尿代谢物水平的有机磷酸酯阻燃剂、TDCIPP, TPHP,孕妇在上海

文摘

阻燃剂广泛应用于消费产品来减少他们的可燃性。顺序之前使用阻燃剂已经禁止由于环境和人类的毒性。目前,磷酸三(1,3-dichloropropyl) (TDCIPP)和磷酸三苯酯(TPHP)是最常用的阻燃剂之一。TDCIPP和TPHP生殖毒素和致癌,神经毒性和内分泌干扰特性。尽管高水平的TDCIPP和TPHP饮用水中发现了,海水,和办公室的空气在中国,关于人类接触缺乏数据。在这项研究中,我们评估了尿TPHP和TDCIPP代谢物(DPHP BDCIPP, resp)在一群孕妇(使用液体)从中国上海chromatography-tandem质谱分析。DPHP尿液样本中检测出100%,而只有四个尿样检测水平的BDCIPP队列(检测到17%)。几何DPHP和BDCIPP浓度1.1 ng / mL(四分位范围(差):0.6,1.5 ng / mL)和1.2 ng / mL(差:0.6、2.2 ng / mL),分别。在这个小群体中,尿DPHP和BDCIPP水平没有显著与流产、新生儿出生体重、妊娠期糖尿病,或者母亲的年龄。这些数据表明,暴露在TPHP普遍存在,他们演示使用尿液标志物的可行性来衡量现代阻燃化学品的暴露。

1。介绍

阻燃剂广泛应用于消费产品,如纺织品、塑料、家具、电子产品、汽车和建筑材料以满足可燃性标准自1960年代(1]。顺序之前使用阻燃剂已经禁止由于环境和人类的毒性,包括内分泌紊乱、神经毒性和致癌性。直到最近,多溴二苯醚(多溴二苯醚)占较大比重的阻燃剂用于家居用品(1,2]。然而,在过去的几年里,常见的多溴二苯醚混合物被禁止或主动淘汰在美国和其他地方3]。因此,选择阻燃剂的使用已经在上升(2]。有机磷酸酯阻燃剂(OPFRs)如磷酸三(1,3-dichloropropyl) (TDCIPP)和磷酸三苯酯(TPHP)是现在最常用的阻燃剂1,4- - - - - -6]。在中国这些阻燃剂的发展趋势是相似的。基于中国阻燃行业报告,2012 - 2015年,中国一直是一个大的生产商和供应商的阻燃剂,与输出在2011 - 2012年接近800000 - 900000吨。氯化和溴化阻燃剂仍在中国阻燃剂市场最大份额,比例高达50%左右。与此同时,中国阻燃行业产品结构和技术升级,以遵循全球无卤阻燃剂的发展趋势。引人注目的是,OPFRs看到快速发展,成长为一个热,与主要生产商包括江苏轭技术,浙江万盛有限公司有限公司,靠近上海。最近的一项研究证明了多溴二苯醚的拒绝发射从产业在中国南部7]。因此,无处不在的环境暴露TDCIPP和TPHP报道在美国(6,8- - - - - -17)、欧洲(18- - - - - -22),中国(23- - - - - -26]。

TDCIPP TPHP持久性和生物累积性的环境中(27]。毒理学数据表明TDCIPP和TPHP生殖毒素(28,29日和有致癌30.),神经毒性(31日- - - - - -33和内分泌失调的属性34- - - - - -39]。目前,可用数据是非常有限的人类接触(10,11,40- - - - - -42)和潜在的人类健康影响的数据缺乏。我们所知,数据关于人体接触TPHP和TDCIPP在中国尚未报道。流行病学研究是非常必要的。在我们目前的试点工作,我们最近开发的方法来提取和利用测量bis (3-dichloropropyl)磷酸(BDCIPP)和磷酸二苯酯(DPHP)各自的代谢物TDCIPP TPHP,孕妇尿液样本中,一群在上海。

2。材料和方法

2.1。研究人群

我们招募了23个孕妇在新华医院在2015年11月,隶属于上海交通大学医学院。女性人口统计信息并提供尿样在怀孕中期临床访问。我们最后的样本包括23个尿标本。研究协议都是在新华医院的机构审查委员会批准的,和所有女性提供知情同意。

2.2。尿TDCIPP和TPHP代谢物的分析

尿液样本中收集的无菌的聚乙烯试样容器。样品包装在冰上、运输在新华医院实验室,在那里,他们能整除的为15毫升锥形离心管和冻结在航运之前−80°C。毕竟样本收集,尿液样本在干冰包装和运送到城市环境研究所(拜访),中国科学院在厦门,中国进行样本分析。修改后的提取和测量方法前面描述的(40,41]。DPHP和d10-DPHP从曾经购买(加拿大多伦多)。BDCIPP和d10-BDCIPP从惠灵顿购买实验室(加拿大安大略省圭尔夫)。短暂,解冻后,5毫升尿液是缓冲pH = 6.5 1 M醋酸如果上面的样本中pH值6.5。尿液样本然后用50飙升µL工作内部标准的混合物,d10-BDCPP d10-DPP,解决方案(500 ng / mL)。内部标准deconjugated使用5μL (β从螺旋pomatia葡萄糖醛酸酶/硫酸酯酶(类型HP-2、水溶液β葡萄糖醛酸酶活动≥100000单位/毫升,硫酸酯酶活动≤7500单位/毫升,Sigma-Aldrich,美国)。样本在37°C孵化deconjugate 90分钟。阴离子交换固相萃取的代码(Strata-X-AW 60毫克/ 3毫升,Phenomenex Inc .托兰斯,CA,美国)的先决条件是与二氯甲烷(3毫升)和甲醇按顺序(3毫升)。治疗尿是装上子弹的速度1毫升/分钟。加载后的混合物,SPE柱清理了3毫升蒸馏水。分析物被筛选了与甲醇(3毫升)1毫升/分钟。洗出液被蒸发干燥下温柔的氮流在45°C,然后resuspended在500年µL甲醇的进一步分析。

目标化合物分离的Accela UHPLC泵水系统(美国SanJose热费希尔科学),加上一个Accela Autosampler和脱气装置。分离的化合物进行了海波西尔金aQ C18柱(1.9µ米、100毫米×2.1毫米、热费希尔科学)保持在30°C。注入水和甲醇的流动相的流速0.3 mL / min。优化分离BDCIPP DPHP是通过使用一个线性渐变。梯度是如下:0分钟,20% B;0 - 6分钟,100% B(线性);保持2分钟;8 - 8.1分钟,20% B(线性);和保持9.9分钟。每个注入的总运行时间(18分)和注射量是20µl

分析了目标化合物的三重四极质谱分析器(TSQ有利,热费希尔科学)是安装在负离子模式下大气压化学电离。以下的工作条件应用:喷涂电压在2.5 kV (−);汽化器和毛细管温度在300 - 325°C,分别;鞘和辅助气体在45岁和15任意单位(a.u),分别;1.0秒的周期时间。氩气压力碰撞细胞(Q2)被设定为1.5毫托和质量分辨率第一(Q1)和第三(Q3)四极被设定为0.70 Da在50%的宽度(应用)。前体离子、S-lens射频幅度和碰撞能量(CE)在Q2单独优化每个化合物和/或转换(表1)。量化和确认数据是在选择反应监测(SRM)模式,和显示的转换表1。仪器控制和数据处理进行了通过Xcalibur软件2.2 SP 1.48(美国圣何塞热电子)。

用于质量保证评估的恢复d10-BDCIPP和d10-DPHP混合样品和测量的数量BDCIPP和DPHP水平在实验室空白()。实验室空白是去离子水从微孔水净化系统获得(ELGA LabWater,莱茵,HP14 3 jh,英国)。进一步清理了去离子水SPE一样真实样本提取之前被用于缓冲解决方案和其他水解决方案做好准备。d10-BDCIPP的平均回收率和d10-DPHP分别为112.5±0.6,81.1±6.6%,分别。在实验室发现了非常少量的DPHP空格(0.012 ng / mL),而BDCIPP中检测出相对高水平实验室空白(0.13 ng / mL)。方法检出限(MDL)或检测极限(LOD)计算使用的三倍标准差的空白,这是0.057 ng / mL为BDCIPP DPHP和0.11 ng / mL。BDCIPP和DPHP尿液中纠正了复苏的质量标签内部标准。所有浓度数据与实验室空白校正。如果减去空白值导致负值,样品的浓度被认为是低于MDL。我们选择使用MDL /呈现结果值低于MDL方法(40]。示例比重(SG)测量在每个尿样分析之前使用数字手持折射仪(Atago有限公司,东京,日本)。所有的数据进行了分析使用比重调整占尿液稀释浓度(40]。

2.3。统计分析

我们计算每个代谢物描述性统计,包括几何平均浓度和选定的百分位数(10日,25日,50、75和第90百分位数)。我们还研究了尿BDCIPP的分布和DPHP图形。由于小样本大小和nonnormality BDCIPP DPHP,确切的Wilcoxon rank-sum测试是用来比较尿BDCIPP或DPHP浓度之间的平均差异3流产和15项怀孕。相同的测试也用于比较尿BDCIPP或DPHP浓度之间的平均差异科目有/没有妊娠(期)糖尿病。多变量逻辑回归模型进行测试调整的DPHP对妊娠期糖尿病的影响新生儿出生体重。成对的斯皮尔曼相关尿BDCIPP或DPHP与母亲的年龄和新生儿出生体重计算和测试。BDCIPP和DPHP水平的相关性也进行测试。

重要性水平是双面的值< 0.05。所有分析使用SAS 9.4软件(SAS研究所有限公司、卡里、数控、美国)。

3所示。结果

23岁女性参与我们的研究,年龄介于25至40年在概念和大学教育及以上。孕前体重指数的对象是年龄在18岁至25岁之间的范围。受试者的职业和生活方式的信息不够详细指示的接触源。三个科目有选择性堕胎。出生五个科目不能跟进结果。一个主题发表了巨大胎儿婴儿。所有其他科目()提供健康、足月的婴儿。然而,在15个主题,4怀孕期间有妊娠糖尿病和1有子痫前期。

DPHP所有尿液样本中,检测出发现(100%);四个尿样检测BDCIPP水平(17%检测到)。下限0.16被用于这些学科与泌尿系BDCIPP无法探测基于MDL。低检测率的尿BDCIPP队列可能会造成更高的检测极限BDCIPP和基体效应的尿液样本在我们的研究中。个体与个体尿这些化合物浓度的变化在可检测样品。尿BDCIPP和DPHP浓度的分布如表所示2和图1。BDCIPP和DPHP在这个队列(没有联系,)。geomean DPHP或BDCIPP患者流产的是高于那些在足月(意味着(SD): 1.3(1.4)和2.0 (2.2)DPHP;0.4(0.6)和0.8 BDCIPP [1.1])。然而,这些化合物的中位数是类似这两个组之间(0.8和0.7 BDCIPP DPHP为0.2和0.2)。也没有比较具有统计学意义()。DPHP的均值和中位数比那些没有更高的妊娠期糖尿病患者妊娠期糖尿病(平均(SD): 2.6(2.4)和1.4(1.7)和中值:1.8和0.8)。然而,中位数差异尿BDCIPP或DPHP浓度之间怀孕复杂有/无妊娠糖尿病没有显著不同(BDCIPP和DPHP)。自从出生体重DPHP接近名义意义妊娠糖尿病,我们也进行了多变量逻辑回归模型来测试DPHP对妊娠期糖尿病的影响与出生体重的调整;它仍然是不重要的(优势比[或]4.6,95%可信区间[CI]: 0.16 - -133.8,)。之间没有显著相关性观察尿BDCIPP或DPHP产妇年龄(,BDCIPP;,DPHP)和新生儿出生体重(,BDCIPP;,DPHP)。提出了详细的统计分析数据的补充数据(在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/9416054)。

4所示。讨论

DPHP在所有检测尿液样本收集,暗示可能广泛接触DPHP本身或母公司化合物包括TPHP在本研究地区,而曝光TDCIPP可能选择性,只有17%的孕妇可检测率在上海。TPHP符合几个小研究这些结果来自美国,也报道相对变量但无处不在的暴露在非孕人群附近(10,11,41]。然而,几何平均浓度在这上海怀孕人群高于妊娠的科目。结果在这上海怀孕队列类似最近报道孕妇在美国(美国)(40)和加拿大(42]。在加拿大的孕妇,BDCIPP的检测频率(29.2%)也明显低于DPHP(91.7%),这是类似于我们的观察。geomean DPHP尿的浓度水平(2.72 ng / mL)观察到在加拿大怀孕人群高于美国(1.9 ng / mL)和上海怀孕的队列(1.1 ng / mL)。相比之下,geomean BDCIPP尿浓度水平(0.27 ng / mL)观察到在加拿大怀孕组低于美国(1.1 ng / mL)和上海怀孕队列(1.2 ng / mL) (40,42]。美国研究的作者建议怀孕期间排泄率和肾功能的差异可以解释观察到的代谢物水平较高的孕妇相对于非孕组(40]。然而,相对类似geomean BDCIPP水平之间的加拿大怀孕队列和其他非孕组表明,测量孕妇可能更能反映实际的风险而不是混杂因素与妊娠有关的改变排泄阶段(42]。

我们观察到增高无统计学意义尿DPHP和BDCIPP浓度之间的相关性,这也可能被解释成更高的检测极限BDCIPP和基体效应的尿液样本在我们的研究中。这个观察也可以解释为不同的接触TDCIPP和TPHP来源。所有科目在我们的研究人群既不居住在阻燃行业或工厂工人,所以我们怀疑这个群体的接触源不太可能直接工厂的风险敞口。在中国的相关数据OPFRs仍然稀缺(25]。一些研究报道相当TDCIPP无处不在的环境因素和TPHP饮用水中(23[],海水25),和办公室的空气(24)不解释TDCIPP的选择性接触本研究队列。虽然TDCIPP和TPHP用作添加剂阻燃剂在家居用品,TPHP也用作增塑剂、润滑剂和液压液(1),这可能导致更多的人类暴露在这群无处不在。不同的代谢和排泄TDCIPP TPHP也为无意义的相关性提供可能的解释观察到接触尿液标志物(40]。有趣的是,最近的两项研究证实的接触途径TDCIPP和TPHP通过饮食和食品消费在中国(43,44]。TDCIPP的水平的差异和TPHP食物和饮食差异科目可能会在一定程度上导致观察到的差异在尿DPHP和BDCIPP浓度在我们的研究中。

尽管TDCIPP的毒性动力学和人体TPHP有待探索,数据表明,他们正在迅速代谢(BDCIPP和DPHP)和迅速消除从身体41,45,46]。尽管如此,一项研究发现适度强劲可靠性水平的BDCIPP和DPHP尿样收集在怀孕和分娩后不久40]。因此,该研究的作者得出结论,一个衡量水平在怀孕期间可能足够描述水平在怀孕(40]。这些数据表明TDCIPP和TPHP可能来自比饮食更连续的接触源,如污染的尘埃在家里或工作场所环境。这似乎是一个合理的假设,因为人体接触多溴二苯醚阻燃剂在美国已经证明发生主要来自暴露于家庭灰尘,在成人和儿童(5,47]。

调整为尿液稀释在外源性物质的评估和建议通常包含在流行病学调查(48]。在这项研究中,我们选择与尿比重调整,这被认为是不受变化的影响随着年龄的增长,身体成分,体育活动,尿流,每天的时间,饮食、疾病,怀孕比其他措施,如肌酐(48,49]。然而,先前的研究显示,其他措施的尿液稀释和校正的方法应该被包括在未来的研究BDCIPP DPHP。这项研究还限于小样本大小(23女性共有23测量)和composition-specifically受过高等教育和体重正常的怀孕女性中可能与其他人群很大的不同。样本量可能的解释观察到的nonstatically显著水平的尿TDCIPP协会和TDD主题特色和妊娠结局。我们观察到的趋势- TDD协会的接触与时代主题。然而,它没有达到统计学意义。另本研究的局限性是,受试者的职业和生活方式的信息不够详细指示的接触源。后续更大的群组研究中我们的研究结果的纵向数据将提供额外的见解。

5。结论

结果证明无处不在接触TPHP(100%检测TPHP代谢物DPHP)和接触TDCIPP (17% above-detection限制的尿代谢物BDCIPP)孕妇可能在上海,中国。另外,我们观察到适度BDCIPP尿代谢物的变化程度和DPHP女性人口在我们的研究中。泌尿协会BDCIPP和DPHP水平与妊娠结局和主题特征没有被观察到,我们分析是有限的,我们的小样本大小和相对同质的研究上海人口的孕妇。这是第一个可行性研究表明接触现代阻燃化学品可以发现孕妇生活在上海。进一步的研究可以使用这些尿液标志物接触帮助识别接触OPFRs来源和/或评估OPFRs对卫生结果的影响在一个更大的群体。

缩写

BDCIPP:	Bis (1, 3-dichloropropyl)磷酸
置信区间:	置信区间
DPHP:	磷酸二苯酯
差:	四分位范围
MDL:	方法检出限
OPFRs:	有机磷阻燃剂
多溴二苯醚:	多溴二苯醚
SG:	比重
TDCIPP:	磷酸三(1,3-dichloropropyl)
TPHP:	磷酸三苯酯。

信息披露

力平峰和Fengxiu欧阳co-first作者。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争的经济利益对这个手稿,其内容或主题。

确认

这项研究是由董事长的妇产科学系的研究基金,杜克大学。本研究也支持中国科技部(2014 cb943300)和中国国家自然科学基金(没有。81372954)。

补充材料

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