饮用水中砷和肺癌死亡率在美国:分析基于我们县和30年的观察(1950 - 1979)

文摘

背景。检查是否美国环保署(2010)肺癌风险估计来自高砷暴露(10 - 934µ台湾西南部的g / L)准确预测从低砷暴露(3-59美国经验µg / L)。方法。分析仅限于我们县完全依赖地下水源的饮用水供应中砷含量≥3µg / L。结果。癌症的风险(山坡)被发现是男性和女性的区别零。的砷水平并没有显著提高模型的解释力。分层、分类,分析了悬停约1.00的相对风险。单位风险估计是负的,而不是明显不同于零,和最大(95%伦敦大学学院)单位对肺癌的风险评估是低于美国环保署(2010)。结论。这些数据并不表明肺癌的风险增加相关的中位数饮用水中砷的含量3-59的范围µg / L。上限估计的风险低于台湾西南的风险预测数据和不支持这些预测。这些结果符合最近metaregression表明砷暴露没有增加肺癌的风险低于100 - 150年µg / L。

致力于阿诺德·恩格尔,医学博士,who co-conceived this study and oversaw the development of the dataset

1。介绍

砷是一种已知的人类致癌物,是否通过摄入或吸入曝光。砷摄入人群暴露于饮用水中砷浓度的至少几百微克每升(μg / L)与皮肤癌、膀胱癌、肺癌(1]。许多其他网站孤立的积极结果,但皮肤、肺和膀胱癌一贯发现增加摄入的高水平的砷(1]。主要强在智利研究发现主要部分的人口平均曝光的600 - 860μg / L (2),在台湾西南研究人口的主要部分高曝光的300 - 590μg / L和更高曝光≥600μg / L (3]。

癌症风险预估低水平通常被反向外推法推导出高水平的风险。康托尔观察到,“绝大多数的估计风险低和中等水平的暴露(< 200μg / L)都是基于推断从生态人口暴露于高水平的研究”(4]。2010年2月,美国环境保护署(EPA)提出了一项没有完成草案毒理学评论提出无机砷的单位风险我们男性和女性肺癌发病率(5]。这些风险来自高砷暴露中值水平(主要是300 - 934μg / L)在台湾西南,被视为风险的预期是经验丰富的在美国的人口通常低砷暴露水平(3-59μg / L) (5]。

虽然大多数流行病学研究饮用水砷含量在砷数百微克每升范围做表明一个重要的强大的肺癌协会(6],一些研究报告等风险较低的< 100μg / L。许多研究显示肺癌风险没有显著增加100以下μg / L (7- - - - - -11),而另一组人(2,12,13]。其他的研究使用脚趾甲或尿砷指标没有发现风险增加在低暴露组(14,15]。这项研究增加了文学发展,提供更多的数据点60μg / L砷范围比任何其他的研究。

当前的研究类似于男性膀胱癌生态研究133年我们县(1950 - 1979)3-59平均地下水中砷的含量μg / L范围(以1973 - 1998年)(16]。膀胱癌的研究没有发现arsenic-related男性膀胱癌死亡率增加,接触范围。95%的上限估计的风险被发现低于风险预测的国家研究委员会(2001)而不是预测由美国环保署(2001)(17,18]。NRC(2001)和美国环境保护署(2001)风险是基于莫拉莱斯et al。(2000)的数据集19]42-village研究从台湾西南平均曝光934不等μg / L在NRC(2001)表A10-1 [17- - - - - -19]。

这个分析,我们县肺癌死亡率扩展分析,我们县膀胱癌死亡率(16]。具体地说,它使用相同的曝光和结果数据为肺癌,但是现在对于男性和女性,对于更多的县。

此外,我们能够获得county-specific covariable 10年前没有可用的信息。最后,我们比较美国95%可信限基于观察和比较了上限估计与预测的最近的美国环保署(5,131页)。

2。材料和方法

本研究是一项生态研究与评估的目标饮用水中砷和肺癌之间的联系。本研究结合county-specific平均砷地下水数据来自美国地质调查局(USGS) (20.)与county-specific肺癌死亡率数据期间1950年至1979年从美国国家癌症研究所(NCI)和美国环境保护署(21]。它仅限于那些县评估他们的国家部门的健康或环境的完全依赖地下水饮用水供应,也就是说,没有地表水来源。

2.1。曝光测量

曝光数据来自美国地质调查局国家水信息系统(20.]数据集包含砷测量与饮用水67440口井。数据收集1973 - 1998年和2001年11月发布。地下水砷含量的评估是在20世纪晚期和被认为反映了地下水砷水平回到20世纪早期。这是最早的国家地下水砷数据。

美国地质调查局(20.)开发的一套county-specific饮用地下水中砷的含量的汇总统计数据来源μg / L。摘要统计信息包括中值,意思是,和最大值,以及第十百分位,75、90水平为每个县有足够data-each由美国地质调查局决定。县只有不到50公里半径内五井县的中心被认为有足够的数据计算的汇总统计。此分析仅包括县,美国地质调查局(20.)认为有足够多的资源来开发county-specific汇总统计。为每一个使用最新的样品。所有的这些测量使用氢化物生成了。

美国地质调查局(20.)分配一个代表中砷浓度对每个县,和我们使用这些county-specific值。没有击穿郡内的亚种群,所以中位数砷浓度被认为代表整个人口的风险敞口。2277个县,1594年有足够的计算汇总统计数据中位数为1μg / L - 59μg / L和682没有。在平行于2004年的报告对我们膀胱癌死亡率和地下水砷含量,选择仅限于县的中值3μg / L砷或更高版本()。国家卫生部门和环境的联系来确定哪些县完全是依赖地下水饮用水供应,也就是说,缺乏饮用水地表水源。这些数据产生一组县(),可以包括在分析中。的中位数3-59砷暴露的186个县μg / L砷。

2.2。结果测量

结果数据来自NCI /环保局报告我们县癌症死亡率和趋势,1950 - 1979 (21]。肺癌NCI的数据/ EPA提出了1950 - 1979年的癌症死亡率的报告数量和年龄调整利率(调整到1970年美国人口)为每一个十年,分别为四个种族,性别人口groups-white男性,白人女性,非白人男性,和非白人女性。非白人包括非洲裔美国人、美洲印第安人、亚洲人。这些数据存在了美国,每个国家,每个县在1950年由美国48个州(即。1959年,不包括阿拉斯加和夏威夷成为美国)。肺癌死亡率数据,包括至少一个肺癌死亡和每年的平均年龄调整死亡率为每30 - 1950 - 1959,1960 - 1969,1970 - 1979是作为纳入标准感兴趣的结果。

鼻中隔黏膜下切除术后标准的死亡率()为每一个县作为研究结果指标。一是计算观察肺癌死亡人数之和过去30年的总和除以预期的肺癌死亡人数十年。预期的数字是肺癌死亡人数,预计如果县人口死亡率相同状态也是如此。

2.3。Covariables

潜在人口县级教育covariables non-high学校毕业生(百分比),农村(农村的百分比),贫困(百分比低于贫困线的75%),和收入(家庭收入中值)来自1970年美国人口普查数据(22]。教育、农村和贫困数据是通过国家历史地理信息系统(NHGIS) [23]。诞生(百分比癌症死亡的人出生在状态)来自美国重要统计197924]。County-average土壤砷含量(包括沉积物)是可以从美国地质调查局国家所有173个县(地球化学调查25),包括代表饮食砷。County-specific吸烟率为男性和女性都基于1996年的行为风险因素监测系统(BRFSS)数据(26,27]。美国人口普查局提供县人口数据(23]。

2.4。分析方法

县SMRs在县中值的散点图地下水砷含量是视觉检查评估的两个线性关系和不同的元素(异常值)的发生。回归分析进行了线性和非线性的二次项,以评估。二次项的模型不存在意义重大,这排除了至少一种形式的非线性关系。加权人口分析最小二乘回归分析调整每个种群的大小减少的影响进行了广泛的跨县人口规模。1960年白人男性和女性人群被用来代表1950−1979年期间是更具代表性的前一年。进行了多元线性回归分析,以确定哪些covariables和调整的影响有着显著的相关性。统计学意义是基于双尾。多元分析提供一种灵敏度分析对检查covariables。

反向淘汰策略是用于选择最后一个模型的基础上显著性水平。分析开始的所有变量纳入模型和顺序删除后的基础上统计意义。最终的模型只包含这些变量,每个仍为统计上的显著预测因子。

此外,分层进行了线性回归分析评估的意义独特的方差另外提供的中位数SMRs分析地下水砷水平。回归分析进行了使用占据11.0 (28),和散点图建立了趋势线使用Excel (29日]。作为一种替代方案,分层线性回归进行了相对风险分析,提供更细粒度的观察鼻中隔黏膜下切除术后的模式在接触范围。鼻中隔黏膜下切除术后的每个阶层的平均SMRs县的层,每个层的接触是以来按人口加权的平均中位数相同曝光那些县。相对风险计算鼻中隔黏膜下切除术后的比值在鼻中隔黏膜下切除术后接触地层除以参考暴露水平,平均3.0曝光μg / L。

分析扩展到确定的“单位风险,”,一生被诊断出患有肺癌的风险增加每一生平均增加1μg / L饮用水中的砷。这个单位患肺癌和饮用水砷暴露是来自美国的数据。“单位风险”是一个线性函数的概念和使用,单位风险分析进行了使用砷水平作为一个线性函数。最大单位风险是95%上信心的单位风险和最大单位风险仍与底层数据兼容。

系数(斜率)砷在回归分析转化为一个单位风险评估的一系列步骤。1950 - 1979年国家背景肺癌死亡率在NCI /美国环保署(21报告(46.8/100000 py为我们美国白人男性和py 9.3/100000白色雌性)被转换为终身肺癌死亡率风险的假设平均70年的寿命。这产生了终身肺癌死亡率的风险为0.0327 (46.8/10000070 = 0.0327)的男性和0.0065 (9.3/10000070 = 0.0065)的女性。

基线一生死亡率为零研究饮用水中砷水平人口终身死亡风险的产品和回归模型的截距。一生死亡率的风险单位砷暴露的产品基线的一生中砷水平和死亡率为零的系数(斜率)中砷暴露(μg / L)。

一生死亡率单位砷暴露的风险被转换为终生发病率单位砷暴露的风险使用SEER数据(1975 - 2010)(30.)肺癌发病率为男性死亡率为1.12和1.34的女性。全要素的转换系数(斜率)肺癌死亡率一生单位风险发生率为0.0367 (0.03271.12对男性和0.0087 (0.0065 = 0.0367)1.34 = 0.0087)。一生最大的发病率摄入砷(每单位风险μg / L)是最大的单位风险仍将与底层数据一致(95%信心上绑定(近95%))。最大单位风险(Max UR)终身肺癌发病率μg / L砷吸收的产品拦截,95%的联合,转换因子。

从美国这里的最大一致的派生数据美国男性和女性相比,肺癌单位风险预测美国环保署(5美国男()美国女性)和()人口来自台湾西南部的数据(19]。比较评估的单位风险预测是否SW台湾数据与观察到的美国数据兼容。敏感性分析也确定了大范围的县特征(井的数量、人口和面积)对结果有显著影响。

非白人的数据没有包含在主要分析因为小数量的合格县(28个县男性和13县女性)使他们不太可能代表美国人口和非白人,因为县covariables(教育、贫困、家庭收入中值和农村)不太可能适用于非白人人口。由于小数量的县会议结果标准非白人男性或女性,本报告仅限于数据的分析对白人男性和女性。

3所示。结果

满足接触条件的186个县,173个县(173/186 = 93%)为白人男性符合结果的标准,133年白人女性(133/186 = 71%),27日对非白人男性(27/186 = 15%),和13个非白人女性(13/186 = 7%)。173个县的白人男性数据位于26个州,包括133个县与白人女性的数据。本文提供的分析局限于白人。中砷含量的县有足够的白色肺癌数据范围从3μg / L - 59μg / L。山坡上是无意义的和消极的。

类似的分析县提供足够的非白人的数据。中砷含量的县有足够的非白人肺癌数据范围从3μ17 g / Lμg / L。山坡上,是无意义的和负面的。对于那些县有足够的白人和非白人男性和女性的数据,山坡上的白人和非白人男性肺癌死亡率相似,是白人和非白人女性肺癌死亡率的斜坡(没有显示)。

表1显示了covariables的描述性统计以及那些为因变量为肺癌(鼻中隔黏膜下切除术后鼻中隔黏膜下切除术后白人男性和白人女性)和自变量(平均砷暴露)。中砷含量范围从3μg / L - 59μg / L基于测量从173个县的7669口井平均44井县和一系列5 - 510井每县。

研究县分布的普遍规律,连续的48个州除了南部和东北部分(图1)。内华达和爱达荷州在西部和北部的南达科塔州和印第安纳州中部地区拥有最多的县。

3.1。简单的回归分析

男性SMRs范围从0.42到1.37极端异常值为1.79和2.10。两县(鹿洛奇在蒙大拿州的;层,内华达)和极端异常值()被排除在分析之外。两只鹿洛奇县(砷= 59μg / L)和层县(砷= 6μg / L)已经明显过剩为白人男性肺癌死亡率,但不是白人女性,表明一个职业病因。鹿县住宿、蒙大拿、蟒蛇的铜冶炼厂,研究表明,呼吸道癌症男性人口过剩是由于吸入高浓度的砷(31日,32]。内华达州层县,是一个退休区域地下金矿,一群与已知的风险增加呼吸道癌症(33]。此背景下极端的利率提供了一个解释所观察到的只有男性。

最后的171所县分析数据集33304年男性中肺癌死亡,7800万(78172710)的观察组,1960例白人男性人口260万(2605757年)。图2的散点图显示171个县的白人男性肺癌SMRs分析地下水砷中位数水平。中位数的数据对于男性退化地下水砷含量显示拦截在零砷为0.903 (95% CI, 0.864 - 0.942)和负但无意义的()的斜率−0.0012 (95% CI, 0.006−0.003 +)。简单线性回归砷暴露数据解释了不到0.2%的数据对于男性的方差()。

女性肺癌SMRs被发现有0.36到1.65范围,没有极端的异常值。雌性的最后133所县分析数据集包含7778人死于肺癌,7600万(75696150)人年观察,1960年白人女性人口250万(2523205年)。图3显示了白人女性肺癌SMRs的散点图分析了133个县地下水砷中位数水平。中位数的数据对于女性退化地下水砷含量显示拦截在零砷为0.897 (95% CI, 0.847 - 0.947)和一个无意义的()负斜率−0.0020 (95% CI, 0.007−0.003 +)。简单线性回归的砷暴露数据解释大约0.4%的数据对于女性的方差()。

分析,排除了两个砷含量最高,也就是说,数据砷水平< 30μ0.000 g / L,产生的雄性()和女性(与小解释力)和()。最大单位风险计算和雄性和雌性,拒绝美国环保署预测单元风险第90和第95百分位数,分别。

敏感性分析进行了对县的油井数量特点,人口和面积。分析限制在消除一些井的更极端值,低人口,面积大,每个由一到两个数量级。敏感性分析是进行的油井数量每县(≥5 > 50),每县人口(> 0.4 K > 5 K),和平方英里每县(< 25000 < 1500)。在所有情况下,山坡上是同样的负面,拦截都小于1.00。切除更极端值没有影响分析的结果。斜率是独立的数据密度(即。,wells per square mile) with the slope and intercept for counties above the median (0.0011) and below the median (0.0013) being essentially equivalent, an issue raised by Ryker [32]。

3.2。多重回归分析

每个白人男性肺癌模型包含数据从26个州的171个县。砷系数(斜率)未经调整模型中的消极和积极的调整模型。农村是唯一显著变量与所有七covariables砷模型。单位风险计算在未经调整的模型中,与所有covariables模型中,在模型中与重大covariable(农村)。消极的单位风险是解释为等于零。最大的单位风险在未经调整的模型中,与所有covariables模型中,与重大covariable模型中。调整模型的扩张包括所有七covariables从0.072到0.133的解释力几乎翻了一番。最大单位风险的三个模型还不到美国环保署(5]预测单元的风险10 - 80%的,拒绝一个因素(平均40%)。

男性肺癌模型与所有七covariables但没有砷(图中未显示)作为解释变量有一个为0.1329,略低于模型的七个covariables和砷。这表明,砷增加不到0.05%的解释力。分层分析显示0.808砷变量的值。

每个女性肺癌模型包含数据从25个州的133个县。砷系数(斜率)-在所有三个模型。贫困是唯一显著变量与所有七covariables砷模型。单位也在所有三个负面风险模型和统计上的零。最大的单位风险在未经调整的模型中,在模型中所有七covariables,在模型中与重大covariable(贫困)。调整模型的扩张包括所有七covariables近三倍从0.0246到0.0888的解释力。最大单位风险的三个模型还不到美国环保署(5]预测单元的风险14-19-fold倍,拒绝它。

女性肺癌模型与所有七covariables但没有砷(图中未显示)作为解释变量有一个为0.0876,略低于模型的七个covariables和砷。这个起诉砷只有0.0012(即增加了解释力。,0.12%)。分层分析显示0.682砷变量的值。

3.3。分层分析

肺癌的死亡率数据也可以聚合为一个分层分析(表2)。这类似于先前发表的男性膀胱癌死亡率数据(16]。

只有一个例外,每个SMRs小于1.00,和他们中的很多人是统计学意义(即。伦敦大学学院,95% < 1.00)。SMRs相当一致的约为0.90,可能反映了大多数的县农村县的肺癌风险模式而不是城市化的地区的工业和环境暴露和更高的吸烟率。

回归的相对风险值的平均值地下水砷含量在每层显示一个一致的模式(图4)。徘徊在1.00的相对风险。进一步聚合的数据为3.1 - -9.9的地层μ-59.9 g / L和10.0μ3.0 g / Lμg / L的参考群体产生了相对风险1.01和0.98为女性,男性和1.01和0.97显示在观察到的接触范围的危险性并没有增加。

雌性和雄性,山坡上略有负面(−−0.001和0.002,分别地),和他们的值(0.846和0.345,分别地。)未达到统计上的显著水平。视觉上,斜率的女性相对风险是零和男性相对风险这么近。最大单位风险,对男性和对女性来说,计算小于美国环保署(5]预测单元的风险和,分别。值得注意的是尽管有持续低SMRs相对风险分析表明,这种接触范围内的肺癌风险并不依赖于饮用水砷水平。分层数据拒绝EPA产量最大的单位风险预测风险因素的40%和7倍,分别。

回归的结果(图的分层数据4)类似的回归分析数据(数据2和3)。然而,分层分析表明,模式是一致的曝光范围和不显著低的结果发现在高端的曝光范围。

4所示。讨论

这是第一个美国全国研究肺癌死亡率之间的关系和水平的砷在当地的饮用水供应。它显示没有arsenic-related增加肺癌的死亡率(1950 - 1979)为我们县完全依赖地下水砷浓度中位数3-59的范围μg / L的饮用水供应。

这项研究是特别重要的,因为它提供了一个机会来评估美国环保署(5)男性和女性肺癌的风险估计砷摄入。美国环境保护署(5,131页)已经开发了单位风险摄入砷(一生肺癌发病率/风险μg / L砷吸收)对我们来说男性和对我们女性,这是基于台湾西南部的数据。相比之下,我们的分析是基于我们数据发现单位风险对于我们男性和一个负值()对我们女性的完全调整模型。此外,砷的最大单位风险摄入(终身肺癌发生率风险μg / L砷)被发现对我们来说男性和对我们女性的完全调整模型。因此,分析西南台湾的数据开发在美国环境保护署(5)显著overpredicted肺癌单位风险在美国的经历。

台湾西南数据的比较和分析。美国环境保护署(5)肺癌风险估计使用肺癌死亡率数据来自莫拉莱斯et al .的数据集(19)对吴et al。(3]研究西南42 Blackfoot-endemic地区村庄的台湾。这些村庄中砷暴露范围从10μ934 g / Lμg / L和305年以来按人口加权的平均接触μg / L。相比之下,美国171年的研究和133个县的砷暴露范围的中值3μg / L - 59μ5 g / L和加权人口分析平均曝光μg / L。摘要本研究分析表明,从305年人口平均风险估计μg / L不经历风险预测人口平均5μg / L。同样,台湾西南部的分析数据不包括参考人口证明风险估计的人口,包括那些值,意思是,或最大风险敞口超过200μg / L没有预测与暴露其中的风险低于100μg / L (34]。

美国和台湾西南研究都是生态学研究,使用本地井水砷和缺乏个人曝光数据;因此,结果应该谨慎的解释。在这两种情况下,分析都是基于中位数的值。值中位数不合并范围的测量,但代表集中趋势的指标。无论哪种情况,有什么信息使用的人口比例的砷含量不同,所以不可能计算加权人口分析手段,和中位数不得不满足代表接触测量。

我们分析与环保局进行了在21世纪,是基于数据从20世纪晚期。我们的死亡率是1950 - 1979,EPA是1973 - 1986,所以他们暂时相似。而最相关的接触数据的这两项研究是饮用水砷含量从19世纪晚期到20世纪后期,现存最早的数据从1973年到1998年美国的数据,从1962年到1964年台湾西南的数据。美国县被确定在2000 - 2001年是免费的地表水饮用水源,因此假设地下水代表实际的接触源对未确定的表面或自来水来源不抱愧蒙羞。相比之下,台湾西南村的井下取样是在1962 - 1964年,几年之后,他们已经开始接受表面或自来水在1950年代。因此井被关闭或没有现存的1962 - 1964年期间不会被取样,铸造一些疑问是否取样井确实代表个人的历史以及水源的村庄。

美国县至少五个来源和平均17来源。大多数的村庄在台湾西南村庄已从单个源测量42村庄(22)和中值是2。美国研究仅限于那些只用县地下水作为饮用水源。瓶装水消费当时就不会混淆曝光消费在70年代是只有5%的消费税率在2000年代(35]。而干净的水被带到台湾西南村庄开始在大约1956 - 1959年,台湾西南研究假定井取样在1964 - 1966年由所有村庄的井所使用和没有瓶装水使用。

而美国研究包括county-specific covariables,台湾西南研究没有village-specific covariables而是假定均匀性在所有村庄的井水砷含量以外的所有变量。美国研究包括县人口covariables-education数据标准,农村,贫困、收入和最好的可用数据具体相关covariables-soil砷、诞生和吸烟。这将带来了砷暴露的一些考虑从吸烟和食用当地种植的食物而不是其他的食物来源,如大米。我们分析这是局限于白人,而台湾西南人口是台湾。台湾西南结果被调换了一个以白人为主的人口。

砷暴露数据。我们国家地下水砷含量数据不存在,直到1973 - 1998年。他们在这里使用假设水平几乎没有变化早几十年。这个假设并不合理。美国地质调查局(20.]并评估地下水砷含量随时间和是否认为“可能是没有对大多数井砷浓度与时间之间的关系。“他们的时间间隔可能延长到20年。同样,在阿根廷的一项研究报道,地下水砷含量表现出高度的一致性在50年的时间内(36]。

虽然我们没有数据坚定不移的地下水砷含量超过半个世纪或更多,我们不知道任何可能的额外的数据从其他地方检查。D 'Ippoliti从意大利等人认为,砷浓度可以认为是稳定的,“地下水砷污染的(是)由于自然基础地质过程和(在)没有任何缓解砷干预”(13]。这可能也适用于美国。县在这项研究中被选中,因为他们没有了任何通过2000年地表水饮用水源。

美国地质调查局(20.]数据集对地下水中砷的含量我们县包括措施中值、均值,最大水平,除了10日第75和第90百分位数。我们用中位数水平的集中趋势测量美国地质调查局已经得出结论,中位数水平代表“的真正中心数据”,避免偏见效应偏态分布对平均水平(37]。我们也进行了分析使用10日,第75,第90百分位数以及均值和最大。在这些模型中,所有系数是无意义的和消极的男性和女性肺癌除了最大砷是无意义的和积极的(没有显示)。

Nonwater砷的来源。食品和土壤砷提供额外的另类媒体曝光。再一次,最近几年前数据不可用。雪et al。38无机砷)显示,美国平均饮食摄入2μ克/天使用2003 - 2004年的“全国健康和营养检查调查”数据。同样,Kurzius-Spencer et al .,使用2003 - 2004年的“全国健康和营养检查调查”数据,以及两个数据集来自亚利桑那州(NHEXAS 1995 - 1997和2006 - 2007基地),无机砷几何平均的饮食摄入6 - 8μ克/天(39、表]。此外,陶和博尔格(40,41),使用1991 - 1997年FDA总膳食研究市场购物篮数据,报告平均总无机砷摄入量小于10μ对大多数人来说在美国克/天。我们的模型与假设2或10μg /天砷一起从饮食的摄入,每天1 - 2公升的水,发现无效假设的饮食的贡献。

雪et al。38)发现蔬菜饮食无机砷的主要贡献者(24%)。我们推测,当地种植的蔬菜是一个更大的饮食在早些年的一部分,可能反映了当地土壤砷含量。因此,我们使用土壤砷含量代替饮食无机砷。两个来源county-averaged该土壤中砷的含量美国地质调查局国家地球化学调查25和美国地质调查局的地球化学和矿物学的调查42]-用作covariables。不影响系数(坡),值,或95%置信上限的地下水砷中位数变量在模型中被发现。我们没有发现相关土壤/沉积物和地下水砷含量值。而美国最近的一项研究报道了土壤/沉积物砷值和肺癌之间的联系(43),我们无法证实它使用他们的数据或我们的。

香烟是一个已知的砷接触源。机构有毒物质与疾病登记处联合(44)报道,烟草含有砷浓度平均为1.5μg /香烟和收益率主流0 - 1.4的剂量μ0.7 g /香烟(中档μg /香烟)。美国肺脏协会(45)报道称,香烟的日均消费每1996年成人每天大约7香烟。这将显示一个日均消费约为5μg砷每天我们给的香烟一年吸烟流行。这个5μ在2 - 10克/天用量会适合μ克/天危险水源砷在上面的计算中。

吸烟。吸烟可能导致风险作为额外的砷暴露来源和它对肺癌的风险的影响。吸烟的数据,特别是county-specific吸烟的数据,直到1990年代末才可用。County-specific,性别吸烟比率目前可用的1996 - 2012年的行为风险因素监测系统(BRFSS)由美国疾病控制和预防中心(26,27]。我们使用了1996年的数据,因为它们是最早和最接近的时间观察死亡率,并使用假设的分布1996所县吸烟率合理反映的相对分布county-specific利率一些几十年前。我们使用上面的数据来测试这种假设通过询问的1996年和2012年吸烟率(17年的间隔)相关联。我们发现的相关系数县吸烟率超过17年的时间间隔是0.85 0.81男性和女性。因此,我们认为是不合理假设1996年吸烟率分布也反映了county-specific吸烟率之前的几十年。美国吸烟率通常是约25%的年期间BRFSS和大约40%的年死亡率观察(46]。我们认为,尽管一般绝对吸烟率的下降,相对county-specific吸烟率仍然相同或相似的。

有毒物质(44)指出,只有高水平的饮用水中砷吸烟会增加患肺癌的发生,以例BFD病在台湾西南47)和高砷暴露水平(48]。津田et al。48)发现风险增加在吸烟者暴露≥1000μg / L,但不是在50 - 990的低接触μg / L。Putila [43]分析土壤/沉积物砷作为肺癌的危险因素表明,砷的优势比(1.004)没有差别是否吸烟或不包括在分析中。此外,吸烟与砷暴露之间没有明显的相互作用被发现暴露水平低于90 - 100μg / L (8,10]。此外,山丘et al。49)报道,吸烟对砷的内容没有任何影响在尿液或头发,和Demir et al。50)之间没有联系报道肺癌组织中砷的含量和吸烟状况。我们之间没有联系的观察肺癌和吸烟流行符合其他文学在不到60的曝光μg / L砷。

出生率。无论是以前的膀胱癌研究[16)和台湾西南研究(3)隐式地假定人在本地居民在他们的生活,他们死的时候。我们寻求地理信息流动的县。可能是使用的一个指标是人口普查数据当前居民的比例一直在那个地方出生的。然而,这些数据是非常年轻的超载的。作为替代,我们开发了一个度量使用出生地1979年美国至关重要的统计信息公共访问数据文件为那些死于癌症(平均年龄62)。我们作为度量县发生的癌症死亡的比例的居民出生在相同的状态。因此,这个指标加权的同龄组的兴趣。我们观察到,平均约65 - 68%的县居民死于癌症出生在同一个状态,表明迁移到国家可能没有被这样一个重大影响郡癌症死亡率。

人口的措施。County-specific人口统计变量在教育、农村、贫困和收入从1970年美国人口普查数据获得。因此,这些数据是观察当代时期的死亡率。唯一重要的变量的多变量分析在分析农村男性肺癌和贫困的分析女性肺癌。

限制。尽管我们发现没有arsenic-related增加肺癌死亡率为我们县是专门为他们的饮用水供应依赖地下水砷浓度中位数3-59的范围μg / L,对我们的研究有潜在的局限性。主要的限制是,这是一个生态的研究,county-specific暴露变量和covariable信息一般时间后的死亡率(1950 - 1979)时期。更早的时间不要有这样的资料存在。

本研究的第一个主要限制是,生态研究的特点,本身,所有的措施都聚合数据而不是个人数据,因此容易受到生态谬误。此外,暴露指标(县地下水砷浓度中位数)是一种复合测量不表达within-county暴露水平的变化。工作的假设是,所有县的居民都暴露于砷中值水平的县。测量结果(相对肺癌死亡率)已考虑年龄、性别、种族,国家,和十年的死亡。

这些分析都是基于1950 - 1979年死亡率数据与接触和covariable数据从1970年代中期到2010年代中期。为了应对地区性差异诊断模式,county-specific风险计算相对于个人的风险状态。另一种分析可能是与其他县与县相似的城市/农村的地位。然而,这需要大量的选择假设将提高自己的问题。另一个替代方法可能是使用最近的肺癌的数据基础。替代被追求,它的结果可以与这些随着开采监管分析。

本研究的第二个主要限制与没有时间接触信息和covariables的赞同。我们县的地下水砷数据只有测量在1900年代末和必须假定没有明显改变或相对自1900年代开始的。没有数据来评估当时的假设和分析方法是对这里的曝光范围。

同样,对于吸烟流行,我们非常熟悉的显著变化20世纪的国家在过去的几十年里但我们只能假设的相对发病率没有严重改变了20世纪下半叶,我们认识到作为一个弱但必要的假设。对于其他covariables,最早的数据已经被使用。

台湾西南研究的局限性是美国环保署毒理学报告(19通常类似于我们县的研究。然而,covariables(除了年龄和性别)没有得到但整个村庄被认为没有变化或不同地区的人口。禁止吸烟的信息。

4.1。毒理学模型

科恩等人回顾了毒理学文学评估无机砷的致癌性。他们提供证据的作用方式(农业部)参与反应的形成三价与临界含巯基的交互的代谢物组,从而导致细胞毒性和再生细胞增殖51]。他们国家农业部意味着非线性,阈值剂量反应非癌症和癌症的端点。其他的恐鸟可能包括基因毒性和/或氧化应激。美国环保署指出砷及其代谢产物诱导未发现基因点突变和cytotoxicity-cell再生模型中的许多步骤可以刺激氧化损伤(5,99页)。雪et al。52)提出了一个密封的(两相的)响应在低浓度,美国环境保护署的发现“一些低剂量的影响(例如,增加了DNA修复)可能是保护致癌作用(,)其他影响(例如,细胞增殖或激活端粒酶)可能…(高剂量)允许突变细胞生存通过防止细胞衰老和死亡,…(从而提高)砷的促进能力”(19,100页)。

在台湾西南分析数据,我们发表了其他地方53,54),我们已经证明了高膀胱和肺癌的风险高(200 - 1000年的水平μg / L)的饮用水中的砷。相比之下,我们的膀胱和肺癌的分析数据的村庄在台湾西南水平较低(< 100μg / L)证明没有相关敞口风险增加的膀胱或肺癌10 - 100μg / L的曝光范围。类似于我们的发现为台湾西南村饮用水中砷的含量较低,我们没有发现相关敞口风险增加膀胱癌死亡率在美国县数据(16)现在我们展示相同的在美国肺癌死亡率数据。

其他最近的流行病学研究显示类似的结果在< 100的曝光μg / L,这生态研究。案例/控制最近的一项研究从西方美国(加州和内华达州)报道肺癌优势比0.75和0.84的曝光11 - 84μg / L(5年平均水平,10年期和40年的滞后)比≤10μg / L (9]。此外,案例/控制最近的一项研究从智利与个别接触水平< 100μg / L和决定在65年期间同样没有发现显著增加肺癌的风险暴露tertiles (< 10.1μ-59.9 g / L, 10.1μ59.9 g / L, >μg / L),无论是落后5年或40年(Web表)[11]。

从所有这些研究的数据符合阈值模型是有趣的,因为最近的毒理学研究结果表明,砷致癌性可能遵循一个两步的过程与细胞毒性是紧随其后的是细胞增殖和水平没有影响被观察到51]。

各种研究已经开始显示相关毒理学效应机制与砷暴露发生数百微克每升但不低于。Niedzwiecki et al。55]发现显著减少全球的DNA甲基化在外周血单核细胞只有在大于300的曝光μ在孟加拉国饮用水g / L。同样,Karakulak et al。56]发现主动脉弹性参数arsenic-exposed工人减少只有当尿砷含量超过约150μg / L。

4.2。风险建模

这种风险建模已经使用一个线性模型,因为单位的潜在假设风险,因为额外的二次项没有统计学意义(值为0.636 0.555男性和女性)。单位的风险是,按照惯例,共识,和使用,非负限制,也就是说,零或积极。上面的回归系数产生了负面和消极的单位风险的最佳估计。在任何情况下发现统计学意义。因此,它是合理的,从这个建模得出肺癌单位风险暴露(3-59在这个范围内μg / L)区别为零,一个观察符合阈值模型。这些单位的95%可信限上部风险评估基于美国数据是积极和低于肺癌单位风险预测在美国环境保护署(5基于台湾西南)模型数据。因此,这些数据是不一致的与美国环保署(5线性无阈模型,显著overpredicted肺癌风险的美国人口3-59摄入含砷饮用水μg / L。

相比之下,这些数据符合最近的系统回顾的结果和metaregression分析肺癌的风险和饮用水中无机砷在砷暴露没有发现增加肺癌的风险低于100 - 150年μg / L (6]。生态研究metaregression分析发现了相似的结果(如这一个)和nonecological(病例对照和队列研究)的研究。尽管生态研究可以容易生态谬误,有趣的是,生态研究的分析结果和模型适合相当于nonecological(即。,流行病学研究。

美国环境保护署(5)模型认为许多covariables或额外的风险因素,然后假定风险是相同的所有村庄,因此nondistinguishable不同。我们考虑过七个相关covariables county-specific值是可用的。包括在我们的分析。标准模型的使用,包括七个covariables男性肺癌产生符合,一个积极的单位风险,和一个积极的最大单位风险低于美国环保署(5,131页)预测风险。该模型解释了~ 13% (为男性)鼻中隔黏膜下切除术后的变化。标准模型的使用,包括七个covariables女性肺癌产生符合,消极的单位风险,也积极的最大单位风险低于美国环保署(5]预测风险。该模型解释了~ 10% (鼻中隔黏膜下切除术后)可变性的女性。标准模型仅限于包含重要的covariables(男模和贫困的农村女性模型),说明权力较低的两到四倍的因素但最大单位风险仍由美国环保署低于预测模型。

每个线性模型的观察是,斜率的最佳估计3-59的曝光范围μg / L砷与零和不大于1.0的相对风险。也是如此,当曝光范围仅限于3μ< 30 g / Lμg / L。这与肺癌的显著正斜率和相对风险暴露在其他的研究中,观察到在成百上千的μg / L砷。综上所述,这些分析表明j型、次线性,或激效曲线或者曲棍球棒,或阈值,模型。这些数据是不足以区分这两个模型。在大多数情况下,那些在一个单变量分析的分析显示出统计上显著的负斜率或相对风险降低显示的多元变量回归的斜坡和零个或相对风险的1.0。尽管如此,这些数据,没有增加肺癌风险敞口低于60μg / L,足以排除肺癌单位风险提出的线性nonthreshold模型提出了美国环境保护署(5,131页)。此外,世卫组织(2001)JECFA1报告(57使用5-stratum NE),台湾肺癌Chen等人的数据。8),发现各种各样的模型微量允许BMD的风险范围_0.5相当于59 - 102μg / L。因此,我们的研究结果相当一致的与其他研究和分析研究曝光的范围内。

4.3。总结

总之,分析1950 - 1979年美国肺癌死亡率数据为我们县,完全是依赖地下水饮用水源的没有发现肺癌死亡率和平均地下水砷水平之间的联系的曝光范围3 - 59μg / L砷。几乎所有的剂量反应斜坡在简单和多元线性回归模型都是负的,以及所有在统计学上的零。这些我们县肺癌死亡率数据并不证明增加肺癌风险对地下水砷含量超过中值3-59的曝光范围μg / L砷。上限估计的风险,研究了在不同的模型,低于预期的风险从台湾西南数据和不支持这些预测。

信息披露

白羊座没有参与设计、收集、分析和解释数据,在论文的写作和发布的决定结果。分析和解释仅代表作者而不是那些弗吉尼亚理工大学或白羊座,弗吉尼亚理工大学的一个工业附属程序支持的成员包括公司在能源行业。本文提出了在毒理学年会2014年社会的一部分。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

史蒂文·h·拉姆和阿诺德·恩格尔的构思和设计分析;哈米德Ferdosi,娜娜Ama Afari-Dwamena和伊丽莎白k Dissen进行数据采集;哈米德Ferdosi,娜娜Ama Afari-Dwamena,李记Rusan Chen曼宁Feinleib,和史蒂文·h·拉姆进行数据分析;哈米德Ferdosi和史蒂文·h·拉姆写道。

确认

这项工作是由阿巴拉契亚环境科学研究计划(白羊座)(441693 - 19 - a81 Subaward)通过弗吉尼亚理工大学。本文是阿诺德·恩格尔的顶峰的工作。作者也要感谢彼得·施韦策援助和美国地质调查局的数据解释和耶鲁大学的乔纳森·博拉克博士和梅丽莎·文森特,英里/小时的卓越毒理学风险评估(拉),为他们仔细审查的早期版本。他们要感谢阿巴拉契亚环境科学研究计划(弗吉尼亚理工学院和州立大学)资助。

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