LINA研究：与母体嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞祖细胞相比，婴儿对室内化学暴露的敏感性更高

摘要

目的．已知增强的嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞(Eo/B)祖细胞水平与过敏性炎症和特应性风险相关。本研究的目的是研究不同的室内暴露对母婴组合Eo/B祖细胞募集和分化的影响。方法在利纳研究的68对母子研究中，外周血单个核细胞用于评估Eo/B集落形成单位（CFU）。通过问卷调查获得有关疾病转归和室内暴露的信息。室内挥发性有机化合物（VOCs）浓度通过被动采样测量。结果．婴儿Eo/B cfu与接触烟草烟雾、消毒剂或VOCs呈正相关。相比之下，对于孕妇Eo/B型cfu，只有少数相关性。在有喘息症状的儿童出生后2年内，观察到较高数量的婴儿Eo/B cfu。结论．我们证明婴儿的造血细胞似乎比母亲的细胞对环境更敏感。至少在婴儿中，暴露在环境中激活这些造血细胞可能会增加呼吸结果的发展风险。

1.介绍

嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞是过敏性炎症的典型效应因子[1］．在哮喘患者中，发现组织、血液和骨髓中嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的数量增加，并且与疾病严重程度相关[1- - - - - -3.］．此外，一些研究表明，从骨髓CD34发展而来的嗜酸性/嗜碱性祖细胞⁺受特定趋化因子和细胞因子影响的细胞[4，在特应性哮喘患者外周血中增加[5，6，过敏性鼻炎[6- - - - - -8，鼻息肉病[8，或特应性皮肤表现[7登堡和基思也对此进行了评论[9]及高夫罗及登堡[10.］．在儿童中，有特应性风险的婴儿脐带血Eo/B祖细胞的表型和功能不同[11.］．脐带血祖细胞进一步被认为可以预测婴儿出生一年内急性呼吸道疾病的频率和特征[12.]除了这些与疾病结果的定量关系外，Denburg等人还证明，怀孕期间的母亲饮食会干扰祖细胞的数量和功能，进而影响疾病结果，如一岁时的特应性皮炎和喘息[13.］．与此一致的是，我们自己的研究小组提供的数据显示，有摇篮帽的1岁儿童的Eo/B祖细胞随着环境污染物的增加而增加[14.］．到目前为止，显示EO / B祖管对生活方式和环境因素的反应的数据仅限于婴儿造血系统。在Lina研究中（生活方式和环境因素及其对新生儿过敏风险的影响）我们已经证明了脐带血但不是母体Th1 / Th2细胞因子水平取决于怀孕期间的化学暴露[15.］．这一结果可能表明，与成人相比，婴儿的T细胞更容易受到环境的影响。本研究的目的是调查来自婴儿的过敏相关嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞祖细胞是否也比来自生活在相同环境中的母亲的祖细胞对环境污染物更敏感。

2.材料和方法

2．1．研究设计

LINA的母婴研究旨在调查产前和产后的环境因素如何影响免疫系统，以及它们是否决定了儿童日后过敏风险的增加。这项研究从2006年5月到2008年12月在德国莱比锡招募了629对母子(包括7对双胞胎)。在怀孕期间患有免疫或传染病的母亲被排除在研究之外。660对母子参与了为期一年的跟踪调查，546对母子参与了为期两年的跟踪调查(在孩子生日前后一年进行一次预定的访问)。397名母亲和340名2岁儿童的血液样本(平均年龄:2岁26天，最小最大年龄:1岁和343天- 2岁161天)作为预定访问的一部分。68对相应的母子(66位母亲，68位儿童;2对双胞胎)。所有相关的- numbers在线提供的附图A.1中可用http://dx.doi.org/10.1155/2016/5293932．参与LINA研究是自愿的，所有参与者均获得书面知情同意。该研究得到了莱比锡大学伦理委员会的批准(文件编号:# 046-2006,160-2008)。

2.2。调查问卷数据

在怀孕的第36周，通过详细的问卷调查收集关于怀孕期间生活和环境条件的一般方面的信息。此外，每年获得关于儿童在过去12个月的呼吸结果以及住房和环境条件(例如环境烟草烟雾暴露和清洁剂的使用)的信息。所有的调查问卷都是由家长自行填写的。详细信息请参见补充数据的方法部分。

2．3.外周血标本的制备

收集约3ml(儿童)至5ml(母亲)新鲜肝素化外周血后6小时内通过Ficoll Paque密度离心分离PBMCs。将PBMCs以10 - 30 × 10的比例冷冻在1ml的90%胎牛血清和10%二甲基亚砜中⁶细胞解冻方案和非粘附性单核细胞（NAMNC）的分离按照Reece等人的方法进行[16.］．解冻后的PBMCs和孵育2 h后的namnc的存活率平均为93.4%。

２.４.甲基纤维素文化

在本文中，使用良好的功能性甲基纤维素测定方法来评估EO / B CFU [12.，14.，16.］．评估菌落形成5×10的嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞分化⁵在重组人细胞因子IL-3 (1 ng/mL)、IL-5 (1 ng/mL)或GM-CSF (10 ng/mL)的存在下(R&D Systems Europe Ltd.， Abingdon, Oxon, UK)复制培养NAMNCs超过14天。利用光倒置显微镜检测和枚举嗜酸性/嗜碱性菌落形成单位(cfu)的特征形态。详情已于早些时候描述[12.，14.，16.].进行祖细胞分析和分析的研究者对受试者的身份和收集的其他数据一无所知。由于解冻后细胞数量不足，无法对某些样本中的所有三种细胞因子进行甲基纤维素分析。IL-3、IL-5和GM-CSF刺激培养的病例数导致儿童的可分析样本总数分别为67、66和56个，母亲的可分析样本总数分别为63、36和11个。

2.5.VOC和可替宁浓度的测量

为测量个人在家中接触挥发性有机化合物(VOCs)的情况，采用被动采样器(3M监测仪，OVM 3500型;3M公司，纽斯，德国)被放置在孩子的卧室(或在孩子优先花大部分时间的房间)在孩子的第一个生日左右。挥发性有机化合物的浓度已按上文所述进行分析[17.]，并根据Schlink等人所述的季节变化进行了调整。[18.］．有关可替宁的分析，请参阅补充资料的方法部分。

2.6。统计分析

使用windows10.0版本的STATISTICA (StatSoft Inc.)进行统计测试。欧洲,德国汉堡)。进行卡方检验，比较分析的亚队列与剩余LINA队列的参数(：)．

与Eo/B cfu相关的分析在所述亚队列中计算(一对母子，包括两对双胞胎)。对整个LINA队列进行了不依赖Eo/B CFU分析的一般相关性计算(例如ETS暴露与VOC浓度)()．当统计分析需要分组时(例如，暴露于ETS:是与不是)，不提供数据数字< 5。

测试了用于Eo/B分析的可用样本量是否有能力检测室内污染物(特别是VOCs)的预期效果。第一类错误率(alpha)为0.05，幂次目标为0.9，预期总体相关性为0.460(根据我们之前的论文[14.]， Eo/B cfu和所有VOCs的总和与)，所需样本量为45。

由于大多数参数通常是通常分布的，因此使用非参数测试进行分析。为了满足EO / B CFU的数量和室内ETS或消毒剂的特应结果或暴露的关系，使用MANN-WHITNEY进行比较中位数测试。为了验证这些结果，使用多个logistic回归模型确定校正优势比(OR)的95%置信区间。使用了以下混杂因素:出生月份(季节变化)、孩子的性别(男孩和女孩之间的潜在差异)、父母的学校教育(作为社会地位的标志)、特应性家族史(考虑个体遗传背景)，以及怀孕期间室内ETS的暴露情况，产妇可替宁的水平在孩子的第一个生日,挥发性有机化合物的仪器测量的总和在孩子的第一个生日(可替宁和挥发性有机化合物的仪器作为ETS暴露标志在生活的第二年),湿在居住生活的第二年(作为早期气道过敏原的标记),以及2岁时呼吸道感染的儿童(考虑哮喘的潜在非过敏性来源)。采用Spearman秩相关检验分析母婴Eo/B cfu数、吸烟次数与Eo/B cfu数、VOC浓度与Eo/B cfu数的相关性。所有值<0.05被认为是显著的。由于多次测试的调整没有执行，因为我们的分析基于先验假设 [19.］．

3.结果

３．１．研究人群的特征

研究人群的特征如表所示1(A)在分析的亚队列中考虑的参数的分布没有差异()与其余LINA队列()．

总体而言，相应的母婴IL-3- (，，)及GM-CSF- (，，)刺激Eo/B cfu(表2)．图中总结了所有显示Eo/B cfu、环境暴露和临床结果之间的显著相关性1．

３.２．室内化学物质暴露:消毒剂、ETS和VOCs

在分析的亚队列中，61.5%的家庭在生命的第二年宣称他们在家庭中使用消毒剂是“一周或一次以上”、“一个月或一次以上”或“偶尔”，与其余的LINA队列相比没有差异(、表1(B))。

在分析的子曲目中，10.4％的参与者被接触到室内ETS“（几乎）”，“每周或更长时间，”或“偶尔一次”，与剩余的LINA队列相比没有差异（、表1(B))。暴露于ETS的母亲尿液可替宁水平较高(中位数:42.15)μg/g, IQR: 2.02-308.30)，中位数:1.22μg / g,差:0.43 - -3.92;)．此外，研究发现，母亲尿液可替宁水平与住所内每天吸烟次数呈正相关(，)．在家吸烟与室内芳香族挥发性有机化合物苯()及m +对二甲苯()。此外，每天吸烟的数量与室内苯浓度有关(，)．

3．3.Eo/B cfu与室内化学接触的关系

在家里暴露于ETS的两岁儿童具有显着较高的IL-3-（)及gm csf刺激的Eo/B cfu (、表3.和补充表A.1)与未接触ETS的儿童相比。与这些发现一致的是，儿童IL-3和gm - csf刺激的Eo/B cfu与每天吸烟的数量呈正相关(表1)4)．相比之下，母亲il -3刺激的Eo/B cfu与家中ETS暴露或每天吸烟次数均无关联。

关于挥发性有机物，发现儿童IL-3-、IL-5-或GM-CSF刺激的Eo/B CFU与所有测量的挥发性有机物的总和以及与吸烟有关的单一挥发性有机物苯、间二甲苯和邻二甲苯之间存在正相关(、表5)．在母亲中，il -3刺激的Eo/B cfu与苯只有一种相关性。

研究发现，消毒剂的使用与婴儿中gm - csf刺激Eo/B型cfu数量的增加有关(、表3.)，而母系Eo/B组cfu无显著差异。

3．4．呼吸的结果

在分析的亚队列中，有22.7%的儿童曾经有过喘息，19.0%的儿童反复喘息，10.3%的儿童在生命的第二年喘息需要治疗。此外，28.6%的儿童被医生诊断为支气管炎，9.4%的儿童被诊断为阻塞性支气管炎。在分析的亚队列中，考虑的呼吸结果的分布没有差异()，与其他组别比较(，、表1（C））。

3．5．婴儿Eo/B cfu与出生第二年呼吸结果的关系

在生命的第二年，患有哮喘病需要治疗的儿童的IL-3水平显著高于正常儿童()及gm csf刺激的Eo/B cfu (,图2)。在调整了可能的混杂因素(出生月份、孩子性别、父母学校教育、家族遗传史、孕期室内ETS暴露以及母亲可替宁水平)后，il -3刺激的Eo/B cfu与内科治疗的喘息之间的相关性仍然稳定。所有测量的VOCs，湿气和呼吸道感染的总和)。我们认为气道感染是一个额外的因素，因为喘息发作也可以与气道(特别是病毒)感染一起发生。Eo/B组cfu与喘息症状的发生没有显著相关性(IL-3:；IL-5：；GM-CSF：)、复发性喘息(IL-3:；IL-5：；GM-CSF：)、支气管炎(IL-3:；IL-5：；GM-CSF：)或阻塞性支气管炎(IL-3:；IL-5：；GM-CSF：)．

4.讨论

在早期的研究中，我们发现一岁儿童血液中嗜酸性/嗜碱性祖细胞的增加与环境化学物质的暴露有关[14.］．在目前的工作中，我们希望阐明该祖细胞响应性是否特异于婴儿造血系统，或者也可以在成人中看到。因此，我们分析了在相同环境条件下生活的母儿对的母儿，以分化EO / B祖细胞。

据我们所知，以前从未比较过母亲及其婴儿的绝对Eo/B菌落数。众所周知，除骨髓外，脐带血中的祖细胞数量最多，而晚年外周血中的祖细胞数量减少[20.］．我们的数据表明，两岁儿童外周血中嗜酸性/嗜碱性祖细胞的绝对数量已经可以与成人水平相媲美，无论是与他们自己的母亲相比，还是与以前研究的外周血样本相比[21.］．

根据我们的假设，我们可以用目前的数据证明，婴儿的祖细胞似乎比母亲的祖细胞对环境污染物(ETS、VOCs和消毒剂)更敏感。这与LINA早期研究的结果一致:根据观察，装修活动释放的VOCs会影响孩子的免疫反应，但不会影响母亲的免疫反应。在母亲的脐带血中而不是外周血中增加IL-4和IL-5血清水平[15.]与怀孕期间翻修活动所暴露的化学物质有关。目前的研究提供了进一步的证据，表明在类似的环境暴露情景下，婴儿的免疫系统比母亲的免疫系统更容易受到环境暴露的影响。我们假设这种敏感性的增加可以追溯到尚未完全成熟的婴儿的免疫系统。可能降低/消除成人环境暴露的不利影响的补偿机制可能尚未在幼儿中充分发展。

此外，我们的数据支持的结果表明，环境污染物导致Eo/B祖细胞数量增加可能会增加婴儿早期喘息和皮肤表现的风险[13.，14.］．然而，这些早期研究的发现是基于对特定高危研究人群的Eo/B祖细胞的生活方式或环境依赖性分化[13.，14.］．在目前的论文中，我们提供了强有力的证据，表明环境污染物对干细胞分化的影响也在一般人群中可见。

接触烟草烟雾/挥发性有机化合物似乎会影响呼吸道疾病的发展，这一事实以前已经得到证实。有几项流行病学研究表明，在生命早期暴露于产前吸烟或被动吸烟与婴儿早期喘息的风险增加有关[22.- - - - - -26.］．例如，被动的家庭烟雾暴露增加了≤2岁儿童哮喘的风险(OR = 1.35) [22.］．类似地，Pattenden等人[25.研究表明，在出生后2年内吸烟与哮喘风险增加相关(OR: 1.17)。

此外有证据表明烟草烟雾/ VOC的发出挑起了免疫紊乱。据报道，来自吸烟母亲的初生儿童较少的脐带血监管T细胞数[27.]通过改变toll样受体-（TLR-）信号来增强对微生物感染的敏感性[28.]以及微弱的Th1刺激能力[29.］．正如我们小组早些时候的一项研究所证明的，接触VOCs也可能会导致儿童的免疫系统向Th2表型方向发展[17.，30.］．由外部刺激引起的Th2环境已被证明诱导产生il -5的Th2淋巴细胞到骨髓，在骨髓中它们通过IL-5R信号促进嗜酸性粒细胞的生成[11.，31.］．此外，IL-4、IL-13等Th2细胞因子调控嗜酸性粒细胞从骨髓向组织的转移[32.］．据报道，在有皮肤表现的儿童中，IL-4、血液水平和受刺激的Eo/B祖细胞之间存在相关性[14.］．因此，考虑到烟草烟雾或VOC等环境污染物诱导儿童的TH2反应，我们假设这可能有利于EO / B祖细胞分化，这反过来可能导致增强呼吸结果的发展。

最后，目前的数据表明，与儿童早期喘息呈正相关的两岁儿童Eo/B祖细胞是由IL-3和GM-CSF刺激的祖细胞:已知影响早期嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞谱系分化的细胞因子[12.]费尔南德斯等人[12.脐带血中IL-3-和gm - csf刺激的Eo/B cfu可预测出生第一年出现发热或喘息等急性呼吸道疾病。这个小组和其他人讨论了不成熟祖细胞是特应性风险的关键决定因素的假设[10.，12.］．我们的数据通过显示严重哮鸣(需要治疗)和2岁婴儿早期Eo/B cfu之间的相关性证实了这一假设。此外，在LINA研究中，我们还发现脐带血中的Eo/B祖细胞与前两年的呼吸结果之间存在正相关[33.］．我们的论文中不能包含哮喘的数据，因为这个年龄段的哮喘患病率相对较低。然而，喘息可能有利于日后的哮喘发展:例如，研究表明，高危婴儿出现的喘息可能是短暂的，或在整个儿童期持续存在。也有研究表明，15%的喘息症患儿发展为慢性哮喘，其中大多数与特应性家族史有关[34.］．

我们研究的力量来自于Eo/B祖细胞的分析是在母子对中进行的，这些母子对在免疫参数、特应性结果和室内空气环境化学物质暴露方面有很好的特征。例如，评估个人ETS的风险不仅是通过问卷数据，而问卷数据总是依赖于参与者的诚实和依从性[35除此之外，还可以分析产妇尿液中的可替宁水平，以及测量家中VOC的浓度。所有这些参数都高度支持彼此，并代表了一个客观的ETS暴露情景，该情景与婴儿Eo/B cfu呈一致的正相关。通过将祖细胞测量与环境暴露和疾病结果相结合，我们能够解决环境引发过敏结果增加的可能机制问题。

总的来说，LINA研究的一个弱点是特应性父母参与的高比率(约65%)的潜在偏差。我们通过在回归模型中加入特应性家族史作为混杂变量来解决这一点。过敏性的高患病率的父母(他们可能已经意识到自己的过敏性疾病和避免潜在的危险比其他)也可能是很低的一个原因流行的儿童接触到ETS在生活的第二年(10%比18.7%显示德国(早些时候25.])。LINA研究的另一个局限性是，VOC和可替宁浓度的测量只有在孩子一周岁时才可用，因为在孩子出生后第二年没有进行家访。然而，我们可以证明研究参与者在生命的第一和第二年内吸烟行为几乎是一致的(85.7%)。因此，我们假设孩子一岁时测量到的VOC和可替宁水平也代表了孩子两岁左右的暴露水平。这一点得到了证实，即出生后2年内接触ETS与孩子一周岁时测量到的VOC或可替宁浓度之间存在显著关联。这项研究的另一个局限性是干细胞分析的案例数量有限，这是由于非常高的实验努力导致某些结果的儿童数量很低。然而，据我们所知，本文中包含的Eo/B祖细胞分析数量(总共近140个)高于其他早期发表的研究，该研究关注Eo/B祖细胞功能对健康的影响。此外，一些受刺激的Eo/B祖细胞(特别是母系IL-5和GM-CSF CFU)由于可用的PBMCs数量少，导致病例数量少。这可能会降低报告结果的强度。因此，提出的结果必须谨慎解释，并需要进一步验证。

5。结论

在目前的研究中，我们可以证实我们之前发表的数据[14.]显示婴儿EO / B祖细胞分化与室内化学暴露有关。因此，至少在婴儿中，环境暴露的这些造血细胞增加可能导致呼吸结果的发展的风险。室内化学暴露和EO / B祖细胞的分化似乎主要限于婴儿的造血系统。这与Lina研究的前面结果一致，显示脐带血但不是母体Th1 / Th2细胞因子水平取决于怀孕期间的化学暴露[15.］．综上所述，儿童的免疫和造血细胞似乎比母亲的细胞对环境更敏感。这些结果进一步支持了围产期高度脆弱和暴露敏感时间窗对儿童疾病风险影响的假设。因此，与成人相比，幼儿对有害环境接触和生活方式条件的保护具有更高的相关性。然而，数据需要在更大的队列中得到证实，以验证基于目前小样本量的结果。

缩写

CI:	置信区间
CFU：	集落形成单位
行政主任/B：	嗜酸性粒细胞、嗜碱细胞
美国教育考试服务中心:	环境烟草烟雾
GM-CSF：	粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
IL:	白介素
差:	四分位区间
莉娜：	生活方式、环境因素及其对新生儿过敏风险的影响
NAMNC:	不依从单核细胞
或者:	优势比
PBMC:	外周血单个核细胞
：	斯皮尔曼秩相关系数
挥发性有机化合物:	挥发性有机化合物。

相互竞争的利益

提交人声明没有关于本文的出版物的竞争利益。

作者的贡献

Irina Lehmann和Kristin M. Junge对这项工作做出了同样的贡献。

致谢

作者感谢LINA研究的所有参与者，Anne Hain, Anika Lüdemann，感谢她出色的技术支持，以及Melanie Nowak积极的研究组织帮助。LINA研究由Helmholtz机构资助(Helmholtz环境研究中心(UFZ))。本文得到了莱比锡大学莱比锡文明疾病研究中心(LIFE)的进一步支持。LIFE的资金来源包括欧盟、欧洲区域发展基金(ERDF)以及在卓越计划框架内的萨克森自由州(SAB 713-257022)。

补充材料

参考文献

1. Y. M. Park和B. S. Bochner，《健康和疾病中的嗜酸性粒细胞存活和凋亡》，过敏、哮喘与免疫学研究，第2卷，第2期2，页87-101,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. D. S. Robinson, R. Damia, K. Zeibecoglou等人，“CD34⁺/白细胞介素-5Rα信使核糖核酸⁺哮喘中的支气管粘膜细胞:潜在的气道嗜酸性粒细胞祖细胞美国呼吸细胞与分子生物学杂志，第20卷，第2期。第1页，第9-13页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. J. S. Makowska, J. Grzegorczyk, M. Ciéslak, B. Biénkiewicz，和M. L. Kowalski，“CD34的招募⁺祖细胞进入外周血和哮喘严重程度"过敏，哮喘和免疫学年鉴，第101卷，第4期，第402-4062008页。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. Z.Allakhverdi，M.R.Comeau，D.E.Smith等人，“CD34⁺造血祖细胞是变应性炎症的有效效应器。”过敏与临床免疫学杂志号，第123卷2，第472-478页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. 学术界。王,W.-Y。谢长廷,L.-Y。Shih等人，“支气管哮喘患者外周血中祖细胞增殖的增加:一氧化氮的作用”过敏与临床免疫学杂志，第104卷，第4期，第1部分，第803-810页，1999年。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. r.Sehmi，K. Howie，D. R. Sutherland，W.Schragge，P.M. O'Byrne和J.A. DeNburg，Atopic受试者中的CD34 +血气祖细胞水平增加，“美国呼吸细胞与分子生物学杂志，第15卷，第5期，第645-654页，1996年。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. J. A. Denburg, S. Telizyn, A. Belda, J. Dolovich，和J. Bienenstock，“特应性患者循环嗜碱性粒细胞祖细胞数量增加”过敏和临床免疫学杂志，卷。76，没有。3，pp。466-472，1985。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. H. Otsuka, J. Dolovich, M. Richardson, J. Bienenstock, J. A. Denburg，“人鼻黏膜和息肉中的异色细胞祖细胞和特定的生长和分化因子”，美国呼吸系统疾病评论第136期3，页710-717,1987。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. J. A. Denburg和P. K. Keith，“气道疾病中的嗜酸性粒细胞祖细胞:临床意义”，胸部第134期5、2008年。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. G. M. Gauvreau和J.A. Denburg，“血鸟祖祖氏：嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒子血管引发剂在过敏气道炎症中的作用”临床免疫学专家综述，卷。1，不。1，pp。87-101,2005。视图:谷歌学者
11. G. M. Gauvreau, A. K. Ellis, J. A. Denburg，“过敏性疾病中的造血过程:嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞的发育”，临床和实验过敏第39卷第3期9, pp. 1297-1306, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. R. Fernandes, M. Kusel, M. Cyr等人，“脐血造血祖基因图谱预测婴儿期急性呼吸道症状”，儿科过敏与免疫学，第19卷，第3期，第239-247页，2008年。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. J. A. Denburg, H. M. Hatfield, M. M. Cyr等，“孕期补充鱼油可改变特应性婴儿出生时的新生儿祖细胞。”小儿科学研究(第57卷)2，页276-281,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. K.Weisse，I.Lehmann，D.Heroux等人，“LINA队列：室内化学暴露、循环嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞（Eo/B）祖细胞和早期皮肤表现，”临床和实验过敏，第42卷，第2期9, pp. 1337-1346, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. G. Herberth, T. Herzog, D. Hinz等人，“怀孕期间的翻新活动会诱导胎儿的Th2转移，但不会在母体免疫系统中发生。”国际卫生与环境卫生杂志，第216卷，第3期，第309-316页，2013年。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. P. Reece, A. Thanendran, L. Crawford等，“母体过敏调节脐血造血祖细胞toll样受体的表达和功能，”过敏与临床免疫学杂志，第127卷，第127期2，pp。447-453，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. I. Lehmann，A. Thoelke，M.Rehwagen等，“母体暴露对挥发性有机化合物的影响对新生儿T细胞的细胞因子分泌曲线”，“环境毒理学，第十七卷，第二期3，页203-210,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. U. Schlink, M. Rehwagen, M. Damm, M. Richter, M. Borte，和O. Herbarth，《室内vocs的季节循环:公寓和城市的比较》，大气环境第38卷第2期8，页1181-1190,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. Perneger，“Bonferroni的调整有什么问题?”英国医学杂志第316卷7139页，1236-1238,1998。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. H. Mayani和P. M. Lansdorp，《人类脐带血来源的造血干/祖细胞生物学》，干细胞，第16卷，第5期。3，第153 - 165,1998。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. a.i. Fanat, J. V. Thomson, K. Radford, P. Nair, R. Sehmi，“人气道平滑肌促进嗜酸性粒细胞分化”，临床和实验过敏第39卷第3期7，pp。1009-1017，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. H. Burke, J. Leonardi-Bee, A. Hashim等，“产前和被动烟雾暴露与哮喘和喘息发生率:系统综述和荟萃分析，”儿科号，第129卷。4，第735-744页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. R. A. Wood, G. R. Bloomberg, M. Kattan等人，“在市中心出生队列(城市环境和儿童哮喘研究)中，环境暴露、脐血细胞因子反应、过敏和1岁哮喘之间的关系”，过敏与临床免疫学杂志，第127卷，第127期4、913 - 919页。e6, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. E. Horak, B. Morass，和H. Ulmer，“奥地利学龄前儿童在环境中接触烟草烟雾和喘息障碍之间的关系”，瑞士医学周刊上第137卷第1期43-44, pp. 608-613, 2007。视图:谷歌学者
25. S.Pattenden，T.Antova，M.Neuberger等人，“父母吸烟与儿童呼吸健康：产前和产后暴露的独立影响，”烟草控制，卷。15，不。4，pp。294-301,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. E. Lannerö， M. Wickman, G. Pershagen和S. L. Nordvall，“母亲在怀孕期间吸烟会增加生命最初几年复发性喘息的风险(BAMSE)，”呼吸研究，第7卷，第3条，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学者
27. D. Hinz, M. Bauer, S. Röder等，“脐带血treg稳定FOXP3表达受产前环境的影响，并与一岁时的特应性皮炎相关。”过敏，第67卷，第3期，第380-3892012页。视图:出版商的网站|谷歌学者
28. S. L. Prescott，“早期吸烟对早期免疫发育和呼吸道疾病的影响”儿科呼吸系统检查，第9卷，第5期。1，第3-10页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
29. M. A. Avanzini, A. Ricci, C. Scaramuzza等，“暴露于被动吸烟的儿童腺样体中INFgamma产生细胞的缺乏”，国际免疫病理学与药理学杂志第19卷第2期3, pp. 609-616, 2006。视图:谷歌学者
30. I. Lehmann, M. Rehwagen, U. Diez等人，“与室内VOC暴露相关的体内IgE生成和T细胞向2型表型的极化增强:LARS研究的结果。”国际卫生与环境卫生杂志第204卷第1期4，页211-221,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. L. J. Wood, R. Sehmi, S. Dorman等，“过敏原诱导的哮喘患者骨髓T淋巴细胞和白细胞介素-5表达增加”美国呼吸和重症监护医学杂志，卷。166，没有。6，pp。883-889,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
32. M. Rådinger和J. Lötvall，“过敏和哮喘中的嗜酸性粒细胞祖细胞——它们重要吗?”药理学与治疗学号，第121卷。2，页174-184,2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
33. K. M. Junge, F. Hörnig, G. Herberth等人，“LINA队列:脐血嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞祖细胞预测婴儿期早期的呼吸结果，”临床免疫学，第152卷，第1-2期，第68-76页，2014年。视图:出版商的网站|谷歌学者
34. F. D. Martinez, A. L. Wright, L. M. Taussig, C. J. Holberg, M. Halonen，和W. J. Morgan，“在生命的前六年里，哮喘和喘息。”健康医疗协会，"新英格兰医学杂志，第332卷，第2期。3，页133-138,1995。视图:谷歌学者
35. 黄世建。王,W.-S。谢长廷,K.-Y。Wu等人，“妊娠期烟雾暴露对后代特应性皮炎的影响”儿科过敏与免疫学，第19卷，第7期，第580-5862008页。视图:出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2016 Friederike Hörnig等。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。