2013-2014年NHANES参与者的尿对羟基苯甲酸酯浓度及其与血清甘油三酯浓度的关系:一项横剖面研究

摘要

背景．对羟基苯甲酸烷基酯，俗称对羟基苯甲酸酯，是一种防腐剂，存在于多种食品、药品和个人护理产品中，美国人每天都接触到。目前还不清楚对羟基苯甲酸酯是否具有内分泌干扰特性。苯甲酸酯可与脂肪组织中的甘油三酯相互作用并影响脂质代谢。客观的．评估尿中对羟基苯甲酸酯浓度与血清甘油三酯浓度之间的关系。设计．横断面研究。设置．隶属于2013-2014年NHANES的移动考试中心。参与者(s)．827名成年人(20岁或以上)加入了2013-2014年NHANES。干预(s)．没有任何。主要结果测量(s)．通过分层多元回归分析，调整种族、性别、BMI和年龄，甘油三酯水平与尿中苯甲酸酯浓度(甲基、乙基和丙基)相关。也报告了未经调整的结果。结果．尿中尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯浓度的几何平均值分别为57.100、2.537和6.537 ng/ml。甘油三酯浓度与羟苯甲酸甲酯呈负相关(β=−0.092, ），羟苯乙酯(β=−0.066, ），和尼泊金丙酯(β=−0.076, ）.女性、非西班牙裔白人和非西班牙裔黑人在使用尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯时甘油三酯水平降低，年龄、BMI和男性与循环甘油三酯水平升高相关。结论．尽管苯甲酸酯对甘油三酯有潜在的有害影响，但我们的研究结果表明，在某些人群中，苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯和苯甲酸丙酯的尿液排泄与低浓度的循环甘油三酯有关。需要进一步研究来确认这种关系的机制和健康影响。

1.介绍

对羟基苯甲酸的烷基酯，称为羟基苯甲酸酯，是一种常见于食品，药品和个人护理产品中的一种防腐剂[1- - - - - -7］.这些化合物可以显示广泛的抗菌活性，化学稳定，而且相对便宜的制造[7］.然而，近年来，已经提出，羟基苯甲酸酯可以表现出类似于双酚A，酚，邻苯二甲酸酯，17α-乙炔雌二醇和Cypermeyhrin的内分泌破坏性质[1- - - - - -9］.由于对羟基苯甲酸酯可能有害健康，以及其普遍存在的性质，研究对羟基苯甲酸酯如何与人类代谢相互作用是势在必行的。

食品，制药和个人护理产品中发现了四种主要类型的羟基苯甲酸酯：甲基汤根，乙醇蛋白，丙基甘爪和丁基·羟基。羟基苯甲酸酯在蔬菜和水果中被发现;然而，它们也被发现在制备的食品，谷物，饮料和乳制品中的高浓度。具体地，在冰茶，松饼，布丁和土耳其烘焙中可以发现高浓度的甲基羟基苯甲酸甲酯[10］.各种红葡萄酒具有大量的乙基羟基苯，并且普通丙基在食物中较小浓度存在[10］.在药物方面，氟西汀、布洛芬和苯海拉明含有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，右美沙芬和愈创甘油含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯[11］.此外，甚至在服药26小时后仍摄入上述药物的人的尿液样本中检测到尼泊金甲酯和尼泊金丙酯;这令人惊讶，因为苯甲酸酯的半衰期相对较短[1，11］.除了尿液，对羟基苯甲酸酯还经常在人类细胞、牛奶和组织样本中检测到[1- - - - - -5］.有几项研究将尿中对羟基苯甲酸酯的水平与个人护理产品的使用联系起来[1- - - - - -3.］.此外，一项对创伤受害者进行的研究发现，他们的大量尿液和血清样本中含有羟苯甲酸甲酯[5］.具体来说，这项研究在40%的脂肪组织样本中发现了对羟基苯甲酸甲酯，并得出结论，这些对羟基苯甲酸甲酯水平与尿液或血清样本无关[5］.

对苯甲酸酯的分子研究为苯甲酸酯与不同细胞的相互作用提供了一些证据。一个体外在间充质干细胞中进行的研究表明，对羟基苯甲酸丁酯可调节其对脂肪细胞的命运[6］.一项对哺乳动物和细菌脂质单层的研究表明，对羟基苯甲酸酯对哺乳动物细胞的影响是基于对羟基苯甲酸酯的化学结构、膜的特定类别和对羟基苯甲酸酯溶液的浓度[7］.本研究还提供了证据，对羟基苯甲酸丁酯可以通过改变脂分子的取向来调节脂膜，降低其分子间的稳定性[7］.此外，对羟基苯甲酸酯可以与哺乳动物和细菌脂类结合，前者更容易受到这种相互作用，因为哺乳动物细胞缺乏细胞壁[7］.

动物研究已经产生了额外的证据，表明内分泌干扰化合物可能会影响脂质代谢。例如，在小鼠中进行的一项随机对照研究发现，处于青春期的小鼠在接触氯氰菊酯、17 -雌二醇和阿特拉嗪后，在生命早期体重增加减少[8］.此外，研究人员发现，早期接触这些化合物导致睾丸中与T合成和胆固醇运输有关的某些基因的转录显著下降[8］.另一项在小鼠中进行的随机对照研究表明，暴露于污染物(包括对羟基苯甲酸酯)中，与甘油三酯沉积和脂肪组织甘油三酯脂肪酶相关的几个基因上调[9］.在人类中，发现对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯的尿浓度水平与成年人，尤其是代表美国人口的女性的肥胖显著且负相关[4］.

据我们所知，目前还没有研究将人类尿中对羟基苯甲酸酯水平与血清甘油三酯浓度联系起来。甘油三酯是测量尿中对羟基苯甲酸酯水平的理想标志，因为甘油三酯储存在脂肪细胞中，在那里它们可以与对羟基苯甲酸酯相互作用，甘油三酯被用于脂质代谢的各个方面[6- - - - - -9］.更重要的是，这项研究是有必要的，因为从小鼠动物模型研究产生的证据与从人类进行的少数、小型横断面研究产生的有限证据之间似乎存在脱节[1- - - - - -4，8，9］.对苯甲酸酯类进行研究的一个重要限制是它们的半衰期相对较短[1］.此外，脂类与对羟基苯甲酸酯相互作用的机制尚未完全了解[7］.因此，该分析的目的是利用NHANES的数据评估尿中苯甲酸酯和甘油三酯浓度之间的关系。

2.方法

2.1。学习人口

研究参与者被纳入国家健康和营养检查调查(NHANES)。NHANES是一个隶属于美国疾病控制和预防中心的项目，其任务是评估美国人的健康和营养状况[12］.NHANES的主要目标是生产能够通过卫生科学家分析的优质数据，以通知公共卫生政策。

该研究是一项横断面研究，使用了NHANES 2013-2014年收集的数据[12］.这是一项二级分析，检测尿液中苯甲酸酯和血清甘油三酯浓度的生物标志物。为了纳入分析，参与者需要至少20岁，并报告了他们的甘油三酯浓度、对羟基苯甲酸酯浓度、年龄、性别、种族/民族和BMI的数据。根据现行法规(§46.104)，该研究被佛罗里达国际大学机构审查委员会认为是豁免的[13］.

2．2.照射评估

NHANES监测系统在一个移动检测中心测量了三分之一20岁的参与者的尿中对羟苯乙酯的浓度[14］.样品在- 20°C冷冻，包装，然后送到国家环境卫生中心进行检测[14］.采用在线固相萃取-高效液相色谱-同位素稀释-峰聚焦串联质谱法对各种苯甲酸酯(甲基、乙基和丙基)进行检测[15］.样品经过水解和解缀合[15］.然后与0.1 M的甲酸相互作用酸化，其分析物按上述测试方法进行测试[14，15］.尿液中对羟基苯甲酸酯浓度的可接受校准曲线与检测限的相关系数大于0.98 [15］.检测下限为1.0μg/L对羟苯甲酯，1.0μg/L为羟苯乙酯，0.1μ对于丙基羟基吡咯的G / L，给出低于检测限度的样品浓度，并被指定的值除以2的平方根[14］.NHANES分析报告尿中尼泊金浓度为ng/mL [14，15］.为了解释尿稀释的变化，NHANES方案要求尿肌酐浓度对尿液测量进行调整[16］.在准确性方面，用同位素计算和标记合成尿峰的标准重复分析，允许进行自动回收校正[15］.这项研究只分析了年龄在20岁以上的参与者的结果，因为儿童对苯甲酸酯的集中和代谢可能不同。每个尼泊金被认为是一个连续变量。

2．3.评估结果

NHANES监测系统从参与者(>20岁)中收集样本，这些参与者在移动检测中心禁食至少8.5小时，而不是一整天，然后将样本在−30°C下冷冻，包装，并送往明尼苏达大学进行评估[17］.用于评估甘油三酯浓度的方法是基于甘油三酯水解成为甘油分子[17］.然后甘油分子接受氧化成成为过氧化氢和二羟基丙酮磷酸盐[18］.最后，过氧化氢通过过氧化物酶与4-氨基苯酮和4-氯酚相互作用，生成与甘油三酯浓度成正比的红色染料[17］.通过罗氏P和罗氏Cobas 6000化学分析仪光度法测定甘油三酯浓度[17，18］.报告的甘油三酯浓度为mg/dL，乘以0.01129转化为mmol/L [17，18］.在质量控制方面，进行了两个级别的控制:一个是来自样本库，另一个是升高的异常商业控制样本[18］.从这个参与者的那个子集中，只有20岁的年龄和患者患者级别结果（N= 827)。血清甘油三酯浓度作为连续变量进行分析。

２.４.混杂因素的评估

在本次二次分析中，以下变量被认为是混杂因素:年龄、性别、种族/民族和BMI [12，19］.年龄评估为连续变量，仅纳入20岁或以上的成年人，因为甘油三酯标记物和可能的尿对羟基苯甲酸标记物在成人和儿童中可能不同。性别分为男性和女性。种族/民族被分为非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、非西班牙裔亚洲人、其他西班牙裔美国人、墨西哥裔美国人和混血或其他种族。身体质量指数(BMI;公斤/米²)作为连续变量进行评价[12，19］.

2．5．偏见

由于检测频率较低(32%)，故排除对羟基苯甲酸丁酯。计算每个尼泊金的几何平均值，并与NHANES的其他出版物进行比较。产生调整和未调整的结果，以确保质量控制。最后，NHANES实施了质量控制措施，如概率抽样设计，以避免样本偏差[20.］.参与者样本的选择代表了美国人口。

2.6。统计分析

描述性统计（用于连续变量的分类变量和均值和标准偏差的％）用于总结参与者的特征。计算几何平均值，检测频率％和胎面范围，以评估各种羟基苯甲酸酯的分布。随着Shapiro-Wilk测试分析了依赖变量的常态，表明它是正倾斜的;因此，使用log10转换数据。构建了几种模型（调整和未调整的）以分析每种尿羟烷代谢物（甲基，乙基和丙基）与使用年龄，性别，种族/种族和BMI的甘油三酯浓度，作为预测因子（在调整后的模型中）。

2.7。模拟模型

（1）模型1:甘油三酯浓度和尼泊金甲酯(检验假设一)。（2）模型2:预测因素-年龄、性别和种族/民族、BMI、甘油三酯浓度和尼泊金甲酯(检验假设II)。（3）模型3:甘油三酯浓度和尼泊金甲酯(检验假设III)。(4）模型4:预测因素-年龄、性别和种族/民族、BMI、甘油三酯浓度和尼泊金乙酯(检验假设IV)。(5）模型5:甘油三酯浓度和尼泊金丙酯(检验假设V)。（6）模型6:预测因素-年龄、性别和种族/民族、BMI、甘油三酯浓度和尼泊金丙酯(检验假设VI)。

上述模型确定了每个共同创始人的统计学意义，并评估了每个人在预测血清甘油三酯时对尿中苯甲酸乙酯浓度的可能影响。在这项研究中,表中列出了值，相应的95％间隔（CI）和标准化系数1和2，分别显示未调整模型和调整模型。显著性检验采用α-水平0.05，单尾试验。采用调整后的方法对拟合优度进行评价R²．所有分析都通过SPSS版本23完成。

在统计的严密性方面，通过部分plot回归检验线性。根据Durbin-Watson统计值，对尼泊金甲酯1.921，尼泊金乙酯1.919，尼泊金丙酯1.922，残差具有独立性。正态性的假设通过P-P图来评估，同方差性通过对回归标准化预测值与回归标准化残差的目测来评估[19］.多重共线性测试表明羟苯甲酯(VIF = 1.097)、羟苯乙酯(VIF = 1.25)和羟苯丙酯(VIF = 1.074)水平较低;其他变量都小于3。库克距离值均小于1 [21］.

3.结果

共有827名参与者被纳入分析;平均年龄49.7岁(20 ~ 80岁);52.4%为女性，47.6%为男性3.）.参与者确定42.9%的非西班牙裔白人，20.2%的非西班牙裔黑人，13.1%的非西班牙裔亚洲人，20.8%的西班牙裔(12%墨西哥裔美国人和8.8%其他西班牙裔美国人)，以及3.0%的混血或其他种族。平均BMI为28.9(以kg/m计算)²)，属于超重范畴。

从827名参与者提供的单个样本中计算尼泊金甲基、尼泊金乙基和尼泊金丙基尿浓度的几何平均值、检测频率%和四分位范围(见表)4）.尼泊金甲酯的几何平均值为57.1 ng/ml，尼泊金乙酯的几何平均值为2.54 ng/ml，尼泊金丙酯的几何平均值为6.54 ng/ml。根据NHANES之前公布的报告数据，2005-2010年，20年及以上的苯甲酸甲酯的几何平均值在60.3至63.0之间。对于尼帕酯乙基，2009-2010年女性和非西班牙裔黑人的几何平均值为4.63和2.62(20岁及以上未报告)，而2005-2010年尼帕酯丙基的几何平均值在7.58和8.67之间。报告的数值略低于NHANES以前的出版物[22］.尿样中尼泊金甲酯和尼泊金丙酯的高检出率分别为99.3%和98.8%;然而，羟苯乙酯的检出率仅为50.1%。检出限为1.0μg/L对羟苯甲酯，1.0μg/L为羟苯乙酯，0.1μg / L,尼泊金丙酯。

测试每种尼泊金的未调整结果，发现与实验结果变量血清甘油三酯浓度呈负相关;methylparaben (β=−0.120, ），羟苯乙酯(β=−0.980, ），丙基苯甲酸酯是(β=−0.104, ）(表1）.的调整R²尼泊金甲酯为0.013，尼泊金乙酯为0.008，尼泊金丙酯为0.010; 所有的模型。当根据年龄、性别、BMI、种族和种族对模型进行调整时，也报告了类似的趋势。

从调整后的模型得到的系数(表2)、羟苯甲酯浓度(β=−0.092, ），女(β=−0.144, ），非西班牙裔白人(β=−0.135, ），及非西班牙裔黑人(β=−0.253, ）与循环甘油三酯降低有关年龄(β= 0.099, ），男(β= 0.144, ），和体重指数(β = 0.263, ）与循环甘油三酯升高有关对尼泊金乙基和尼泊金丙基的调整模型也看到了同样显著的趋势。的调整R²尼泊金甲酯为0.125，尼泊金乙酯为0.122，尼泊金丙酯为0.123 ( 对于所有的模型)。综上所述，这些数据表明，每种尼泊金对不同的模型都有其独特的影响，尽管影响不大。

4.讨论

在这些分析中，我们检测了2013-2014年NHANES数据集中尿对羟基苯甲酸酯浓度和血清甘油三酯浓度之间的关系。我们注意到，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯与血清甘油三酯浓度呈显著负相关。此外，我们还观察到，与苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯和苯甲酸丙酯有关，BMI、年龄和男性与循环甘油三酯升高相关。此外，女性、非西班牙裔白人和非西班牙裔黑人在使用尼泊金甲酯、尼泊金乙基和尼泊金丙酯时，循环甘油三酯水平降低。最后，我们注意到，研究样本的几何平均值与NHANES之前发表的报告数据具有可比性[22］.

据我们所知，没有研究检验尿中苯甲酸酯浓度和血清甘油三酯浓度之间的关系。一项针对代表美国人口的成年人的横断面研究发现，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯与成年人肥胖增加呈负相关[4］.此外，这项研究表明，脂肪组织沉积较多的个体可能会分泌较少的对羟基苯甲酸酯尿代谢物[4，5，23］.就我们的研究而言，这一假设有助于解释为什么女性暴露于尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯时甘油三酯浓度较低，以及为什么BMI较高的参与者没有这种关联。这也与之前的研究一致，之前的研究发现，不同的苯甲酸酯在女性体内的浓度更高[2，3.］.

理解我们的结果的关键可能位于每个帕拉塞如何调节各种脂质。flasiński等。提出脂质调节效果与酯分子的烃部分的长度有关，表明该部分的疏水性越多，它的影响越大;丁基甘烷是四个主要羟基甲虫的最疏水性[7］.他们对哺乳动物和细菌脂质单分子膜的研究发现，对羟基苯甲酸丁酯在较低的表面压力下破坏和瓦解脂质单分子膜[7］.此外，他们认为，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯与不同的脂质单分子层相互作用，但程度较轻，能够根据磷脂单分子层区分它们的活性[7］.这与我们的结果一致，因为我们发现尼泊金甲酯、尼泊金乙基和尼泊金丙酯水平与血清甘油三酯水平相关。结合目前的证据，我们假设尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯如果在适当的受体、方向和浓度上相互作用，可能会上调脂肪细胞中的甘油三酯代谢。虽然这不能解释所有文献中关于苯甲酸酯的差异，但它可以解释其中的一些。

这些分析有一定的局限性，因此应该对结果进行相应的解释。我们的分析依靠单一的尿液样本来预测一种半衰期相对较短的化合物的化学暴露。另一个问题是，这是一个横向研究，因此，这种设计不允许我们推断因果关系。最后，值得注意的是，尽管对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯与降低循环甘油三酯的最大关联是在非西班牙裔黑人中发现的，但这些数据可能略有偏差。非洲人后裔通常有较低的循环甘油三酯，即使他们可能有脂质功能障碍的其他标志[24］.我们的研究有几个值得注意的优点。据我们所知，没有研究检验尿中苯甲酸酯浓度和血清甘油三酯浓度之间的关系。其次，它使用了NHANES生成的数据，这使我们的结果代表了美国人口。本研究创建了能够分析和控制各种协变量以确定统计显著性的工作模型;然而，这些关系需要在代谢和机制研究中进一步探索。

5.结论

甲基羟基甲苯甲基羟肟，乙基羟基苯和丙基羟基甲苯的几何平均值较低，但与先前的研究一致。此外，来自Nhanes 2013-14的数据的分析表明，甲基羟基苯，乙基羟基苯和丙基羟基浓度显着且与甘油三酯浓度与逆转。这些结果表明，甲基羟基苯，乙基羟基苯和丙基对羟基甘油酯的尿液排泄与循环甘油三酯降低有关。需要进一步研究来确认这种关系的机制和健康影响。

数据可用性

用于支持本研究结果的NHANES数据集已经保存在Mendeley Data V1存储库中，但未公开https://doi.org/10.17632/f6d7pr8tf6.1．以下链接将允许读者查看和下载数据集:https://doi.org/10.17632/f6d7pr8tf6.1．

信息披露

资助方没有参与研究设计、数据的收集、分析和解释、报告的撰写以及提交文章发表的决定。这份手稿的摘要已经在美国营养学会的年会上发表，并发表在他们的期刊上2019年营养的当前发展，发布会议中的摘要。

的利益冲突

提交人声明有关本文的出版物没有利益冲突。

致谢

这项研究部分是由佛罗里达国际大学的内部基金资助的。作者要感谢佛罗里达国际大学和Tyler Lake对这项研究的贡献。

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