何改变呼吸道合胞病毒的炎症反应。同时检测到较高水平的对病毒和PM10的免疫力，不如对RSV保护的单一免疫反应成功，因此降低了对病毒的反应[45］．PO地区是意大利北部污染最严重的地区之一，有许多工厂，而且是阿尔卑斯和亚平宁山脉之间的一个特殊地区。2010年，研究人员在米兰的Torre Sarca获得了PM10和PM2.5的样本，并在小鼠身上测试了暴露于这些颗粒对肺部造成的损害。微生物学研究表明病原体被吸附在颗粒上[46， PMs引起肺泡细胞和肺的炎症反应。已证实肿瘤坏死因子- (TNF-)和IL-6等促炎细胞因子水平升高[47］．需要注意的是，IL-6在COVID-19患者中引发的炎症风暴最为严重。研究表明，全身性疾病患者严重感染COVID-19的风险升高[48］．也不能排除病毒会促进已经有缺陷的细胞。暴露在毒素中会损害肺和心脏，而这些细胞的缺陷会导致更复杂的预后。

3．3.COVID-19和炎症

冠状病毒可引起轻微或非常严重的病理反应。如果这些病毒侵入呼吸道深处，它会造成严重的呼吸道损伤，甚至可能致命。与此同时，炎症也是我们免疫系统不可或缺的一部分。然而，对于SARS-CoV-1，在严重疾病患者中观察到过度反应和“细胞因子风暴”紊乱[49］．新型冠状病毒还会引起各种病理症状，从轻微的感冒和发烧到肺炎等严重疾病。它会导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，导致呼吸衰竭和肺部积液，并显著降低血氧水平。10%的COVID-19病例可进入这种病理障碍，需要机械通气，在某些情况下甚至是致命的。然而，对于老年个体和有其他当代病理的患者，疾病的病程更为复杂[50］．在COVID-19症状极端的患者血液中发现大量IL-6，这是炎症的表现。观察到炎症风暴;受感染细胞的免疫反应释放炎性信号细胞因子，但过度的促炎信号可能损伤肺上皮细胞[51］．意大利药品管理局(AIFA)批准了用于治疗COVID-19的药物的首次临床试验。

一种方法是减少由过高的免疫反应引起的炎症。事实上，在这些试验中，有几个人专注于针对抗炎风暴的抗炎药物。例如，Tocilizumab是一种单克隆抗体，通过灭活它，可以与IL-6受体结合。阻断IL-6转导途径也可以降低炎症状态[52］．由于其他病理的存在，炎性风暴有一定的脆弱性。特异性发病患者以较高的炎性细胞因子开始，而老年触发机体失衡，出现促炎。另一种可能是特定的遗传易感性可能发生。我们还可以假设，随着时间的推移，在COVID-19感染后，暴露于大多数pm的受试者更容易受到这种细胞因子风暴的影响，因此病理过程更加复杂。这一假设可能表明，在一些污染地区(如意大利伦巴第)，COVID-19、PMs浓度和高死亡率之间存在正相关关系。

Conticini等人2020年3月的研究揭示了意大利不同地区的空气污染与COVID-19死亡率之间的重大关系，2020年3月21日，伦巴第和艾米利亚-罗马涅的发病率为12%，意大利其他地区为4.5%。在这些地区，污染物暴露使个人更容易患上严重的呼吸道疾病，因此很容易纳入辅助因素[33］．

4.讨论

SARS-CoV-2有一个刺突蛋白，它与细胞上的受体ACE2结合。通过内吞作用，病毒进入，细胞被感染。ACE2是肺、动脉、心脏、肾脏和肠道中的一种膜酶。它催化肽与血管收缩和血管紧张素2成血管紧张素1-7 [53］．据推测，血压因年龄而升高。此外，作为一种代偿反应，我们的身体在细胞膜上表达更多的ACE2。然而，这种表达的增加也改善了使COVID-19病毒进入的靶点。某些药物会增加高血压患者ACE2的表达，因此这种关联应该得到证实。由于血管紧张素1-7肽也有抗炎特性，ACE2还有另一项任务。ACE2的激活已被证明可以减少高氧诱导的肺损伤，抑制炎症和氧化应激。ACE2可抑制激活的B细胞核因子κ轻链增强子(NFKB)(炎症反应途径)胞内信号，并激活与红细胞核因子2信号相关的Nrf2。抗炎反应的激活是对抗ROS的一种防御机制[54］．因此，ACE2的上升将增加COVID-19袭击的可能性。然而，另一方面，通过与ACE2结合(这对免疫保护和防御炎症似乎非常必要)，病毒阻止了它的作用。这是COVID-19死亡的主要原因。氧化应激和炎症是由反复暴露于PM2.5引起的，两种激活机制如上文所述:Nrf2对氧化应激和NFKB起反应，NFKB引起炎症[55］．2018年，Lin和合著者报告称，暴露于PM2.5会导致小鼠急性肺损伤(ALI)，导致炎症加剧和细胞因子水平升高。在野生型(WT)和ACE2(敲除)小鼠中，PM2.5的作用都显示出来。野生型小鼠的肺损伤在几天后得到改善;而缺乏ACE2的小鼠则无明显改善。这证实了ACE2在保护细胞免受PM2.5促炎作用方面的基本作用。然而，重要的是，在野生型小鼠中，暴露于PM2.5会导致ACE2显著增加[56］．

总之，ACE2非常重要，因为(a) Nrf2(抗炎)途径被激活，NFKB(炎症)途径被关闭，以防止炎症反应紊乱;(b) COVID-19通过与ACE2结合修改了这一机制;(c) PM2.5暴露后ACE2过表达，增加了感染COVID-19的风险，其中ACE2是病毒进入的关键(图)4)．

5.结论

简而言之，关于SARS-CoV-2全球传播的现有信息支持了远距离空气中飞沫模型的假设。液滴核与颗粒物之间可能发生的合并现象是认为合理的，特别是在有利的环境条件下，稳定液滴核。因此，根据上面讨论的证据，将这种病毒传播模式描述为“超级传播事件”是合理的，意大利北部在大流行开始时的高估计证明了这一点。因此，在疫情期间必须采取口罩政策，届时将逐渐回归日常生活。在经常使用口罩的情况下，人与人之间的距离可以减少到2米。人类最常见的上呼吸道口罩不允许放置在口腔和鼻子粘膜中的ACE2蛋白与病毒接触。在室外条件下，雾滴核在大气中分散较多(即使聚集成颗粒)，不戴口罩，即使人与人之间的距离小于10米，也能确保感染风险较低。最后，关于可吸入颗粒物水平与sars冠状病毒传播之间相关性的科学证据指出，有机会加强减少人为可吸入颗粒物排放和减少公民接触可吸入颗粒物和不受控制的气溶胶的战略。

缩写

COVID-19:	2019年冠状病毒病
项目经理:	颗粒物质
ACE2:	血管紧张素转换酶2
“非典”:	严重急性呼吸综合征
x:	冠状病毒
人:	世界卫生组织
SARS-CoV-2:	严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2
+ ssRNA:	积极意义单链RNA
HCoV:	人类冠状病毒
HLA:	人类白细胞抗原
MERS-CoV:	中东呼吸综合征-冠状病毒
DPP4:	Dipeptidyl肽酶4
RSV:	呼吸道合胞体病毒
API:	空气污染指数
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
il - 6:	白细胞介素- 6。

伦理批准

所进行的研究与人类或动物使用无关。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

Zafran Khan和Daniya Ualiyeva对这项工作做出了同样的贡献。

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