内分泌干扰化学物质:行动障碍和机制有关

文摘

的发病率和/或患病率与内分泌干扰增加了相关的健康问题。许多化学物质有内分泌失调的属性,包括双酚A,某些有机氯,多溴化阻燃剂、全氟物质,烷基,邻苯二甲酸酯、农药、多环芳烃、烷基、溶剂、和一些家居用品包括一些清洁产品、空气清新剂、染发剂,化妆品,防晒霜。甚至一些金属被证明有内分泌失调的属性。许多观测表明内分泌干扰物导致癌症、糖尿病、肥胖、代谢综合征,本文列出不孕。概述了机制导致内分泌紊乱。内分泌干扰物可以通过经典核受体,但也通过estrogen-related受体,在胞质膜结合雌激素受体,与目标交互导致Src / Ras / Erk通路的激活或调制的一氧化氮。此外,内源激素代谢的改变,基因和nongenomic通路之间的相声,相声与雌激素受体结合后其他受体,干扰反馈调节和神经内分泌细胞,DNA甲基化和组蛋白修饰的变化,以及基因组不稳定性通过干扰轴图可以发挥作用。还发现影响受体激活可以不同的配体的功能。

1。介绍

本文的目标包括给概述广泛的物质有内分泌失调的属性;列出一系列的观测表明内分泌干扰物对人类健康问题,然而,没有试图为每个人带来全方位的回顾物质伴随着一个最终结论;给许多内分泌干扰作用的机制的概述。

2。发病率和患病率增加了内分泌干扰作用相关的健康问题

流行病学数据显示增加的发病率和患病率与内分泌干扰化学物质相关的疾病,如乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、糖尿病、肥胖、生育率下降在过去的50年。下面是一个简短的概述支持数据。这些增长可能部分反映了增加诊断的可能性,当然也不构成环境激素的影响的证据。时间趋势和生态研究不适合研究可能暴露于内分泌干扰化学物质之间的联系和疾病的风险,评估暴露是极其困难的。然而,时间趋势的数据是符合这样的影响,数据在移民和一些疾病的发病率和患病率在不同地理区域的函数。巨大的地域差异在癌症发病率在报告中记录”癌症发病率在五大洲,第九卷“国际癌症研究机构(<一个href="#B1">1),通常显示更工业化国家与荷尔蒙相关的癌症的风险更高。在法国,癌症死亡率移民与出生国家的人类发展指数呈正相关(<一个href="#B2">2]。在加州移民,移民以来与收敛的死亡率从癌症和其他疾病的可能性的土著居民(<一个href="#B3">3]。在荷兰(癌症死亡率)[<一个href="#B4">4),在不列颠哥伦比亚癌症发病率()(<一个href="#B5">5),在旧金山海湾地区(用于乳腺癌的风险)(<一个href="#B6">6),在夏威夷(日语)对癌症发病率<一个href="#B7">7),收敛的土著人口报告。系统回顾和荟萃分析显示,在亚洲移民印度肥胖患病率高于在印第安人住在印度(<一个href="#B8">8]。在印度,从农村迁移到城市地区与糖尿病和肥胖的患病率增加(<一个href="#B9">9]。

2.1。癌症

在英国,从1978年到2007年,癌症的整体年龄标准化发病率增加了25%,增加了14%在男性和女性增加了32%<一个href="#B10">10)(见图<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/fig1/" target="_blank">1)。

图1

10 年龄标准化(欧洲)所有癌症的发病率不包括nonmelanoma皮肤癌,英国1975 - 2008。图取自英国癌症研究组织的网站,访问18/2/2011 (]。

根据英国统计,乳腺癌和前列腺癌发病率相对较高发病率的增加。前列腺癌发病率增长了近两倍从97年33每100000到1975年的每100000人2007年,而女性乳腺癌的发病率增长了57%,从1978年的每100000人77 120 100000年的2007(见图<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/fig2/" target="_blank">2和<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/fig3/" target="_blank">3)[<一个href="#B10">10]。这些趋势正在观察世界(<一个href="#B11">11,<一个href="#B12">12]。睾丸癌的发生率增加了全球(<一个href="#B13">13]。癌症发病率的增加部分可以解释为筛选的引入,这将导致一个短暂的增加发病率和早期的阶段转变,microinvasive,原位癌症在稳态情况下(<一个href="#B14">14]。,不过不太可能,早期筛查解释整个癌症发病率的上升,因为癌症进程的进步性质,导致几乎总是临床上明显的疾病。同样,在美国所有儿童癌症发病率组合从1975年到2002年每年增长0.6% (<一个href="#B15">15),癌症是一种疾病,因为许多几十年,更容易诊断的儿童相比,老人因为特定的疾病对儿童的影响。

年龄标准化(欧洲)在女性乳腺癌的发病率和死亡率在英国1975 - 2008。图取自英国癌症研究组织的网站,访问18/2/2011 (]。

年龄标准化(欧洲)前列腺癌的发病率和死亡率在男性在英国1975 - 2008。图取自英国癌症研究组织的网站,访问18/2/2011 (]。

2.2。糖尿病

美国疾病控制和预防中心(CDC)报告百分比的糖尿病发病率的0.93%在1958年与2008年的6.29%,这是一个多倍增长,如图<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/fig4/" target="_blank">4(<一个href="#B16">16]。

美国人口的数量和比例诊断糖尿病患者1958 - 2008,根据疾病控制和预防中心。图来自疾病控制和预防中心的网站,访问18/2/2011 (]。

2.3。肥胖

CDC报告增加肥胖患病率(BMI≥30)在美国成年人(20 - 74年)从1960年的13.4%,1962 - 2005 - 2006年的35.1%。极端肥胖(体重指数≥40)在同一时期从0.9%上升到6.2%。图<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/fig5/" target="_blank">5显示肥胖趋势在美国居民在过去的50年<一个href="#B17">17]。

这些地区在超重、肥胖和极端肥胖在美国在过去的50年里。年代,据美国疾病控制和预防中心。图来自疾病控制和预防中心的网站,访问18/2/2011 (]。

2.4。代谢综合征

在美国,增加代谢综合征的患病率已报道在青少年从4.2%到6.4%,从23.1%到26.7%的成年人(<一个href="#B18">18,<一个href="#B19">19]。

2.5。降低生育能力

男性生育能力已经下降在过去的几十年,至少在一些国家。观察Comhaire和他的同事(<一个href="#B20">75年在候选人的精子捐献者的情况表明,这是佛兰德斯(见图<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/fig6/" target="_blank">6)。类似的观察是在丹麦<一个href="#B21">76年),在法国(<一个href="#B22">77年),和在英国<一个href="#B23">78年]。从1934 - 1996年发表的101个研究深入分析天鹅et al。<一个href="#B24">79年)认为,精子质量下降在美国,澳大利亚和欧洲一些国家。似乎降低精液质量扮演了一个角色在最近的生育率下降(<一个href="#B25">80年]。Travison et al。<一个href="#B26">81年)最近公布的美国男性的睾丸激素水平下降1%,同样的,下降的速度看到精子浓度。

精子形态为候选人精子捐献者呈现自己的根特大学的男科学数据的基础上Comhaire et al。]。

然而,精子质量是人类生育几个参数确定的只有一个。生育的夫妇而言,在瑞典subfertility瞬态增加被认为在1990年代早期,但一般受孕率提高在瑞典在1983年和2002年之间(<一个href="#B27">82年]。异位妊娠,挪威县以人群为基础的研究年龄调整异位妊娠发病率增加从4.3到16.0每10000 women-years在1970 - 1974年期间每10000 8.4 1990 - 1994年和拒绝women-years在2000 - 2004年(<一个href="#B28">83年]。约菲(<一个href="#B29">84年)发现,夫妻生育增加了在英国,除了轻微的下降在1976 - 80和1986 - 90。

Sallmen et al。<一个href="#B30">85年)认为,除了罕见的设置影响生育的因素选择没有改变,这可能是无法识别人类近几十年来生物肥力的变化。

性别比例(数量比出生的男性和女性的数量)已经在许多国家减少以及最近在美国和日本人口<一个href="#B31">86年]。

3所示。许多风险与内分泌紊乱有关

内分泌干扰物质是一个改变了的复合激素和自我平衡的系统。内分泌干扰物作用通过核受体,无核武器的类固醇激素受体(如膜人队),nonsteroid受体(例如,如5 -羟色胺受体、神经递质受体多巴胺受体,去甲肾上腺素受体),孤儿受体(如。、芳基碳氢化合物受体(AhR),一个孤儿受体,酶通路参与类固醇生物合成和/或新陈代谢,和许多其他机制,汇聚在内分泌和生殖系统。最重要的方面xenoestrogens相关内分泌干扰作用,抗雌激素,抗雄激素,干扰甲状腺功能,和破坏皮质激素功能,和其他代谢的影响。

的分子识别为内分泌干扰物是高度异构和包括合成化学品用作工业溶剂/润滑剂及其副产品,塑料化合物,增塑剂,农药、医药代理和重金属镉和铅等。

3.1。Xenoestrogens, Xenoandrogens、抗雌激素和抗雄激素

许多物质雌激素、雄激素的抗雌激素的,或者antiandrogenic属性。表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab1/" target="_blank">1显示了一个这样的物质清单(当然不完整)。经常有多个相同的物质的性质。


物质	一些数据出现,使用^一个	引用提到xenooestrogenic活动	引用提到xenoandrogenic活动	引用提到抗雌激素的活动	引用提到antiandrogenic活动

天然的物质

20 s-protopanaxadiol	肠胃人参皂苷的代谢产物			(<一个href="#B43">20.]
Alpha-zearalenol	玉米烯酮的代谢产物用作生长促进剂在某些非欧盟国家的牛肉	(<一个href="#B73">21]
芹黄素	黄酮类植物雌激素	(<一个href="#B74">22]
Ferutinine	Sesquiterpenoid,伞形科植物的家庭	(<一个href="#B75">23]
芒柄花黄素	Isoflavonoid,红三叶草和大豆提取物	(<一个href="#B76">24]
染料木黄酮	Isoflavonoid,红三叶草和大豆提取物	(<一个href="#B76">24]		(<一个href="#B44">25]
山柰酚	黄酮类植物雌激素	(<一个href="#B74">22]
Methoxylated溴化联苯醚	出现在天然的海洋生物			(<一个href="#B33">26]	(<一个href="#B33">26]
玉米烯酮	霉菌毒素、食品污染物	(<一个href="#B73">21]

工业产品和污染物包括有机卤素的塑料组件,洗涤剂

3,9-Dihydroxy-benz蒽	潜在的奔驰代谢物蒽 (多环芳烃,主要是<不完全燃烧)	(<一个href="#B77">27]
3-Methylcholanthrene	多环芳烃,主要是<不完全燃烧	(<一个href="#B36">28]		(<一个href="#B78">29日]
4-n-Octylphenol	中间生产和降解产物octylphenol乙氧基化物,用于橡胶、农药和油漆	(<一个href="#B74">22,<一个href="#B80">30.,<一个href="#B81">31日]
4-Nonylphenol	前兆和降解产物商业上重要的洗涤剂	(<一个href="#B80">30.]
4-n-Propylphenol	表面活性剂的降解产物	(<一个href="#B81">31日]
4-Tert-butyl 2-methylphenol	工业产品和环境污染物	(<一个href="#B74">22]
4-Tert-octylphenol	用于生产非离子表面活性剂	(<一个href="#B74">22,<一个href="#B81">31日,<一个href="#B82">32]
7,12-Dimethyl-benz蒽	多环芳烃,主要是<不完全燃烧	(<一个href="#B83">33]
苯并三唑	防腐剂用于飞机除冰、防冻液、机用洗洁精			(<一个href="#B55">34]
邻苯二甲酸丁基基酯	聚氯乙烯的增塑剂乙烯地砖,乙烯泡沫、地毯底布,在纤维素树脂	(<一个href="#B84">35]
双酚A	用于生产聚碳酸酯塑料和环氧树脂用作涂料的内部食品和饮料罐头	(<一个href="#B74">22,<一个href="#B85">36,<一个href="#B86">37]
Dibutylphthalate	主要用作增塑剂,也在油漆、油墨、化妆品	(<一个href="#B84">35]
Dichlorostyrene	中间在化工行业			(<一个href="#B54">38]
十二烷苯酚	用于酚醛树脂粘合剂和油漆	(<一个href="#B81">31日,<一个href="#B87">39]
壬	前兆和降解产物商业上重要的洗涤剂	(<一个href="#B74">22,<一个href="#B81">31日,<一个href="#B82">32]		(<一个href="#B53">40]
多溴联苯醚(多溴二苯醚)	阻燃剂用于塑料、泡沫、建材、电子、家具、汽车	(<一个href="#B33">26,<一个href="#B88">41,<一个href="#B89">42]		(<一个href="#B45">43,<一个href="#B46">44]
多氯联苯(一些副产品)	工业产品、使用介质和冷却剂液体	(<一个href="#B90">45- - - - - -<一个href="#B95">50]	(<一个href="#B41">51]	(<一个href="#B49">52,<一个href="#B50">53]	(<一个href="#B68">54]

物质用于个人护理产品

3-Benzylidene樟脑	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55]		(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
4,4-Dihydroxy-benzophenone	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55]			(<一个href="#B42">55]

4-Hydroxybenzoic酸正丁酯、 4-hydroxybenzoic酸乙酯, 4-hydroxybenzoic酸丙酯	防腐剂在食品,药物,和个人的产品	(<一个href="#B96">56]

4-Hydroxybenzophenone	代谢物的紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55]			(<一个href="#B42">55]
4-Methylbenzylidene樟脑	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品			(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
Benzophenone-1	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55]			(<一个href="#B42">55]
Benzophenone-2	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55,<一个href="#B97">57]	(<一个href="#B42">55]		(<一个href="#B42">55]
Benzophenone-3	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55]		(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
Benzophenone-4	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55]		(<一个href="#B42">55,<一个href="#B47">58]	(<一个href="#B42">55]
水杨酸苄酯	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55]		(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
乙氧基乙基苯甲酸4-amino	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品			(<一个href="#B42">55]
Ethyl-4-aminobenzoate	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55]			(<一个href="#B42">55]

Eusolex 2292, Eusolex 6300, Eusolex 6007, Eusolex HMS	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B96">56,<一个href="#B98">59]

佳乐麝香(HHCB)	香味,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B96">56]		(<一个href="#B48">60]	(<一个href="#B48">60]
Homosalate	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品		(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
Isopentyl-4-methoxycinnamate	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品		(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
Octocrylene	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品		(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
辛基二甲基对氨基苯甲酸	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品			(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
辛基水杨酸	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品		(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
桂皮酸	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品		(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B42">55]
帕拉amino-benzoic酸	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品			(<一个href="#B42">55]
水杨酸苯酯	紫外线过滤器,用于防晒霜和化妆品	(<一个href="#B42">55]		(<一个href="#B42">55]	(<一个href="#B48">60]
Tonalide (AHTN)				(<一个href="#B48">60]	(<一个href="#B48">60]

农药

2、4、5-Trichloro-phenoxyacetic酸	在越南除草剂,落叶剂用于橙剂			(<一个href="#B99">61年]
3 - (2,2-Dichlorovinyl) 2、2-dimethylcyclopropene羧酸	拟除虫菊酯杀虫剂代谢物			(<一个href="#B51">62年]
3-Phenoxybenzoic酸	拟除虫菊酯杀虫剂代谢物			(<一个href="#B51">62年]
草不绿	酰胺类除草剂对草和阔叶杂草。使用除草剂禁止在欧盟(2006)			(<一个href="#B34">63年]
奥尔德林	有机氯杀虫剂,广泛使用,直到1970年代	(<一个href="#B34">63年]		(<一个href="#B99">61年]	(<一个href="#B69">64年]
阿特拉津	仍然广泛使用的三嗪除草剂,禁止在欧盟	(<一个href="#B100">65年]
Azinphos-methyl	有机磷杀虫剂,禁止在欧盟(2006)				(<一个href="#B70">66年]
苯菌灵	氨基甲酸酯杀菌剂用于水果	(<一个href="#B99">61年]
Bromopropylate	甲醇杀螨剂,用于水果和豆类,葡萄栽培	(<一个href="#B34">63年]			(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B70">66年]
西维因	氨基甲酸酯杀虫剂,广泛应用于园林、农业和林业			(<一个href="#B99">61年]
Chlomethoxyfen	二苯醚类除草剂,用于大米				(<一个href="#B34">63年]
氯丹,	有机氯农药,禁止在1988年在美国	(<一个href="#B99">61年,<一个href="#B34">63年]			(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B69">64年]
十氯酮	有机氯杀虫剂和杀菌剂,禁止持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》	(<一个href="#B74">22,<一个href="#B99">61年]		(<一个href="#B99">61年]
Chlornitrofen	二苯醚类除草剂				(<一个href="#B34">63年]
氯苯胺灵	氨基甲酸酯类除草剂和植物生长调节剂				(<一个href="#B70">66年]
Chlorpyriphos	有机磷杀虫剂,高度上使用玉米和果树,2001年仍然在丹麦温室中经常使用	(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B101">67年,<一个href="#B102">68年]
Cycloprothrin	拟除虫菊酯杀虫剂用于农业			(<一个href="#B51">62年]
Cyfluthrin	拟除虫菊酯杀虫剂、农业、家庭花园	(<一个href="#B34">63年]		(<一个href="#B51">62年]	(<一个href="#B34">63年]
Cyhalothrin	拟除虫菊酯杀虫剂、农业、家庭花园			(<一个href="#B34">63年]	(<一个href="#B70">66年]
氯氰菊酯,	拟除虫菊酯杀虫剂,在农业、家庭,花园	(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B72">69年]
Cyprodinil	杀菌剂用于农业和水果				(<一个href="#B70">66年]
DDE	DDT代谢物				(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B70">66年]
滴滴涕,	有机氯农药。禁止	(<一个href="#B74">22,<一个href="#B99">61年,<一个href="#B34">63年]			(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B69">64年]
溴氰菊酯	拟除虫菊酯杀虫剂,广泛使用,在2001年仍然在丹麦温室中经常使用	(<一个href="#B101">67年]		(<一个href="#B34">63年]
敌敌畏	有机磷杀虫剂被广泛用于控制家庭害虫,同样在户外的水果,和蔬菜作物。经常使用在2001年丹麦温室				(<一个href="#B101">67年]
Dicofol	螨控制有机氯农药在农作物上,观赏植物,和周围的建筑	(<一个href="#B34">63年]			(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B70">66年]
狄氏剂	有机氯农药,现在在许多国家禁止	(<一个href="#B99">61年,<一个href="#B34">63年,<一个href="#B101">67年]			(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B69">64年,<一个href="#B101">67年]
烯酰吗啉	肉桂酸杀菌剂,用于农业(土豆)				(<一个href="#B70">66年]
硫丹,	有机氯杀虫剂,禁止《斯德哥尔摩公约》(2011年)	(<一个href="#B99">61年,<一个href="#B34">63年,<一个href="#B101">67年,<一个href="#B102">68年,<一个href="#B103">70年]		(<一个href="#B99">61年]	(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B69">64年,<一个href="#B70">66年,<一个href="#B101">67年,<一个href="#B72">69年]
异狄氏剂	有机氯农药,用于农业。现在许多国家禁止	(<一个href="#B99">61年,<一个href="#B34">63年]		(<一个href="#B99">61年]	(<一个href="#B69">64年]
乙氧喹	Quinoline-based抗氧化剂作为食品防腐剂(E324)和农药				(<一个href="#B70">66年]
Etofenprox	拟除虫菊酯杀虫剂中使用的房屋(宠物和雾化器)			(<一个href="#B51">62年]
Fenarimol	杂环有机氯杀虫剂杀菌剂,用于观赏植物、树木、园艺(2001年在丹麦温室常用)	(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B101">67年,<一个href="#B103">70年]			(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B101">67年,<一个href="#B103">70年]
Fenbuconazole	三唑杀菌剂用于农业、水果	(<一个href="#B99">61年]
Fenhexamid	杀菌剂,用于水果、观赏植物、树木				(<一个href="#B70">66年]
杀螟硫磷	有机磷杀虫剂、农业、粮食存储				(<一个href="#B70">66年]
倍硫磷	Organothiophosphate杀虫剂、杀害鸟类和杀螨剂,广泛应用于甘蔗、水稻、玉米,甜菜、梨果和石头水果,柑橘类水果,开心果、棉花、橄榄、咖啡、可可、蔬菜和葡萄				(<一个href="#B71">71年]
氰戊菊酯	拟除虫菊酯农药、农业、家庭花园	(<一个href="#B99">61年,<一个href="#B34">63年]			(<一个href="#B34">63年]
Fludioxonil	杀菌剂用于播种、蔬菜、水果和观赏植物				(<一个href="#B70">66年]
抑	咪唑杀菌剂:播种种子,收获后土豆和水果				(<一个href="#B70">66年]
林丹	有机氯杀虫剂,用于治疗虱子和疥疮				(<一个href="#B69">64年]
利谷隆	Phenylureum除草剂:园艺				(<一个href="#B70">66年]
灭虫威	氨基甲酸酯杀虫剂,还经常使用在2001年丹麦温室	(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B101">67年,<一个href="#B102">68年]			(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B70">66年,<一个href="#B101">67年]
甲氧滴滴涕	有机氯农药,用于作物,观赏植物,牲畜,和宠物昆虫。欧盟禁止在美国》(2003)和(2002)	(<一个href="#B74">22,<一个href="#B99">61年,<一个href="#B34">63年,<一个href="#B101">67年]		(<一个href="#B99">61年,<一个href="#B34">63年]	(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B69">64年]
Metolachlor	Chloroacetanilide除草剂草和阔叶杂草控制农业	(<一个href="#B34">63年]
O-Phenylphenol	杀菌剂,一般应用在收获;用于脱毛柑橘类水果。作为食品添加剂,E E231数量				(<一个href="#B70">66年]
五氯苯酚	有机氯农药,除草剂,杀虫剂,杀菌剂,防污涂料,保护木材。现在使用限制			(<一个href="#B99">61年]	(<一个href="#B69">64年]
氯菊酯	拟除虫菊酯杀虫剂、农业、家庭花园	(<一个href="#B34">63年]		(<一个href="#B51">62年]	(<一个href="#B72">69年]
抗蚜威	氨基甲酸酯杀虫剂:蔬菜、麦片和果园作物	(<一个href="#B102">68年]
甲	Phosphorothioate杀虫剂:采后杀虫剂用于存储玉米和高粱谷物和种子				(<一个href="#B70">66年]
所选	Imidazole-type叶面杀菌剂:园艺和农业,还经常使用在2001年丹麦温室。	(<一个href="#B104">72年,<一个href="#B105">73年]			(<一个href="#B48">60,<一个href="#B70">66年,<一个href="#B101">67年]
Procymidone	Dicarboximide杀菌剂:收获前的喷雾或采后浸羽扇豆,葡萄、核果、草莓				(<一个href="#B70">66年]
Propamocarb	氨基甲酸酯杀菌剂:园艺、观赏植物、农业	(<一个href="#B102">68年]
Pyrazoxyfen	Benzoylpyrazole除草剂			(<一个href="#B34">63年]
Pyrimethanil	杀菌剂:水果,葡萄园				(<一个href="#B70">66年]
Quinoxyfen	杀菌剂:谷物、甜菜、草莓、一些浆果				(<一个href="#B70">66年]
Tebuconazole	三唑杀菌剂:农业。评估由瑞典作为潜在的有毒化学物质机构;				(<一个href="#B70">66年]
胺菊酯	拟除虫菊酯杀虫剂:主要加压气溶胶在家庭、工业、商业、和机构设置			(<一个href="#B52">74年]
Tolclofos-methyl	有机磷杀真菌剂,还经常使用在2001年丹麦温室	(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B101">67年,<一个href="#B102">68年]
毒杀芬	有机氯杀虫剂(在许多国家禁止)	(<一个href="#B99">61年,<一个href="#B102">68年]
Trans-nonachlor	有机氯杀虫剂:农业	(<一个href="#B99">61年]			(<一个href="#B69">64年]
起始	除草剂:谷物;2001年在丹麦仍然经常使用温室	(<一个href="#B101">67年]
Triflumizole	Conazole杀菌剂:植物保护			(<一个href="#B34">63年]
Vinclozolin	Dicarboximide杀菌剂,用于水果和蔬菜,还经常使用在2001年丹麦温室。现在用严格管制	(<一个href="#B99">61年]			(<一个href="#B34">63年,<一个href="#B70">66年,<一个href="#B101">67年]

^一个这些数据是为了给一些迹象,但还远未完成。

3.1.1。Xenoestrogens

许多物质显示雌激素的特性。这些xenoestrogens(见表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab1/" target="_blank">1)包括植物雌激素isoflavonoids、黄酮类化合物、萜类化合物和真菌毒素玉米烯酮及其代谢产物,以及许多工业化学物质(<一个href="#B32">99年]。这些人造xeno-estrogens包括多氯联苯(PCBs);多溴联苯醚(多溴二苯醚),一些内分泌扰乱衍生品(也会自然产生的<一个href="#B33">26];邻苯二甲酸酯;烷基(alkylphenolpolyethoxylates降解产物,表面活性剂用于清洁洗涤剂);双酚A,用于生产聚碳酸酯塑料和环氧树脂;紫外线过滤;佳乐麝香芬芳;防腐剂和杀虫剂。激动的200种杀虫剂测试两个人类雌激素受体亚型(她),hERalfa和hERbeta高度敏感transactivation化验使用中国仓鼠卵巢细胞,47岁,33显示hERalfa hERbeta-mediated雌激素活动,分别为(<一个href="#B34">63年]。几种多环芳烃,不完全燃烧产生的主要污染物,也显示有雌激素活性<一个href="#B35">One hundred.),例如,3-Methylcholanthrene显示雌激素在MCF-7人类乳腺癌细胞(<一个href="#B36">28]。同时,几个金属被观察到有雌激素的影响(<一个href="#B37">101年,<一个href="#B38">102年),和某些cadmium-containing纳米晶体可能是强有力的雌激素(<一个href="#B39">103年]。

也复杂污染物的混合物表明发生在环境雌激素活性。这是柴油废气粒子(例如显示<一个href="#B40">104年]。

食物是人类的主要暴露途径(<一个href="#B32">99年]。

Xeno-oestrogens强烈的雌激素的能力不同,和评估健康风险暴露在xeno-estrogens是非常复杂的<一个href="#B32">99年]。

3.1.2。Xenoandrogens

Xenoandrogenic活动不如xenoestrogenic经常报道活动。然而,一些作者描述xenoandrogenic活动(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab1/" target="_blank">1)。例如,Delor 103年商业混合PCB同系物,据报道,在生物荧光酵母菌株(雄激素的活动<一个href="#B41">51]。使用酵母雄性激素测定表达人类的雄激素受体,昆兹和零头布料<一个href="#B42">5518]测试紫外线过滤雄激素的活动,发现benzophenone-2和homosalate全剂量反应曲线,虽然桂皮酸,水杨酸辛,octocrylene, isopentyl-4-methoxycinnamate显示部分轻快格斗行为由高频的剂量反应曲线。

3.1.3。抗雌激素

许多物质结合雌激素受体产生抗雌激素的影响而不是雌激素的影响。近年来,许多物质(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab1/" target="_blank">1)和更复杂的风险被发现在其他实验动物或抗雌激素的活动。抗雌激素的影响是观察methoxylated溴化联苯醚(主要是海洋环境的自然起源)(记者基因化验)<一个href="#B33">26];20 s-protopanaxadiol,人参皂苷的主要胃肠道代谢产物(对人类乳腺癌MCF7细胞)<一个href="#B43">20.];染料木素,植物雌激素,特别丰富的大豆,可以结合雌激素受体和性激素结合蛋白,发挥(动物)体内雌激素及抗雌激素的活动(<一个href="#B44">25];多溴二苯醚hepta-BDE和6-OH-BDE-47(体外)<一个href="#B45">43,<一个href="#B46">44];的紫外线吸收剂benzophenone-4(斑马鱼肝脏中)(<一个href="#B47">58];18紫外线过滤器,13 (4-Methylbenzylidene樟脑,3-Benzylidene樟脑、Benzophenone-3 Benzophenone-4, Isopentyl-4-methoxycinnamate,桂皮,Homosalate, Octocrylene、水杨酸苄酯、水杨酸苯酯、辛水杨酸,Para amino-benzoic酸和辛基二甲基对氨基苯甲酸)完全抑制雌二醇浓度最高的活性测试和生产全剂量反应曲线(在酵母携带人类雌激素受体),而(乙氧基乙基苯甲酸4-amino)有一个明显的活动(<一个href="#B42">55];多环麝香(在人类U2OS细胞雌激素受体与报告基因)(<一个href="#B48">60];di-ortho PCB同系物38岁,153年,180年和118年mono-ortho PCB (MCF-7-BUS细胞体外)<一个href="#B49">52];126年和菲多氯联苯(鱼的肝脏中)(<一个href="#B50">53];拟除虫菊酯杀虫剂代谢物3 - (2,2-dichlorovinyl) 2、2-dimethylcyclopropne羧酸(DCCA),拟除虫菊酯杀虫剂cycloprothrin, etofenprox,拟除虫菊酯杀虫剂代谢物3-phenoxybenzoic酸、拟除虫菊酯杀虫剂cyuflthrin和氯菊酯(在减少订单,报告基因化验)(<一个href="#B51">62年];拟除虫菊酯杀虫剂胺菊酯(在雌性大鼠体内)<一个href="#B52">74年];一些壬基酚同分异构体(对MVLN细胞,人类乳腺癌细胞MCF 7与雌激素受体控制荧光素酶报告基因)(<一个href="#B53">40];dichlorostyrene(在MCF-7 E-screen测定细胞)<一个href="#B54">38];苯并三唑,其使用的防腐剂众所周知飞机除冰和防冻液也用于洗碗机洗涤剂(重组酵母雌激素试验,但不是在成人体内痴汉小鱼)(<一个href="#B55">34]。

也复杂混合物表明环境中的污染物发生抗雌激素的活动。这是观察到(酵母)在氯化消毒副产物形成的废水,特别是2,4-diphenylcrotonaldehyde,一个相对有效的抗雌激素的化学(<一个href="#B56">113年];从土壤中提取收集附近高速公路(MVLN细胞)<一个href="#B57">114年];环境空气的气体和颗粒分数(MVLN细胞)<一个href="#B58">115年];摘录沉积灰尘从地铁站(酵母)<一个href="#B59">116年];提取的摩托车排气微粒(MCF-7人类乳腺癌细胞和未成熟雌性老鼠)(<一个href="#B60">117年];多环芳烃混合物的副产品制造天然气厂(MGP)残留<一个href="#B61">118年]。有趣的是,一些多氯联苯的混合物在MCF-7-BUS抗雌激素的活性细胞,而其他混合物,包含一些相同的PCB同系物,没有(<一个href="#B49">52]。

雌激素或抗雌激素的活动的结构性基础研究了苯醚杨et al。<一个href="#B62">119年]。他们与对接的研究显示,人类的雌激素受体α的多溴二苯醚化合物与抗雌激素的活动延伸到通道的雌激素受体(ER),通常是由一个ER拮抗剂雷洛昔芬的烷基侧链和4-hydroxytamoxifen,虽然大多数多溴二苯醚化合物没有抗雌激素的活动采用绑定模式类似于ER受体激动剂17 beta雌二醇(E2),位于绑定腔并没有突出频道。

无所不在的抗雌激素的污染物是由礼宾部主管等证明。<一个href="#B63">120年],基于酵母雌激素屏幕(YES)和化学分析(GC / MS),发现抗雌激素的活动由于存在bis (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯(DEHP)实验室使用的超纯水。

根据Bonefeld-Jorgensen [<一个href="#B64">121年格陵兰因纽特人),二恶英产生抗雌激素的影响。

一些植物雌激素,如黄酮、异黄酮抗雌激素的影响通过抑制芳香化酶酶将睾酮转化为雌二醇(<一个href="#B65">122年]。可以想象,有些人造物质或污染物也可能有抗雌激素的影响通过抑制芳香化酶(<一个href="#B66">123年]。

雌二醇抑制促性腺激素释放男性下丘脑和垂体的行动<一个href="#B67">124年]。更高的内部接触抗雌激素可能通过抑制垂体反馈机制,提高性激素浓度。最近,我们发现在一些工业领域在弗兰德斯高性激素浓度在男性青少年(见佛兰德生物监测报告<一个href="http://www.milieu-en-gezondheid.be/onderzoek/luik%2021/hotspots/genkzuid/resultaten/STP%20MG%20Resultatenrapport%20Genk-Zuid%20-%20definitief.pdf" target="_blank">http://www.milieu-en-gezondheid.be/onderzoek/luik%2021/hotspots/genkzuid/resultaten/STP%20MG%20Resultatenrapport%20Genk-Zuid%20-%20definitief.pdf,<一个href="http://www.milieu-en-gezondheid.be/onderzoek/luik%2021/hotspots/menen/resultaten/STP%20MG%20eindrapport%20Menen%20DEF.pdf" target="_blank">http://www.milieu-en-gezondheid.be/onderzoek/luik%2021/hotspots/menen/resultaten/STP%20MG%20eindrapport%20Menen%20DEF.pdf)。

3.1.4。抗雄激素

许多物质结合雄激素受体有antiandrogenic影响而非雄激素的影响。表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab1/" target="_blank">1数据显示了一些物质的antiandrogenic效果观察。下面提到的其他数据。

多氯联苯PCB # 138显示一个antiandrogenic影响雄激素受体的活动是暂时性cotransfected中国仓鼠卵巢细胞(<一个href="#B68">54]。使用稳定前列腺细胞系棕榈,其中包含人类雄激素受体(hAR)表达载体和记者MMTV-luciferase,勒麦尔et al。<一个href="#B69">64年)发现了几种有机氯农药antiandrogenic活动(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab1/" target="_blank">1)。18紫外线过滤测试,16物质(见表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab1/" target="_blank">1)显示antiandrogenic活动和显示完整的剂量反应曲线和抑制二氢睾酮活动雄性激素测定酵母表达人类的雄激素受体(<一个href="#B42">55]。苯的antiandrogenic活动和水杨酸苄酯,benzophenone-1和2,和4-hydroxybenzophenone高于flutamide,一个已知的hAR拮抗剂。DDT的代谢物Dichlorodiphenyldichloroethylene(p, p′dde)和23农药集中使用在欧洲近年来,antiandrogenic活动(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab1/" target="_blank">1据报道()<一个href="#B70">66年]。这些农药的antiandrogenic活动是观察体外MDA-kb2细胞,人类乳腺癌细胞稳定转染的萤火虫荧光素酶报告基因,是由一个androgen-response包含元素启动子(<一个href="#B70">66年]。200年农药检测对抗人类的雄激素受体(hAR)高度敏感transactivation化验使用中国仓鼠卵巢细胞,66 200种杀虫剂antiandrogenic展出活动<一个href="#B34">63年]。特别是,antiandrogenic活动两个二苯醚的除草剂,chlornitrofen chlomethoxyfen,高于vinclozolin和p, p′-dichlorodiphenyl二氯乙烯,已知的基于“增大化现实”技术的拮抗剂(<一个href="#B34">63年]。有机磷农药的antiandrogenic活动倍硫磷被观察到的相似大小的antiandrogenic药物flutamide androgen-responsive元素luciferase-reporter-responsive化验使用NIH3T3细胞(<一个href="#B71">71年]。而杀虫剂氯菊酯对雌性老鼠可能有类似雌激素的作用,它显示antiandrogen-like对男性的影响(<一个href="#B72">69年]。多环麝香被发现有antiandrogenic影响(在人类U2OS细胞雄激素受体与报告基因)(<一个href="#B48">60]。一些methoxylated溴化联苯醚(主要是海洋环境的自然起源)被证明是antiandrogenic报告基因检测(<一个href="#B33">26]。

也复杂混合物表明环境中的污染物发生antiandrogenic活动。这是观察到一些土壤收集附近高速公路(MVLN细胞)<一个href="#B57">114年];环境空气的气体和颗粒分数(MVLN细胞)<一个href="#B58">115年];柴油机排气微粒(在动物体内)(<一个href="#B40">104年]。

3.2。破坏甲状腺功能

甲状腺激素(TH)系统的主要激素tetraiodo-L-thyronine (T4)和生理活性3,3,5-triiodo-L-thyronine (T3)是至关重要的许多发展过程中的监管机构(如大脑、内耳和骨骼发育以及骨重建)和生理功能,如碳水化合物、脂质和蛋白质代谢和体内平衡的新陈代谢率。缺陷可能导致重要的病理(<一个href="#B106">125年,<一个href="#B107">126年]。很多化学物质能导致中断的甲状腺功能,包括多氯联苯(<一个href="#B108">127年,<一个href="#B109">128年),洗涤剂导数壬基酚(<一个href="#B107">126年),增塑剂dibutylphthalate [<一个href="#B107">126年),双酚A的塑料组件(<一个href="#B107">126年,<一个href="#B110">129年),一些杀虫剂<一个href="#B107">126年),抗菌剂三氯生(<一个href="#B111">130年),多溴化联苯(<一个href="#B112">131年- - - - - -<一个href="#B114">133年[],全氟化合物<一个href="#B115">134年,<一个href="#B116">135年),和一些紫外线过滤(<一个href="#B107">126年]。破坏甲状腺功能发生了很大程度上的prereceptor调节配体可用性(<一个href="#B106">125年,<一个href="#B117">136年,<一个href="#B118">137年]。

3.3。中断的皮质激素功能和其他代谢的影响

内分泌干扰也会影响皮质激素荷尔蒙功能,观察六氯苯在Wistar鼠(<一个href="#B119">138年]。六氯苯也观察到诱导氧化应激,花生四烯酸代谢,中断和卟啉症<一个href="#B120">139年,<一个href="#B121">140年]。

3.4。芳基碳氢化合物的活化受体

芳基碳氢化合物受体(AhR)调节代谢酶重要的内源性物质(如激素)和外源性物质,参与解毒和bioactivation外源性物质(<一个href="#B122">143年]。然而,可以调节气道高反应性更大范围的细胞过程包括细胞增殖、分化、凋亡、细胞间通信(<一个href="#B123">144年,<一个href="#B124">145年]。AhR TCDD,原型配体,是一种最强有力的致癌物质(<一个href="#B125">146年)和指定的研究作为人类致癌物。气道高反应性的激活受体可能扮演重要的角色在tumorpromotion [<一个href="#B123">144年,<一个href="#B126">147年]。二恶英和其他lipophylic类二恶英物质构成的一个重要风险通过它们的存在对人类健康食品(<一个href="#B127">148年]。同时,激活的AhR的多环芳烃可能是一个主要有毒空气污染颗粒物的作用模式。Andrysik et al。<一个href="#B128">149年发现多环芳烃和他们极衍生品在空气污染的有机部分有效的诱导一系列AhR-mediated反应,包括AhR-mediated转录的感应,如细胞色素P450 1 a1/1b1表达式,AhR-dependent细胞增殖。重要的是,这些有毒事件被观察到剂量比DNA损伤低一个数量级。中性的AhR-mediated活动分数与多环芳烃及其衍生物,如多氯dibenzo-p-dioxins,氧芴,联苯,只有小贡献者整个AhR-mediated活动。

3.5。内部接触内分泌干扰化学物质不是可以忽略不计

安徒生et al。<一个href="#B129">150年)观察到职业暴露于雌激素的杀虫剂会导致检测对血液中的荷尔蒙活动的影响。此外,它已被证明,在人类胎盘,xenoestrogenic活动达到9.27%的内源性雌激素的活动在几何方面的意思是,和9.84%的中值根据MCF-7乳腺癌细胞E-Screen [<一个href="#B130">151年]。此外,Bonefeld-Jorgensen et al。<一个href="#B131">152年]发现血清polychlorobiphenyl cb - 153和p, p′dde单独并不足以预测xenoestrogenic血清活动,而其他xenoestrogens一定是礼物。2006年,双酚a (BPA)专家小组共识NIEHS /环保局公布的声明,声称大多数人类暴露于BPA(95%的人类尿液化验是积极的美国疾病控制中心(CDC))。非结合的双酚a在人类血清在0.3到0.5 ng / mL,和胎儿血清中双酚a的浓度,脐带血液、羊水、胎盘表明发育中的胎儿是长期暴露于BPA的0.7 - -9.2 ng / mL范围(非结合的双酚a) [<一个href="#B85">36]。

4所示。观察表明内分泌干扰物有助于健康的赤字

4.1。癌症

以下4.4.1。乳腺癌

许多观测指出,内分泌干扰物的贡献在乳腺癌的发展。2009年内分泌学会科学声明需要相当多的证据表明内分泌干扰物导致患乳腺癌的风险(<一个href="#B133">153年]。

。实验研究
生物效应有利于在人类乳腺癌细胞的恶性转化观察:农药六氯苯(<一个href="#B134">154年];有机磷杀虫剂马拉松和对硫磷<一个href="#B135">155年];多氯联苯(<一个href="#B136">156年,<一个href="#B137">157年];双酚A (<一个href="#B138">158年,<一个href="#B139">159年];镉(<一个href="#B140">160年- - - - - -<一个href="#B142">162年];邻苯二甲酸丁苄酯(<一个href="#B143">163年];有机氯农药(p, p′ddd + p, p′dde + o p′dde +奥尔德林+狄氏剂)(<一个href="#B144">164年];化妆品水杨酸苄酯、苯甲酸苄酯、butylphenylmethylpropional (Lilial) [<一个href="#B145">165年];亚硝酸盐(<一个href="#B146">166年]。
antiandrogenic农药vinclozolin诱导,通过表观遗传变化,许多疾病或组织异常,包括乳腺癌、成年老鼠从F1代和所有后代检查(F1-F4) [<一个href="#B147">167年]。
动物实验表明,在子宫内暴露于二恶英诱导改变乳房发育和增加了乳腺癌易感性发展(<一个href="#B148">168年]。老鼠(<一个href="#B149">169年)和大鼠(<一个href="#B150">170年]位围产期暴露于BPA显示肿瘤出现前的病变(导管内增生)这样的大鼠乳腺组织和开发原位癌。老鼠接触位围产期(<一个href="#B151">171年)或通过哺乳(<一个href="#B152">172年)双酚a显示易感性增加肿瘤的发展。围产期暴露在环境相关水平的BPA感应终端芽的数量的增加小鼠乳腺和6个月大的时候,显示乳腺急剧扩张的导管网络显著增加终端导管和肺泡结构相对于控制<一个href="#B153">173年]。终端味蕾都是乳腺癌的结构起源于啮齿动物和人类<一个href="#B154">174年]。

。流行病学研究
表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab2/" target="_blank">2简历从许多流行病学研究的主要数据。低于其他数据和额外的一些研究提到的细节。
Lopez-Carrillo et al。<一个href="#B155">89年)报道,暴露于邻苯二甲酸二乙酯可能与患乳腺癌的风险增加有关,而暴露于父邻苯二甲酸酯邻苯二甲酸二monobenzyl和mono (3-carboxypropyl)邻苯二甲酸盐可能是负相关的。
在年轻女性的前瞻性研究,从奥克兰,加利福尼亚,提供血液样本在1959 - 1967年期间,高水平的血清p, p′ddt预测乳腺癌的风险显著增加5倍后1931年出生的女性中(<一个href="#B156">98年]。这些妇女在1945年14岁以下,当DDT来到广泛使用,主要是不到20年的时间。
DDT使用达到顶峰。这些发现表明,暴露在p, p′ddt在生命早期可能会增加患乳腺癌的风险(<一个href="#B156">98年]。在系统回顾和荟萃分析的研究关于cyclodiene杀虫剂和乳腺癌,Khanjani et al。<一个href="#B157">175年)发现了一个重要的七氯和乳腺癌之间的联系,但没有明显的协会与其他cyclodiene杀虫剂。米尔斯和杨<一个href="#B168">176年)进行了基于注册的乳腺癌病例对照研究在加州农场工会成员。控制,调整口服补液盐(CIs)和95%的乳腺癌在农药使用的四分位数分别为1.00,1.30(0.73 - -2.30),1.23(0.67 - -2.27),和1.41 (0.66 - -3.02)。氯丹、马拉松和2,4 - d与风险增加有关。与化学有关的风险在年轻女性中使用强,早发性乳腺癌患者,诊断早期(<一个href="#B168">176年]。


曝光	研究人群	相对风险或比值比(95%置信区间)	主要优势	主要的局限性	参考

生态学研究

2、3、7 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin	萨地区的居民	率比(严重污染区域和控制区域):2.57 (1.07 - -6.20)	环境暴露时间和暴露良好的文档记录以来,	基于只有5例	(<一个href="#B158">87年]

有机氯农药甲氧滴滴涕	加州拉丁裔通常受雇于农业操作	或最高四分位数的县级特定农药使用:118 (1.03 - -1.35)	大量的情况下	可怜的暴露评估。不完整的校正混杂	(<一个href="#B159">88年]
有机氯农药毒杀芬		或最高四分位数的县级特定农药使用:116 (1.01 - -1.34)

病例对照研究

多氯联苯(20副产品)	墨西哥女人,医院的基础	或血清浓度超过检测极限:1.09 (1.01 - -1.14)	测量的个人内部暴露。适当的校正混杂因素	有限数量的科目	(<一个href="#B95">50]
多氯联苯同系物128年、138年和170年		或血清浓度超过检测极限:1.90 (1.25 - -2.88)
多氯联苯同系物153180		或血清浓度超过检测极限:1.81 (1.08 - -3.04)
多氯联苯同系物8,195年、206年和209年		或血清浓度超过检测极限:1.57 (1.20 - -2.07)

邻苯二甲酸单酯邻苯二甲酸二乙酯(主要代谢物)	墨西哥北部,人口基础	或尿浓度最高和最低tertile: 2.20 (1.33 - -3.63)	测量的个人内部暴露。233例病例和221例对照。适当的校正混杂因素	邻苯二甲酸酯代谢物的负相关	(<一个href="#B155">89年]

总有效有机卤素的xenoestrogen负担在脂肪组织中	医院为基础,西班牙南部	或女性BMI低于中位数,脂肪组织最高四分位数和最低浓度:(28.6公斤/米²):2.44;(1.03 - -5.78);= 0.03	高度相关的参数的个人内部暴露。适当的校正混杂。	只有在子群的精简女性有显著作用。	(<一个href="#B160">90年]
总有效有机卤素的xenoestrogen负担在脂肪组织中	医院为基础,西班牙南部	或绝经后妇女与BMI低于中位数(28.6公斤/米²),脂肪组织terile最高和最低浓度:5.6 (1.59 - -20.21)	高度相关的参数的个人内部暴露。适当的校正混杂	只有在子群的精简女性有显著作用	(<一个href="#B160">90年]
奥尔德林		或可检测脂肪组织浓度:1.55 (1.00 - -2.40)
奥尔德林		或绝经后妇女中检测脂肪组织浓度:1.84 (1.06 - -3.18)		没有影响观察其他有机氯农药
林丹		或绝经后妇女中检测脂肪组织浓度:1.76 (1.04 - -2.98)
二恶英	附近的居民市政固体废物焚烧炉。人口为基础	高的地区或≥60岁女性暴露:0.31 (0.08 - -0.89)	高总病例数(434)和控制(2170)。	接触面积定义的住所;只有4例高度暴露面积。对年轻女性没有影响。有限的校正混杂。	(<一个href="#B161">91年]
尿镉水平	美国威斯康辛州的人口基础	最高四分位数的creatinine-adjusted镉水平(≥0.58μg / g)与最低四分位数(< 0.26g / g): 2.29 (1.3 - -4.2);= 0.01	测量的个人内部暴露。适当的校正混杂		(<一个href="#B162">92年]
交通emisions	美国女性居住在伊利和尼亚加拉县	暴露在月经初潮的时间:或绝经前乳腺癌最高四分位数的接触:2.05 (0.92 - -4.54,= 0.03)	适当的校正混杂	有限的接触特性。统计能力有限	(<一个href="#B163">93年]
交通排放量	美国女性居住在伊利和尼亚加拉县	暴露在一个女人的第一个出生:或绝经后患乳腺癌的最高四分位数的接触:2.57 (1.16 - -5.69,= 0.19)	适当的校正混杂	有限的接触特性。统计能力有限	(<一个href="#B163">93年]
接触汽车力学	多中心病例对照研究男性乳腺癌在8个欧洲国家,其中包括104例病例和1901例对照	永远或就业:2.1 (1.0 - -4.4)。或就业≥10年:5.9 (2.4 - -14.6)	适当的校正混杂	有限的接触特性	(<一个href="#B164">94年]
Alkylphenolic化合物	多中心病例对照研究男性乳腺癌在8个欧洲国家,其中包括104例病例和1901例对照	或者上面曝光值:3.8 (1.5 - 9.5)	适当的校正混杂	有限的接触特性	(<一个href="#B164">94年]

队列研究

狄氏剂	参与者在哥本哈根城市心脏研究	或最高四分位数的血清浓度2.05 (1.17 - -3.57),= 0.01	未来的设计。长期随访。适当的校正混杂个体内部接触测量之前诊断。	统计能力有限。不影响其他的有机氯	(<一个href="#B165">95年]
溶剂	回顾性队列研究在台湾63982年在一家电子工厂女工	先生对女性第一次使用1974年之前:1.38 (1.11 - -1.70)	大量的科目	可怜的暴露特征;没有校正混杂因素	(<一个href="#B166">96年]
挥发性有机化学物质	274596名妇女在美国陆军现役(1980 - 1996)	中等或高发病率比潜在的溶剂接触:1.48 (1.01 - -2.07)	大量的科目	可怜的接触特性。可怜的校正混杂因素	(<一个href="#B167">97年]

未来的嵌套病例对照研究

P, P^′滴滴涕	儿童健康和发展的群成员,加州奥克兰	或最高tertile妇女血清浓度的1945年14岁以下:5.4 (1.7 - -17.1)	测量的个人内部暴露。在高度相关的年龄。适当控制混杂	没有影响对其他DDT-related化合物	(<一个href="#B156">98年]

4.1.2。前列腺癌

。实验研究
如上所述,盖尔·普林斯(<一个href="#B169">177年),他们贡献了重要的是前列腺癌形成的研究,有大量的证据从动物模型,具体内分泌失调的化合物可能会影响前列腺癌的发展或进展。在很大程度上,这些影响似乎与干扰雌激素信号,通过与人交流或通过影响类固醇代谢和改变体内雌激素水平。在动物模型的研究表明,增加前列腺癌形成的几个环境内分泌干扰物包括diethylstilboestrol,多氯联苯,镉、紫外线过滤器、双酚A和砷。重要的是,似乎有高度敏感性前列腺这些内分泌干扰物在关键的windows包括在子宫内发育和新生儿时间点以及青春期。因此婴儿和儿童可能被认为是一个高度易感人口对于环境暴露与衰老和前列腺癌的风险增加(<一个href="#B169">177年]。
双酚A,一个塑料组件,可以认为是内分泌干扰作用的代理模型,是为了诱导分化模式的变化,细胞增殖,在前列腺癌和大小,变化,可能与癌症风险的增加(<一个href="#B170">178年]。
暴露于己烯雌酚(DES),特别是产前和在生命的早期,与前列腺癌有关异常,包括前列腺鳞状上皮瘤(<一个href="#B169">177年]。
紫外线过滤,防晒霜的化合物,已报告改变前列腺发展和雌激素目标基因表达的老鼠。特别是4-methylbenzylidene和3-benzylidene-camphor ERbeta配体(<一个href="#B171">179年- - - - - -<一个href="#B173">181年]。
镉是一种已知的配体。体外研究表明镉在人类前列腺细胞增殖的作用,和在大鼠前列腺肿瘤引起的口腔接触镉或注射<一个href="#B169">177年,<一个href="#B174">182年,<一个href="#B175">183年]。
根据评审Benbrahim Waalkes、砷能引起人类前列腺上皮细胞恶性转化和似乎也影响前列腺癌的沉淀细胞进程的事件导致雄激素独立体外(<一个href="#B176">184年]。
Vinclozolin,杀菌剂,antiandrogenic属性。一方面大鼠前列腺增长降低了vinclozolin,但另一方面,产前接触导致aging-associated前列腺炎在接下来的四代的后代。这表明前列腺癌诱导作用[<一个href="#B169">177年]。

。流行病学研究
表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab3/" target="_blank">3简历从许多流行病学研究的主要数据。低于其他数据和额外的一些研究提到的细节。
爱荷华州和北卡罗来纳州农业健康研究表明,农民和商业农药涂抹器有一个大大增加前列腺癌的风险(<一个href="http://www.aghealth.org/" target="_blank">http://www.aghealth.org/)。
Kumar et al。<一个href="#B177">185年)对70名新诊断前列腺癌患者和61例年龄健康男性控制。的水平明显高于betahexachlorohexane gamma-hexachlorohexane, p, p-DDE病例被发现与控制,与增加的,,,分别。
农业健康研究的参与者在爱荷华州和北卡罗来纳州,不同类别的熏蒸消毒剂的使用甲基溴的使用百分位数(< 33.3,33.4 - -66.7,66.8 - -83.3,83.4 - -91.6,> 91.6),比值比(95% C.I.)是,参与者没有使用相比,1.01(0.66 - -1.56),0.76(0.47 - -1.25),0.70(0.38 - -1.28),2.73(1.18 - -6.33),3.47(1.37 - -8.76)在校正了年龄和前列腺癌家族史(<一个href="#B183">110年]。在相同的研究中,不同类别的氯化杀虫剂的使用,在涂抹器超过50岁,在使用百分位数(< 33.3,33.4 - -66.7,66.8 - -83.3,83.4 - -91.6,> 91.6),比值比(95% C.I.)占,而参与者使用低于百分33.3,1.29(1.02 - -1.63),1.51(1.15 - -2.00),1.37(0.96 - -1.97),1.39(0.99 - -1.97),在校正了年龄和前列腺癌家族史(<一个href="#B183">110年]。丁醇仍在相同的研究中,硫代氨基甲酸酯类除草剂,organophosphorothioate杀虫剂毒死蜱和蝇毒磷organophosphorodithioate地虫磷杀虫剂、拟除虫菊酯杀虫剂氯菊酯和甲拌磷organophosphorodithioate杀虫剂显示前列腺癌的风险显著增加研究对象中有前列腺癌家族史的而不是那些没有家族史(<一个href="#B183">110年,<一个href="#B186">186年]。


曝光	研究人群	,相对风险或比值比(95%置信区间)	主要优势	主要的局限性	参考

生态学研究

砷	犹他州的摩门教堂的成员从米勒德县	与一般人群相比,阶梯短环到超级扁环犹他州:1.45 (1.07 - -1.91)	很好描述的接触。队列人口与严格的生活方式	没有明确的量效关系;没有校正混杂	(<一个href="#B178">105年]
砷	在台湾的361个地区的314居民	Multivariate-adjusted回归系数为年龄调整死亡率每100000人每年每增加0.1 ppm arseniclevel井水:0.5 (SE: 0.2)P< 0.05	很好描述的接触	不完整的校正混杂	(<一个href="#B179">106年]

病例对照研究

多氯联苯同类153		或大于脂肪组织浓度中位数:3.15 (1.04 - -9.54)
Trans-chlordane		或大于脂肪组织浓度中位数:3.49 (1.08 - -11.2)
多氯联苯同类153	据县的普通人群,瑞典	或前列腺癌与PSA >中值,大于脂肪组织浓度中位数:30.3 (3.24 -284)	高度相关的参数的个人内部暴露。适当的校正混杂。	小数量的科目	(<一个href="#B180">107年]
Trans-chlordane		或前列腺癌与PSA >中值,大于脂肪组织浓度中位数:11.0 (1.87 - -64.9)		小数量的科目。任意分界点的PSA的生物相关性尚不清楚
六氯代苯		或前列腺癌与PSA >中值大于脂肪组织浓度中位数:9.84 (1.99 - -48.5),		小数量的科目。任意分界点的PSA的生物相关性尚不清楚

队列研究

多氯联苯	电力电容器制造工人在纽约和马萨诸塞州	前列腺癌的死亡率增加,累积接触为最高四分位数(RR = 6.05的趋势值= 0.0001)	的接触非常详尽的描述	有限的校正混杂	(<一个href="#B181">108年]

Beta-hexachlorocyclohexane		口服补液盐2^°和3^°tertiles探测值分别为1.46(0.52 - -4.13)和3.36 (1.24 - -9.10)(P对于趋势= 0.02)
Trans-nonachlor	参与美国国家健康和营养调查(1999 - 2000)	口服补液盐2^°和3^°tertiles探测值分别为5.84(1.06 - -32.2)和14.1 (2.55 - -77.9)(P对于趋势= 0.002)	测量的个人内部暴露。适当的校正混杂	自我报告的癌症诊断。只有65箱	(<一个href="#B182">109年]
狄氏剂		口服补液盐2^°和3^°tertiles探测值分别为1.06(0.30 - -3.73)和2.74 (1.01 - -7.49)(P对于趋势= 0.04)

前瞻性群组研究

农药的应用	农业健康研究的参与者在爱荷华州和北卡罗莱纳	或者:1.14(1.05,1.24)相比,男性的爱荷华州和北卡罗来纳州的数量	参与者:55332名男性农药涂抹器详细描述的外部风险。适当的校正混杂	跟踪周期短	(<一个href="#B183">110年]

荟萃分析

农药的应用	22个研究(1986 - 2003)	RR: 1.24(1.06 - -1.45)在北美RR的高于在欧洲	RR在相同地区的同质没有偏见	有限的信息在特定的化学物质	(<一个href="#B184">111年]
生产的农药	18个研究(1984 - 2004)	RR: 1.28 (1.05 - -1.58)。一致的增加所有化学类,对含苯氧基的除草剂具有重要意义	没有发表偏倚	有限的信息在特定的化学物质	(<一个href="#B185">112年]

4.1.3。睾丸癌

在最近的过去,有一些新的流行病学论文(综述了艾特肯et al。<一个href="#B187">187年],指向广泛的精子质量下降和增加睾丸癌发病率和表明这些可能都有一个内分泌病因。Skakkebæk et al。<一个href="#B188">188年)假设睾丸发育不全综合症源于概念和可能导致一连串的缺陷在滋养和睾丸间质细胞,最终影响maldescent睾丸,隐睾,生育和睾丸癌的概率。约根森et al。<一个href="#B189">189年)观察到的睾丸癌发病率增加芬兰出生人数与大幅降低精液质量和得出结论,这些不利的趋势表明,同时并快速产生的根本原因是环境,因此,可以预防的。

4.1.4。非霍奇金淋巴瘤和其他造血癌症

表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab4/" target="_blank">4简历从流行病学研究的主要数据。低于其他数据和额外的一些研究提到的细节。


曝光	研究人群	相对风险或比值比(95%置信区间)	主要优势	主要的局限性	参考

生态学研究

居住在附近的城市固体垃圾焚烧炉二恶英排放水平高	4名法国人口管理部门(Isere、Bas-Rhin Haut-Rhin,冰斗湖)	RR为生活在高度暴露面积相比,生活在稍微暴露面积:.120 (1.002 - -1.251)	大量的案例。可接受的环境暴露特征	有限的校正混杂(只在地理块级别)	(<一个href="#B192">141年]

病例对照研究

六氯环己烷		或每10 ng / g血清脂质:1.05 (1.00 - -1.12)
p, p^′dichloro-diphenyl-trichloroethane (DDT)		或者每10 ng / g血清脂质:= 1.20 (1.01 - -1.45)
二恶英	一个法国城市固体垃圾焚烧炉的邻居	或每pg WHO1998-TEQ / g脂质。:1.12 (1.03 - -1.26)P< 0.01	测量的个人内部暴露。适当的校正混杂因素	只有34例和34个控件	(<一个href="#B193">142年]
呋喃		或每pg WHO1998-TEQ / g脂质。1.16 (1.03 - -1.35)P= 0.01
类二恶英多氯联苯		或每pg WHO1998-TEQ / g脂质。:1.04 (1.00 - -1.07)P= 0.02
Non-dioxin-like多氯联苯		或每10 ng / g血清脂质:1.02摄氏度(1.01 - -1.05)P= 0.01

迈尔希et al。<一个href="#B190">190年13个病例对照研究进行荟萃分析,检查在pesticide-related职业造血癌症的发生。池后获得的总meta-odds比44口服补液盐来自13个研究为1.3(95%置信区间:1.3—-1.5)。特别是,NHL被发现的一个重要风险增加(OR = 1.35;95% CI = 1.2 - -1.5)。

4.2。糖尿病

根据哈里森的内科医学原则(第16版),糖尿病是一种代谢疾病引起的减毒生产胰岛素的胰岛b细胞(I型糖尿病)或通过发展抵抗胰岛素的行动导致相对insulin-shortage (II型糖尿病)。

4.2.1。准备实验数据

根据Alonso-Magdalena审查等。<一个href="#B191">203年),广泛的edc,如二恶英、杀虫剂和双酚A,导致胰岛素抵抗和改变β在动物模型中细胞功能。他们中的许多人在胰岛素敏感组织和雌激素β细胞,生成一个怀孕等特点是胰岛素抵抗和高胰岛素血症代谢状态。

成年男性Sprague-Dawley老鼠暴露在原油鲑鱼油,包含持久性有机污染物(pop),开发了胰岛素抵抗,腹部肥胖,hepatosteatosis。持久性有机污染物的贡献在培养脂肪细胞胰岛素抵抗确认持久性有机污染物,特别是有机氯农药,导致强大的抑制胰岛素的行动<一个href="#B194">204年]。

对硫磷和其他有机磷农药诱导前驱糖尿病的状态在Sprague-Dawley老鼠选择性的方式(<一个href="#B195">205年]。

长期接触内分泌扰乱除草剂阿特拉津导致线粒体形态和功能的变化,代谢率下降,胰岛素抵抗和肥胖在Sprague-Dawley老鼠<一个href="#B196">206年]。

xenoestrogen双酚A扰乱内分泌胰腺和血糖的作用在老鼠体内平衡:餐后高胰岛素血症和胰岛素抵抗是诱导注射后100年μ克/公斤每天在老鼠[4天<一个href="#B197">207年]。

在Wistar鼠,产前接触邻苯二甲酸二异丁基酯降低血浆瘦素和胰岛素在男性和女性的胎儿<一个href="#B198">208年]。

3 t3-l1砷抑制脂肪细胞体外,胰岛素信号通过抑制PDK-1 / PKB / Akt信号转导通路,这或许可以解释其致糖尿病的影响(<一个href="#B199">209年]。

4.2.2。流行病学研究

表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab5/" target="_blank">5简历从许多流行病学研究的主要数据。低于其他数据和额外的一些研究提到的细节。


曝光	研究人群	相对风险或比值比(95%置信区间)^一个	主要优势	主要的局限性	参考

生态学研究

二恶英TCDD	糖尿病死亡率在化工厂事故所涉及的群体	或死于糖尿病增加在所有污染地区的。或与大量污染区:1.9 (1.1 - -3.2)	以来环境暴露时间和暴露良好的文档记录	只有13例	(<一个href="#B201">191年]

横断面研究

十七个2、3、7日8-polychlorinated dibenzodioxins /氧芴		或统计调整后的血清浓度的二恶英:5.1 (1.18 - -21.7)
77年共面多氯联苯,81年、126年和169年	以人群为基础的研究在比利时	或统计类二恶英多氯联苯的血清浓度的调整,13.3 (3.31 - -53.2)	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	只有9例	(<一个href="#B204">192年]
标记多氯联苯		或统计调整后的血清标记多氯联苯的含量:7.6 (1.58 - -36.3)

多氯联苯	横断面研究的2245名孕妇波士顿(美国)	比< 2.5g / mL血清,或2.5 - 3.75 <g / mL: 2.9 (1.1 - -7.3); 3.75 - 5.0 <μg / mL: 4.4 (1.6 - -12.5) > 5.0g / mL: 5.1 (1.9 - -13.8) (= 0.004)	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	只有44例	(<一个href="#B205">193年]

2、3、7日8-Tetrachloro - dibenzo-p-dioxin (TCDD)	受试者健康居住在25英里的Vertac /大力神超级基金网站在杰克逊维尔,阿肯色州	> 4.5或空腹胰岛素水平国际单位/毫升统计TCDD血清浓度(> 15 ppt): 8.5 (1.49 - -49.4)	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	有限数量的科目	(<一个href="#B203">194年]

2,2′,4,4′,5、5′-hexachlorobiphenyl (cb - 153)	196年瑞典渔民(中位年龄60岁)和他们的妻子(平均年龄64岁,n= 184),	或增加100 ng / g血清脂质:1.16 (1.03,1.32)P= 0.03	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	只有22例糖尿病	(<一个href="#B211">195年]
1,1-dichloro - 2,以叔(p-chlorophenyl)乙烯(p, p′dde)	196年瑞典渔民(中位年龄60岁)和他们的妻子(平均年龄64岁,n= 184),	或增加100 ng / g脂质:1.05 (1.01,1.09),P= 0.006)	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	只有22例糖尿病	(<一个href="#B211">195年]

多氯联苯153		或最高等分的血清浓度相比,没有检测到:6.8 (3.0 - -15.5)
1、2、3、4、6、7,8-heptachlorodibenzo-p-dioxin		或最高等分的血清浓度相比,没有检测到:2.7 (1.3 - -5.5)		I型和II型之间没有区别。几例referent接触类别
1、2、3、4、6,7,8,9-octachlorodibenzo-p-dioxin		或最高等分的血清浓度相比,没有检测到:2.1 (0.9 - -5.2)		I型和II型之间没有区别。几例referent接触类别
Oxychlordane		或最高等分的血清浓度相比,没有检测到:6.5 (2.0 - -21.4)
DDE	2016只成年参与者在全国健康和营养调查1999 - 2002	或最高等分的血清浓度与最低四分位数:4.3 (1.8 - -10.2)	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	I型和II型之间没有区别	(<一个href="#B200">196年]
Trans-nonachlor		或最高等分的血清浓度相比,没有检测到:11.8 (4.4 - -31.3)		I型和II型之间没有区别。几例referent接触类别。
累积测量^b六种有机氯		或最高等分的血清浓度与最低四分位数:37.7 (7.8 -182)		I型和II型之间没有区别
累积测量^b六种有机氯		或最高等分的血清浓度相比,第二个四分位数:2.7 (1.5 - -4.8)		I型和II型之间没有区别

累积测量^c1、2、3、6、7,8-hexachlorodibenzo-p-dioxin, 1、2、3、4、6、7,8-heptachlorodibenzo-p-dioxin, 1、2、3、4、6,7,8,9-octachloro-dibenzo-p-dioxin		或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:1.8 (1.0 - -3.3)。
累积测量^c2、3、4、7、8-pentachlorodibenzofuran, 1、2、3、4、7 8-hexachlorodibenzofuran和 1、2、3、4、6、7,8-heptachloro氧芴		或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:3.7 (2.0 - -7.1)
累积测量^c二恶英类多氯联苯(pcb 74、118、126、156)		或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:24.3 (7.0 - -84.5)
累积测量^cnondioxin如多氯联苯(pcb 138、153、170、180、187)	1721名参与者在1999 - 2002年全国健康和营养调查,年龄≥20年1	或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:6.2 (2.8 - -13.6)	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	而低最低四分位数的情况下的风险	(<一个href="#B206">197年]
累积测量^c有机氯农药(p p_-Dichlorodiphenyltrichloroethane oxychlordane trans-nonachlor, Beta-hexachlorocyclohexane)		或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:13.9 (5.0 - -38.7)
Trans-nonachlor		或最高四分位数的血清浓度相比,没有检测到:8.0 (2.6 - -24.8)		几例referent接触类别
Beta-hexachlorocyclohexane		或最高四分位数的血清浓度相比,没有检测到:7.0 (2.7 - -18.1)		几例referent接触类别

累积测量^c有机氯农药(Oxychlordane Trans-nonachlor p p-dichlorodiphenyltrichloroethane和六氯环己烷)		或HOMA-IR insulineresistance值> 90为最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:7.5 (2.3 - -23.9)		只有12个科目insuline高值电阻最低四分位数的曝光
Oxychlordane		或HOMA-IR insuline阻力值> 90为最高四分位数的血清浓度相比,“无法探测”:8.7 (2.3 - -33.3)		只有8 insuline高值电阻在referent敞口类别
Trans-nonachlor	749名非糖尿病的参与者在全国健康和营养调查1999 - 2002岁20年。	或HOMA-IR insuline阻力值> 90为最高四分位数的血清浓度相比,“无法探测”:5.4 (1.3 - -23.1)	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	只有4 insuline高值电阻在referent接触类别	(<一个href="#B208">198年]
p, p-dichlorodiphenyltrichloroethane		或HOMA-IR insuline阻力值> 90为最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:1.4 (0.5 - -3.7)		只有15 insuline高值电阻最低四分位数的曝光
六氯环己烷		或HOMA-IR insuline阻力值> 90为最高四分位数的血清浓度相比,“无法探测”1.7 (0.6 - -5.1)		只有15 insuline高值电阻在referent接触类别

polybromobiphenyl - 153	1367名成年人参与全国健康和营养调查的2003 - 2004	或最高四分位数的血清浓度相比,“无法探测”:1.9 (0.9 - -4.0)。	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	只有11患有糖尿病的受试者在referent接触类别	(<一个href="#B210">199年]

di (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯(DEHP)代谢物	墨西哥221名健康女性作为控制乳腺癌的病例对照研究	优势比的对数转换尿邻苯二甲酸酯代谢物浓度和自报糖尿病:1.64 (0.98 - -2.73)。	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	只有39糖尿病病例	(<一个href="#B212">200年]

cdd + pcdf(皮克/克脂肪)	1374名被试,而不是职业性暴露二恶英,15 - 73岁,住在日本(2002 - 2006)	或最高四分位数的血清浓度相比,1 + 2四分位数:2.21 (1.02 - -5.04)	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	没有区分类型的糖尿病。参考包括第一和第二个四分位数	(<一个href="#B213">201年]
类二恶英多氯联苯(皮克/克脂肪)	1374名被试,而不是职业性暴露二恶英,15 - 73岁,住在日本(2002 - 2006)	或最高四分位数的血清浓度相比,1 + 2四分位数:6.82 (2.59 - -20.1)	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂	没有区分类型的糖尿病。参考包括第一和第二个四分位数	(<一个href="#B213">201年]

前瞻性研究

Oxyclordane	冠状动脉内嵌套病例对照研究风险发展的年轻人(贲门)队列	或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:2.6 (1.0 - -7.0)	精确测量的个人内部暴露。调整年龄、性别、种族、身体质量指数	相关削弱了额外的血脂校正	(<一个href="#B207">202年]
Trans-nonachlor	冠状动脉内嵌套病例对照研究风险发展的年轻人(贲门)队列	或第二象限的血清浓度与最低四分位数:4.8 (1.7 - -13.7)	精确测量的个人内部暴露。调整年龄、性别、种族、身体质量指数	只有7例最低四分位数(参考)

PCB153	冠状动脉内嵌套病例对照研究风险发展的年轻人(贲门)队列。	或第二象限的血清浓度与最低四分位数:2.4 (1.0 - -6.1)	精确测量的个人内部暴露。调整年龄、性别、种族、身体质量指数	相关削弱了额外的血脂校正	(<一个href="#B207">202年]
PCB 180		或第二象限的血清浓度与最低四分位数:3.4 (1.3 - -9.0)
PCB170		或第二象限的血清浓度与最低四分位数:2.7 (1.0 - -7.1)		相关削弱了额外的血脂校正
从- 153		或第三四分位数的血清浓度与最低四分位数		相关削弱了额外的血脂校正

^一个优势比的是糖尿病,胰岛素抵抗时提到的除外。
^b计算累积测量,每个流行的类别数(0分配给无法探测的类别,1到5分配给先后增加类别)被添加进来,以使流行水平的总和(SUMPOPs),产生一个值0 30,这本身就是分类的25日,五十,75,和90百分位数,使得五组。
^c计算累积测量三个,三个PCDDs总结的行列,然后分成四分位数。累积计算措施以同样的方式同样的三个子类pcdf四类二恶英多氯联苯,五nondioxin-like多氯联苯,和四种有机氯农药。

。二恶英
如前所述,李et al。<一个href="#B200">196年),美国退伍军人事务部向列表添加了2型糖尿病的既定疾病与暴露于dioxin-containing在越南橙剂。
萨的居民暴露在非常高浓度的二恶英在1976年的灾难显示糖尿病明显多于nonexposed居民(<一个href="#B201">191年]。
Longnecker和丹尼尔斯(<一个href="#B202">210年)确定11报告TCDD与2型糖尿病的关系,5显示一个明确的积极的协会与其他3显示一个含糊地正相关,但这些研究显示明显的不足。
在69例健康居住在25英里Vertac /大力神的超级基金在杰克逊维尔,阿肯色州,TCDD的血清脂质浓度介于2和94年ppt[之间<一个href="#B203">194年]。血浆胰岛素浓度(μ国际单位/毫升)禁食和30岁,60岁,120分钟75克葡萄糖负荷后明显()与统计人员TCDD水平较高(> 15 ppt),分别与,与,与,与(<一个href="#B203">194年]。
调整了年龄和共,血清总毒性当量活动(笔PCDD / Fs和共面多氯联苯)为62% ()在糖尿病患者高,比在控制(<一个href="#B204">192年]。

。其他持久性有机污染物(主要是有机氯杀虫剂)
在调整年龄和其他协变量,12个标记多氯联苯的浓度为39% ()在糖尿病患者高于控制(<一个href="#B204">192年]。
横断面研究的2245名孕妇,其中44患有糖尿病(主要是1型),多氯联苯的调整意味着血清水平与糖尿病的话题当中,有30%高于对照组(),PCB水平调整糖尿病的几率之间的关系是线性的<一个href="#B205">193年]。
根据李的观察et al。<一个href="#B206">197年),类二恶英多氯联苯和有机氯农药显示关联最强的糖尿病患者。
冠状动脉内的嵌套病例对照风险发展的年轻人(贲门)队列,李et al。<一个href="#B206">197年)测量8有机氯农药,22多氯联苯同系物(多氯联苯),和1多溴联苯(从)血清中收集了1987 - 1988年。参与者在这个嵌套病例对照研究1987 - 1988年糖尿病自由。通过2005 - 2006年,90年控制仍无糖尿病,而开发的90例糖尿病。弹出显示非线性对糖尿病风险。最高的风险被观察到的第二个四分位数trans-nonachlor, oxychlordane,灭蚁灵,高度氯化多氯联苯,和PBB153,有研究表明低剂量的影响。60度的总结测量31持久性有机污染物测量都与湿重调整后的优势比模型后,调整了年龄,性别,种族,和BMI: sextile1参考;2.9 (1.0 - -8.8);4.8 (1.5 - -14.8);1.5 (0.4 - -4.8);1.9 (0.6 - -4.8); 2.7 (0.8–8.8).
李等人。<一个href="#B200">196年强烈和非常重要的协会报道,参与者在NAHNES研究中,血清浓度之间的持久性有机污染物和糖尿病的患病率,高比值比(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab5/" target="_blank">5后校正年龄、性别、种族和民族,贫困、收入、体重指数和腰围。在非糖尿病的成人参与同一NAHNES研究中,连续四分位的参数和血清浓度的有机氯农药(Oxychlordane Trans-nonachlor, p, p-dichlorodiphenyltrichloroethane和六氯环己烷)与HOMA-IR有关insuline阻力值,,,()[<一个href="#B208">198年),后调整年龄、性别、种族、贫困收入比率、BMI、腰围、吸烟、血清可替宁浓度,饮酒,和运动。本协会在函数增加增加HOMA-IR价值观:相关的比较优势比最高和最低四分位数的血清浓度的有机氯农药1.8一个胰岛素抵抗值等于或高于50百分位,4.4 75和7.5 90。这意味着,当比较高、低暴露个人,强劲的优势比异常胰岛素抵抗明显高于弱增加胰岛素抵抗[<一个href="#B208">198年]。
一些多氯联苯和有机氯农药之间的关联发现胰岛素抵抗中无糖尿病者(<一个href="#B208">198年)一致认为这些物质导致糖尿病的感应。当所有五个子类的持久性有机污染物被包含在一个模型中,只有OC杀虫剂与胰岛素抵抗相关显著(<一个href="#B208">198年]。
高血清水平之间的相关性,而不同的有机氯污染物会导致某些有机氯和糖尿病之间因果关系,因为这些有机氯本身与其他有机氯,这确实有因果联系的糖尿病。
有趣的是,在全国健康和营养调查,肥胖并不增加患者罹患糖尿病的患病率无法探测水平的持久性有机污染物,即使有足够数量的研究对象在每个BMI类别风险(<一个href="#B200">196年]。
埃弗雷特et al。<一个href="#B209">211年]认为,因果关系的概率多氯联苯和糖尿病是削弱了许多观测无法显示线性量效关系。非线性和非单调效应的存在,然而,可以预料到的受体结合物质(见部分<一个href="#sec5.2">5。2)。

。溴化阻燃剂
Lim et al。<一个href="#B210">199年]溴化阻燃剂的研究水平与糖尿病的患病率的关系。调整后的优势比四分位数的血清浓度153多溴联苯(从- 153)或153多溴二苯醚(pbde - 153)为0.7(0.3 - -1.6),1.4(0.7 - -3.0),1.6(0.8 - -3.5),和1.9 (0.9 - -4.0)()和1.6(0.7 - -3.6),2.6(1.2 - -5.8),2.7(1.2 - -6.0),和1.8 (0.8 - -4.0)(分别为二次项< 0.01)。多溴二苯醚- 153从而显示一个倒u形的协会糖尿病患者。尽管多溴二苯醚- 99 - 100,即倾向于显示倒u形关系类似于多溴二苯醚- 153,他们未能达到统计学意义。血清的浓度从- 153不相关的多溴二苯醚,除了微弱的相关性与多溴二苯醚- 153。五溴二苯醚都强烈和彼此间呈正相关<一个href="#B210">199年]。

。邻苯二甲酸盐
在墨西哥221成年女性,患有糖尿病的参与者()含量明显高于(几何意味着±SD)的di (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯(DEHP)代谢产物(与),但低水平的monobenzyl邻苯二甲酸二(MBzP)的代谢物benzylbutyl邻苯二甲酸酯(与),而参与者没有糖尿病(<一个href="#B212">200年]。边缘显著增加糖尿病风险观察与DEHP代谢物除了MEHP与降低风险导致MBzP浓度(<一个href="#B212">200年]。
Stahlhut如是说et al。<一个href="#B214">212年]研究622(只有327 MEHHP和MEOHP)我们成年男性参与者NHANES 1999 - 2002与普遍暴露评估六邻苯二甲酸酯代谢物和已知或疑似antiandrogenic活动预测胰岛素抵抗通过对数转换测量稳态模型评估(HOMA胰岛素抵抗的)。使用多元线性回归,调整年龄,种族/民族,脂肪和总热量消耗,身体活动水平,血清可替宁,和尿肌酐,尿浓度三个代谢物(日志转换为规范化数据)(相关回归系数(SE),),增加胰岛素抵抗:MBP (0.064 (0.024),),MBzP (0.079 (0.023),)和欧洲议会议员(0.056 (0.020),)。回归系数转化为临床可判断的措施,增加邻苯二甲酸酯代谢物从10到90与HOMA增加(在2.50中值)与1.3 - -1.4(52 - 57%的值)与三个代谢物:MBP(1.3),欧洲议会议员(1.3),MBzP (1.4)。

。砷
流行病学证据表明机会增加2型糖尿病的发展人口暴露于砷。这些关联,然而,只有在相对较高,职业暴露,或地区的饮用水砷的浓度很高,孟加拉国和台湾等(<一个href="#B202">210年]。根据Longnecker [<一个href="#B215">213年),需要更多的研究与砷糖尿病协会。高镉、砷和铅水平相比,糖尿病母亲还发现了控制(<一个href="#B216">214年]。

。初步的结论
接触外源性物质和糖尿病之间的关联在流行病学研究是相当复杂的,它仍然是很难建立一个特定的化学和糖尿病之间的因果关系在人类身上,因为往往缺乏明显的量效关系。然而,考虑到动物实验的结果,流行病学研究结果之间的一致性,糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征(见部分<一个href="#sec4.4">4.4)和机械的数据表明,非线性和非接触效应关系是可以预料到的(见部分<一个href="#sec5.2">5。2),很可能一些有机氯(特别是杀虫剂),溴化一些化学物质,邻苯二甲酸盐,高水平的暴露于砷导致患糖尿病的风险。

4.3。肥胖

脂溶性异物可以积累脂肪组织,然后函数作为一个水库,这些物质可以返回到血液、浓度显示中发现,对于一些xenobiotics-a正相关的身体质量指数(<一个href="#B217">215年]。Irigaray et al。<一个href="#B218">216年)发现苯并(a)芘可以通过抑制该项刺激诱发肥胖小鼠脂肪组织的脂解作用。然而,之间的负相关性往往观察身体质量指数和血清水平的有机氯污染物,可能由于稀释效应。在佛兰德的青少年,我们发现了一个重大的负面关联内部有机氯暴露(尤其是标记多氯联苯和六氯苯)和身体质量指数(<一个href="#B219">217年),消极协会可能部分是由于稀释效应,但这也可能,至少部分,结果从一个内分泌干扰效应表明某些有机氯可能,至少在青少年,限制影响体重增加。

一些研究还表明肥胖的内分泌干扰作用有机锡三丁基锡(TBT)和三苯基锡(TPT)。TBT和TPT是强有力的核激素受体受体激动剂的过氧物酶体proliferator-activated受体γ和X受体类维生素a,作为亲脂性的激素代谢传感器,膳食脂肪酸及其代谢产物,因此影响脂类的生物合成和储存(<一个href="#B220">218年,<一个href="#B221">219年]。

邻苯二甲酸酯是已知的作为PPAR活化剂,甲状腺激素轴拮抗剂或抗雄激素,称为被怀疑肥胖基因(<一个href="#B221">219年]。几个邻苯二甲酸酯代谢物与腹部肥胖是积极和显著相关大型美国研究[<一个href="#B214">212年,<一个href="#B222">220年]。舱口et al。<一个href="#B222">220年]发现积极的协会在男性(20 - 59岁)尿邻苯二甲酸酯代谢物水平与BMI和腰围的四分位数mono-benzyl (MBzP)邻苯二甲酸二(调整后的平均体重指数= 26.7,27.2,28.4,29.0,),和积极的协会也发现mono-2-ethyl-5-oxohexyl - (MEOHP) mono-2-ethyl-5-hydroxyhexyl——(MEHHP) mono-ethyl——(MEP)和mono-n-butyl——邻苯二甲酸二(MBP)。在女性,BMI和WC增加议员四分位数在少女(调整后的平均体重指数= 22.9,23.8,24.1,24.7,)和一个相似但较弱的模式被认为在20 - 59岁。相比之下,MEHP呈负相关,在少女BMI(调整后的平均体重指数= 25.4,23.8,23.4,22.9,20 - 59岁)和女性(调整后的平均体重指数= 29.9,29.9,27.9,27.6,)。没有重要的儿童协会,但一些逆60 - 80岁之间的关联。影响是成年人因此最为明显(20 - 59岁)和邻苯二甲酸酯代谢物是性几个具体相关(<一个href="#B222">220年]。有趣的是,我们发现,在佛兰德生物监测,性别之间的关联尿邻苯二甲酸酯代谢物浓度和性成熟(未发表的结果)。

多溴化联苯酯(PBDE)也称为潜在的肥胖基因。在一只老鼠的研究即被发现甲状腺素水平较低,影响脂类分解和胰岛素刺激葡萄糖氧化在孤立的脂肪细胞<一个href="#B223">221年]。低剂量接触多溴二苯醚的怀孕和哺乳期间也被观察到导致甲状腺形态长期变化(<一个href="#B220">218年]。

硫代氨基甲酸(出现在化妆品和杀虫剂)称为建议肥胖基因,通过糖皮质激素受体信号干扰<一个href="#B221">219年]。

并酸(PFOA)也可能充当obesogen在某些情况下(<一个href="#B224">222年]。

Heindel和萨尔vom<一个href="#B225">223年]还介绍了影响围产期暴露的几个内分泌干扰化学物质在体内平衡控制系统需要维持正常体重辉煌的人生。这些化学品包括镉、有机锡、双酚a。

4.4。代谢综合征

表<一个href="//www.newsama.com/journals/jeph/2012/713696/tab6/" target="_blank">6简历从许多流行病学研究的主要数据。低于其他数据和额外的一些研究提到的细节。


曝光	研究人群	相对风险或比值比(95%置信区间)	主要优势	主要的局限性	参考

polybromobiphenyl - 153	367名成年人参与NHANES 2003 - 2004	或最高四分位数的血清浓度相比,“非可检测”:3.1 (1.4 - -6.9)	精确测量的个人内部暴露。适当的控制混杂。237例	只在referent类别18例	(<一个href="#B210">199年]
多溴二苯醚- 153	367名成年人参与NHANES 2003 - 2004	或第二个四分位数^一个血清浓度相比,“非可检测”:2.5 (1.1 - -5.6)。	精确测量的个人内部暴露。适当的控制混杂。237例	4其他多溴二苯醚没有显示显著关联	(<一个href="#B210">199年]

累积测量^b对pcdd		或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:1.3 (0.7 - -2.5)
累积测量^b的pcdf		或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:1.6 (0.9 - -2.8)。
累积测量^b二恶英类多氯联苯	721名非糖尿病的参与者在全国健康和营养调查1999 - 2002岁20年	或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:2.1 (1.0 - -4.3)。	精确测量的个人内部暴露。适当控制混杂^c。175例	积极的两两之间的相关性不同种类的持久性有机污染物	(<一个href="#B226">224年]
累积测量^bnon-dioxin-like多氯联苯的		或第三四分位数^一个血清浓度与最低四分位数:1.8 (1.0 - -3.4)
累积测量^borganoclorine农药		或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:5.3 (2.5 - -11.3)。

PCDDs	1374例职业性暴露这些污染物,2002 - 2006年期间住在日本	或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:3.2 (1.6 - -6.7)。	精确测量的个人内部暴露足够控制混杂	使用BMI代替腰围和糖化血红蛋白代替血清葡萄糖	(<一个href="#B227">225年]
PCDfs		或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:4.4 (2.0 -11)。
类二恶英多氯联苯		或最高四分位数的血清浓度与最低四分位数:4.8 (2.2 -11)。

^一个观察一个倒u形的协会,显示了二次项的值。
^b产生持久性有机污染物的累积测量属于一个特定的类,如PCDDs或有机氯农药,总结个人的持久性有机污染物。25日的截止点讲汇总值,50和75百分位值。
^c调整年龄、性别、种族、贫困收入比率、吸烟、血清可替宁,饮酒,和锻炼。

代谢综合征的特点是一个高血压、高血糖和高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白浓度和过多的脂肪在腰部区域。

4.1.1。有机氯

李等人。<一个href="#B226">224年)发现血清浓度之间的相关性的持久性有机污染物和成年人在非糖尿病的代谢综合征的患病率。有机氯农药相关最强烈,校正优势比为1.0,1.5,2.3,和5.3 OC农药四分位数。二恶英类多氯联苯的也显示正相关使用口服补液盐1.0,1.1,2.2和2.1。Non-dioxin-like多氯联苯显示倒u协会的优势比为1.0,1.3,1.8,1.0 (为二次项< 0.01)。OC杀虫剂显示口服补液盐> 2四的五个组件的代谢综合症:腰围、高架三酰甘油、低脂蛋白胆固醇、空腹血糖高。多氯联苯与平方线性或三的五个组成部分:腰围、高架三酰甘油,空腹血糖高。PCDDs和PCDFs并不与4的5代谢综合征相关参数,但积极与高血压密切相关。

横断面研究1374例,非职业性暴露二恶英和相关化合物,一般人群的代表在日本,有毒的等价物(可),pcdf和DL-PCBs和总可有重大调整对代谢综合征。的DL-PCB可和总可与所有组件相关的综合症,以及优势比(ORs)最高四分位数的DL-PCB可在四个的五个组件PCDDs或PCDFs高于。还与代谢综合征观察congener-specific协会;特别是,最高四分位数的pcb - 126和- 105有调整口服补液盐的9.1和7.3,分别(<一个href="#B227">225年]。

10/24/11。溴化阻燃剂

溴化阻燃剂也被与代谢综合征有关。患病率呈正相关,从- 153的研究Lim et al。<一个href="#B210">199年),从- 153四分位数优势比1.0,1.5,3.1,3.1,3.1 (对于趋势< 0.01)。多溴二苯醚- 153显示一个倒u形的协会与代谢综合征与优势比为2.1,2.5,2.4和1.6。非单调量效关系是可以预料到的一些受体结合物质(见部分<一个href="#sec5.2">5。2)。

4.4.3。邻苯二甲酸盐

Stahlhut如是说et al。<一个href="#B214">212年]研究1292 (MEHHP和MEOHP只有696)美国成年男性参与者在全国健康和营养调查(NHANES) 1999 - 2002年评估六邻苯二甲酸酯代谢物与普遍的曝光和已知或疑似antiandrogenic活动腰围的预测因子。使用多元线性回归,调整年龄,种族/民族,脂肪和总热量消耗,身体活动水平,血清可替宁,和尿肌酐,尿浓度四个代谢物(日志转换为规范化数据)(相关回归系数(SE),),与腰围增加:MBzP (1.29 (0.34),),MEHHP (1.71 (0.56),),MEOHP (1.81 (0.60),)和欧洲议会议员(0.77 (0.29),)。回归系数转化为临床可判断的措施,增加邻苯二甲酸酯代谢物从10到90与腰围的增加3.9到7.8厘米(4.0 97.0厘米值的-8.0%)四个重要的代谢产物:MEP(3.9厘米),MBzP(5.8厘米),MEHHP(7.3厘米),和MEOHP(7.8厘米)。

4.4.4。全氟化合物

数据从NHANES和C8健康项目,提到了在最近的一次回顾并酸(<一个href="#B228">226年),建议并酸(PFOA)导致更高的血脂浓度。

4.5。不孕不育

4.5.1。在动物身上

严重的野生动物的生殖健康问题造成的农药是重要的书“寂静的春天”<一个href="#B229">227年]。后来在生殖和发育异常在大湖海鸥<一个href="#B230">228年和在鳄鱼<一个href="#B231">229年)和己烯雌酚的作用机制的理解的进步和其他xenoestrogens [<一个href="#B232">230年)导致的内分泌干扰物的配方假说(<一个href="#B233">231年]。最近的研究记录了令人不安的生殖环境水平的影响农药阿特拉津的青蛙,特点是女性化的男性可能遇到的暴露浓度通过允许使用在美国<一个href="#B234">232年]。

越来越多的野生动物和啮齿动物研究和实验室研究的数据,有蹄类动物,和支持作用的灵长类edc的几个女性生殖障碍的发病机制,包括多囊性卵巢综合征、非整倍性,卵巢功能早衰(POF)、生殖系统异常,子宫肌瘤,子宫内膜异位和异位妊娠<一个href="#B133">153年]。在羊和恒河猴,产前雄性刺激引起多囊卵巢综合征。在老鼠,暴露在2、3、7日8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)在子宫内,通过生殖生命的结束导致过早生殖衰老的发病存在剂量依赖的相关性,可能由于直接作用于卵巢功能(<一个href="#B235">233年]。围产期暴露大鼠双酚A会影响男性的生育后代(<一个href="#B236">234年]。

4.5.2。在人类

。性别比例的变化
在第一个小国齐佩瓦族社区周围化学制造厂在萨尼亚,安大略省,加拿大,观察性别比例明显下降,推断,几乎40%的男孩已经失去了(<一个href="#B237">235年]。萨,意大利,2,4,5,1976年三氯酚爆炸导致立即和随后的复苏(损失的男性<一个href="#B238">236年]。范Larebeke et al。<一个href="#B239">237年)提出,性别比例变化可能构成哨兵卫生事件的内分泌紊乱。

。生育的女性
女儿的女性暴露于Diethylstilboestrol显示生育能力下降(<一个href="#B240">238年]。
根据内分泌学会科学声明,双酚A和其他内分泌干扰化学物质可能导致的风险女性多囊卵巢综合症(PCOS) (<一个href="#B133">153年]。PCOS女性是一种使人衰弱的疾病,发生在生育年龄人口的6.6%;subfertility的主要原因,与一生的心血管疾病和II型糖尿病的风险增加(<一个href="#B133">153年]。
成人暴露女性吸烟导致生育力下降,降低体外受精(IVF)的成功率,减少卵巢储备,绝经期1 - 4年早些时候,和流产率增加<一个href="#B241">239年,<一个href="#B242">240年]。母亲在怀孕期间吸烟似乎威胁到未来的繁殖力的女儿(<一个href="#B243">241年]。
更高的PCB血清水平报道随着月经周期长度和不规则周期的趋势(<一个href="#B244">242年]。
50东南亚移民女性,在校正混杂,意思是黄体期长度短了大约1.5天血清最高四分位数的DDT (95% CI =−2.6−0.30)或DDE (−2.6−0.20)。在黄体期孕激素代谢物水平都降低了DDE浓度较高(<一个href="#B245">243年]。科恩et al。<一个href="#B246">244年)调查时间怀孕(受孕率),环境影响生殖的一个敏感指标,在289名女性暴露于p, p′ddt和p, p′dde在子宫内。孕产妇p, p′dde与女儿怀孕的概率提高,p, p′ddt与女儿怀孕的概率降低。
在从丹麦国家出生队列招募了1240名女性从1996年到2002年,长时间怀孕”(TTP)与更高的孕产妇PFOA和卵圆孔未闭(<一个href="#B247">245年]。与女性接触最低四分位数相比,调整不孕的几率(定义为TTP > 12个月)增加了70 - 134%,60 - 154%的女性在卵圆孔未闭的更高的三个四分位数和全氟辛酸及其盐类(PFOA),分别。繁殖力优势比()是几乎相同的,女性在卵圆孔未闭的三个最高暴露组(0.70、0.67和0.74,分别地)与最低四分位数。对全氟辛酸及其盐类(PFOA)观察linear-like趋势(0.72,0.73,0.60,三个最高四分位数和最低四分位数)(<一个href="#B247">245年]。
子宫内膜异位,发生在6 - 10%的女性,与不孕症有关。在子宫内暴露人类diethylstilboestrol导致子宫内膜异位的相对风险的增加(95%置信区间,1.2 - -2.8)(<一个href="#B248">246年]。
邻苯二甲酸盐可能导致子宫内膜异位的风险。邻苯二甲酸二异位女性显示更高等离子DEHP浓度比控制(中位数0.57微g / mL,四分位范围:0.06 - -1.23;值范围:0 - 3.24和中位数0.18微g / mL,四分位范围:0 - 0.44;值范围:0 - 1.03;)[<一个href="#B249">247年]。在印度的一项研究中,49与子宫内膜异位症不孕妇女显示明显高于血药浓度的邻苯二甲酸二丁酯(DnBP),邻苯二甲酸丁基苄基酯(BBP),邻苯二甲酸二辛酯(DnOP)和邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)(平均0.44(标准差0.41);0.66(标准差0.61);3.32(标准差2.17);2.44 (SD) 2.17微克/毫升)与21的同龄女性生育和没有证据证实子宫内膜异位症(平均0.15(标准差0.21);0.11(标准差0.22);没有检测到;0.45 (SD) 0.68微克/毫升)[<一个href="#B250">248年]。
佛兰德的母亲类二恶英物质,含量更高的多氯联苯,或六氯苯在脐带血交付更有可能已经接受治疗不孕症的优势比(95% C.I.)等于,分别为1.40 (1.09 - -1.80,1.29 (1.04 - -1.59),1.21 (1.01 - -1.45,在校正了年龄和吸烟(佛兰德生物监测项目的结果,请参阅<一个href="http://www.milieu-en-gezondheid.be/resultaten/2001-2006/pasgeborenen/UitgebreidResultatenrapport.pdf" target="_blank">http://www.milieu-en-gezondheid.be/resultaten/2001-2006/pasgeborenen/UitgebreidResultatenrapport.pdf)。

。生育能力的男人

(我)母亲吸烟
母亲在怀孕期间吸烟似乎威胁到未来繁殖力的儿子<一个href="#B251">249年,<一个href="#B252">250年]。

(2)二恶英事件
男人()暴露于多氯联苯和PCDFs“Yu-Cheng”事件中被发现有较高的异常形态(27.5(9.4)%和23.3 (5.3)%,)和精子减少的速度(22日分别为5%和1%,)比控制<一个href="#B253">251年]。精子穿透能力的仓鼠卵母细胞(%卵母细胞渗透到16日2(14日0)和32岁的4(21日0),)和精子必定仓鼠卵母细胞的数量(1 6(1,0)与2 7 (1、2),显著减少暴露的男人(<一个href="#B253">251年]。
男人()人产前暴露于“Yu-Cheng”事件中多氯联苯和pcdf和异常形态(有更高比例的较9%,37岁,5% 25日),不能动的较(35岁,1%与57岁的1%,),他们较不能够穿透仓鼠卵母细胞(23)比未曝光的年龄相仿的男人(<一个href="#B254">252年]。
在化工厂接触二恶英事件导致男性精子质量下降暴露青春期前的,男性的精子质量呈正相关暴露- 17岁之间,并不影响男性精子质量暴露在年龄18-26 [<一个href="#B255">253年]。

(3)多氯联苯
组34之间正常的男性精液质量差和31位男性精子质量,Dallinga et al。<一个href="#B256">254年有机氯血液中)没有发现显著差异水平。然而,在正常的男性精液质量、精子数、精子进步的能动性是逆相关PCB代谢物的浓度(<一个href="#B256">254年]。
在305年瑞典年轻人21岁从一般人群,Richthoff et al。<一个href="#B257">255年之间发现弱,但统计上显著,负相关性pcb - 153和两个睾丸激素水平:SHBG比(,)——衡量生物活性游离睾酮分数和精子的运动性(,)。
212名男性伙伴之间的临界正常值的夫妇提供给马萨诸塞州综合医院男科学实验室,有剂量反应关系pcb - 138和精子的运动性(每tertile优势比,调整年龄、禁欲、和吸烟,和值趋势,分别地。,1.00,1.68,2.35,)和形态(1.00,1.36,2.53,)。缺乏一致的精液参数之间的关系和其他个人PCB同系物和分组的同系物的spermatotoxicity可能表明区别副产品(<一个href="#B258">256年]。
在195年瑞典渔民,24 - 65岁,受试者在153年最高的五分位数PCB浓度(> 328 ng / g脂质)倾向于精子活性的降低与受试者在最低者(< 113 ng / g脂质)。年龄调整的平均差为9.9%(95%置信区间−1.0)[<一个href="#B259">257年]。之间无显著关联p, p′dde和精液特征或生殖激素被发现(<一个href="#B259">257年]。

(iv)杀虫剂
据报道繁殖力的男性也减少了与职业接触当代用法非持久的农药(见Diamanti-Kandarakis et al。<一个href="#B133">153年]),甚至与环境接触这类杀虫剂(<一个href="#B260">258年,<一个href="#B261">259年]。优势比的增加精液质量差被发现(或(95% CI)每g浓度与尿肌酐几个农药:草不绿(或0.7 >和< 0.15μ-210 g / g: 30.0 (4.3));2-isopropoxy-4-methyl-pyrimidinol(二嗪农代谢物)(或3.0 >和< 0.1μg / g: 16.7 (2.8 - -98.0));阿特拉津(或0.1和< 0.1μg / g: 11.3 (1.3 - -98.9));1-naphthol(胺甲萘和萘代谢物)(或1.5 >和< 1.5μg / g: 2.7 (0.2 - -34.2));3、5、6-trichloro-2-pyridinol(毒死蜱代谢物)(或≥0.5和< 0.5μg / g: 6.4 (0.5 - -86.3)<一个href="#B260">258年]。提高1-naphthol(代谢物胺甲萘和萘)tertiles,调整后的优势比(ORs) below-reference精子浓度明显升高(或低、中、高tertiles = 1.0, 4.2, 4.2,分别;精子百分比值趋势= 0.01)和(1.0,2.5,2.4;趋势值= 0.01)[<一个href="#B261">259年]。有暗示,borderline-significant协会3,5,6-trichloro-2-pyridinol(尿代谢物的毒死蜱和chlorpyrifos-meyhyl)精子浓度和能动性,而精子形态学是弱和无意义的3、5 6-trichloro-2-pyridinol和1-naphthol<一个href="#B261">259年]。

(v)全氟物质
据报道精子质量也下降与更密集的接触全氟物质并酸和perfluorooctane磺酸盐(<一个href="#B262">260年]。在105个丹麦人一般人群(中位年龄19年),男性在卵圆孔未闭的最高四分位数的综合水平和全氟辛酸及其盐类(PFOA)的中位数620万正常精子射精与1550万年最低四分位数(男性)[<一个href="#B262">260年]。

(vi)重金属
据报道精子质量也与重金属污染减少。149名健康男性产业工人20-43岁居住在萨格勒布(克罗地亚),(98例轻微到中度职业接触铅和51参考科目),Pb-related降低精子密度,项总,运动型,和可行的精子,精子百分比数逐渐稀少且,在前列腺分泌功能,参数和增加不正常精子头部形态被发现。这些协会经多元回归的结果,也显示显著()影响血镉、血清锌、血清铜、吸烟习惯、饮酒、或者在某些生殖年龄参数。血镉导致降低精子能动性和增加不正常精子形态(<一个href="#B263">261年]。

(七)三卤甲烷
饮用水中trihalomethane水平较高可能与男性的生育力下降(<一个href="#B264">262年]。

(八)空气污染
Selevan et al。<一个href="#B265">263年]研究精液质量的年轻人住在Teplice(18岁),一个高度工业化的地区和季节的空气污染水平升高,或在Prachatice,农村地区相对清洁的空气。一段高架Teplice空气污染与衰减显著相关几个精子精液措施,包括次数相对较少,比例少精子正常形态或正常的头的形状,和比例更多的精子染色质异常<一个href="#B265">263年]。在以后的研究中,36岁的年轻人从Teplice采样7次/ 2年允许评估期后精液质量的暴露在低和高空气污染。之间存在显著相关暴露于高空气污染时期(以上美国空气质量标准的上限)和精子的比例与DNA碎片根据精子染色质结构分析(SCSA)。其他精液措施不与空气污染有关<一个href="#B266">264年]。

(九)邻苯二甲酸盐
在234年瑞典年轻人,受试者在议员的最高四分位数精子少(平均差= 8.8%;95%置信区间-17 = 0.8),更不能游动的精子(8.9%;-18 - 0.3),和更低的促黄体激素值(0.7 IU / L;0.1 - -1.2),但邻苯二甲酸与改善相关函数(<一个href="#B267">265年]。
DEHP 463年发现尿液代谢物测定男性伴侣的临界正常值夫妇提出了精液分析马萨诸塞州总医院和男性的精液参数高于世卫组织参考价值。剂量反应关系观察MBP精子浓度较低(每四分位年龄调整后的优势比,禁欲时间,和吸烟状态= 1.00,3.1,2.5,3.3;趋势= 0.04)和运动性(1.0,1.5,1.5,1.8;趋势= 0.04)[<一个href="#B268">266年]。
之间的379名男性不育诊所,精子DNA损伤有关议员和MEHP在调整了DEHP氧化代谢产物,可作为DEHP代谢表型标记“更少的有毒代谢产物(<一个href="#B269">267年]。
天鹅et al。<一个href="#B270">268年)发现,母亲在怀孕期间血液中邻苯二甲酸盐水平较高的轴承男性婴儿的几率要大得多减少肛门与生殖器的距离,一个标记在啮齿动物睾丸发育不全。

(x)合成代谢类固醇用于食品生产
残留的合成代谢类固醇和其他外源性物质用于粮食生产可能带来长期风险在雄性发育过程。例如,在一个大型研究美国男性的精子浓度和生育天鹅et al。<一个href="#B271">269年),有一个负的数量与他们的母亲在怀孕期间每周吃份牛肉。天鹅的发现等。<一个href="#B270">268年,<一个href="#B271">269年)是一致的(<一个href="#B272">270年与人类健康和疾病的发育起源](DoHAD)假说<一个href="#B273">271年)和睾丸发育不全综合症被斯卡贝克et al。<一个href="#B188">188年]。

(十一)内分泌紊乱、生殖和男性的整体健康
具有重要的内分泌干扰作用,影响男性的生殖器官也提出了相当多的证据表明内分泌干扰物导致睾丸癌和前列腺癌的风险(见上图)和男性尿路畸形(见下文)。精液质量差,增加了睾丸癌的发病率可能会发现他们的起源在睾丸发育不全综合症<一个href="#B187">187年,<一个href="#B188">188年]。
詹森et al。<一个href="#B274">272年)发现了重要的自我报告健康之间的关联和精液质量和睾丸大小。有趣的是,良好的精液质量与更高的预期寿命(<一个href="#B275">273年]。精子质量高的男性死亡率的下降是由于减少各种疾病和男性被发现有或没有孩子;因此,减少死亡率不能仅仅归因于生活方式和/或社会因素。精液质量可能因此男性健康状况的基本生物标志物(<一个href="#B275">273年]。

4.6。发展

4.6.1。男性尿路畸形

隐睾症和尿道下裂是非常频繁的在丹麦<一个href="#B276">274年- - - - - -<一个href="#B278">276年]。尿道下裂与轻微增加促卵泡激素浓度指示性原发性睾丸功能障碍(<一个href="#B277">275年]。记录时间趋势,地理差异,观察野生动物环境事故后兼容内分泌干扰剂的角色在男性尿道畸形的因果关系<一个href="#B276">274年- - - - - -<一个href="#B278">276年]。参与cryptorchydism和内分泌干扰作用,尿道下裂是由协会还建议cryptorchydism尿道下裂和减少肛门与生殖器的距离(<一个href="#B279">277年]。

4.6.2。高曝光的影响在早期生活和特定的时间窗口

在子宫内,在产后早期生活哺乳动物比成年有机体更敏感,不仅对诱变剂(<一个href="#B280">278年),但内分泌紊乱。曝光期间可以带来高的影响,不仅在发展,而且在疾病的风险在以后的生活中。这可能是癌症的情况(<一个href="#B281">279年- - - - - -<一个href="#B285">283年,肥胖<一个href="#B286">284年- - - - - -<一个href="#B288">286年),代谢综合征(<一个href="#B288">286年)、糖尿病(<一个href="#B288">286年)、心血管疾病(<一个href="#B288">286年),神经退行性疾病如阿尔茨海默症和帕金森(<一个href="#B289">287年- - - - - -<一个href="#B296">294年),和精神发育迟滞<一个href="#B297">295年]。产前暴露甚至可能导致精神病(<一个href="#B298">296年,<一个href="#B299">297年]。尤其是在特定的时间窗口,当关键的增殖,分化,或迁移过程,一个高度敏感性增加干扰代理必须考虑,尤其是当这些代理是受体结合<一个href="#B273">271年]。这一观点导致了新模式在“人类健康和疾病的发育起源”[<一个href="#B273">271年]。

生命早期暴露于胚胎和/或产后初)低剂量的多氯联苯(<一个href="#B300">298年- - - - - -<一个href="#B302">300年)或大豆(<一个href="#B303">301年明显和不利影响在雌性老鼠交配行为。产后早期治疗coumestrol(植物雌激素)减少男性和女性的性行为<一个href="#B304">302年,<一个href="#B305">303年]。这些结果是一致的edc对下丘脑神经内分泌的影响(参见部分<一个href="#sec5.1.10">5.1.10)。

内部产前接触并酸(PFOA)出生体重呈负相关,在一些研究中,但不是在别人<一个href="#B228">226年]。

4.6.3。男性往往比女性更敏感

在哺乳动物中,个体发育的演化对女性表型似乎在某种程度上是默认的过程,发生在很大程度上没有性激素的影响(<一个href="#B306">304年]。个体发育的演化对男性表型发生相反的影响下产生的性激素睾丸(睾酮和雌二醇是必要的正常男性大脑的性分化)(<一个href="#B306">304年所以可能更容易受到内分泌紊乱。此外,男性和女性大脑的性分化部分原因是alfa-fetoprotein不同,保护大脑免受母体雌激素的影响。Alfa-fetoprotein敲除老鼠女性男性化和defeminised大脑和行为,为雌激素的作用提供进一步支持大脑的靠剖腹。额外的两性大脑发育的差异甚至可能造成的细微差别的时机激素暴露,作为哺乳动物的大脑在胚胎后期激素十分敏感,早期产后时期,甚至小差异可能起到大作用(<一个href="#B306">304年]。已经有相当大的和一致的研究表明,多氯联苯,植物雌激素,杀真菌剂,杀虫剂和其他外源性物质会破坏大脑性分化(<一个href="#B306">304年]。

甚至成年男性和女性不一定反应同样的外源性物质。在佛兰德生物监测,与内部相关基因表达的改变接触DDE、六氯苯、多氯联苯和二恶英类标志的活动主要是在相反的方向为男性和女性<一个href="#B307">305年]。

5。机械的注意事项

内分泌失调的代理可以通过多种不同的机制。这是最好的记录代理干扰性激素,特别是xeno-estrogens,最下面的证据来自这个领域。

5.1。机制导致内分泌紊乱

5.1.1。古典核受体的激活

在经典视图中,雌激素控制基因网络和调节靶细胞活动通过激活ERα和ERβ核受体,雌激素响应元素绑定(你是)在目标基因和调节目标基因表达的启动子(<一个href="#B308">306年]。

最初,由于经常与人的交互影响有限(如双酚a,在这方面,强大的1000 - 2000倍低于17β雌二醇),它被认为xenoestrogens的重要性很低(<一个href="#B309">307年,<一个href="#B310">308年]。然而,过去的十年中,许多其他机制被发现,往往引发xenoestrogen的低浓度。这将进一步讨论在本节中。

内分泌干扰甲状腺系统也可以通过干扰甲状腺激素receptor-dependent transactivation [<一个href="#B107">126年]。

5.1.2中。激活的受体配体的不同功能

绑定到一个配体激活后导致构象改变,受体可以作为转录因子,互动与辅活化因子和辅阻遏物和DNA序列(<一个href="#B311">309年,<一个href="#B312">310年]。然而,构象的变化在不同的功能配体(<一个href="#B313">311年- - - - - -<一个href="#B316">314年]。可以将不同的构象与功能上的差异和监管活动基因表达的差异。这是所观察到的:受体绑定到异型生物质配体没有完全相同的影响基因表达受内源性配体受体(<一个href="#B317">315年,<一个href="#B318">316年]。这几个xenoestrogens研究,比如octylphenol,壬基酚、硫丹,开蓬吴et al。<一个href="#B319">317年),证明了荧光素酶活动的高度structure-dependent感应MCF-7和乳腺癌mda - mb - 231细胞转染构造与ERα和荧光素酶。17 beta雌二醇和植物雌激素coumestrol甚至有相反的影响调节雌激素受体βmRNA在老鼠的大脑<一个href="#B320">318年]。

5.1.3。膜结合雌激素受体的激活:海洋博物馆α,海洋博物馆β,GPR30

直到最近,大多数研究都集中在减缓,类固醇的基因组阶段反应基于核受体的激活和代理通过修改转录和蛋白质合成。然而,类固醇激素也能导致快速(秒到几分钟)nongenomic反应基于质膜受体和代理通过第二messenger-triggered信号级联<一个href="#B321">319年]。

过去,调用的基础雌激素“软弱”或“强大”已经完全依赖于核转录信号机制(<一个href="#B322">320年]。现在越来越清楚,“软弱”活动通过一个路径不一定预测激素或模仿表演的力量通过另一个信号通路。虽然大多数环境雌激素的活动被称为“软弱”多年来,因为他们无法启动核保留和转录的影响,我们现在看到他们非常的有力发起者源自膜(信号级联<一个href="#B321">319年]。

两种类型的膜雌激素受体,有海洋α和海洋博物馆β一样,很可能是蛋白质核受体ERα和ERβ等离子体膜运输,但不确定的机制(<一个href="#B308">306年]。激活即nongenomic行动,就是一个例子^{+ +}释放可导致细胞活性的变化、内部和细胞外信号流程,和快速的激素分泌(包括泌乳素)槽胞外分泌。催乳素(PRL)分泌的变化与激素相关的监管哺乳期、细胞增殖、细胞免疫反应,以及父母/母性行为[<一个href="#B323">321年]。Xenoestrogens如狄氏剂、硫丹,o, p′dde,壬基酚、双酚A, coumestrol和己烯雌酚会影响Ca^{+ +}流入和PRL释放。有趣的是,沃兹尼亚克et al。<一个href="#B323">321年)发现这些xenoestrogens影响一个或多个上述路径在一个特定的方式。差异xenoestrogens包括浓度范围(点或海里),他们是活跃的,以及在时间模式,他们诱导特定的机制,例如,早期或晚期激活或早期和持续的激活。这说明xenoestrogen诱发内分泌干扰的复杂性。

另一个最近的发现是seven-transmembrane雌激素受体GPR30,激活替代雌激素信号。高绑定亲和力GPR30在er阴性细胞双酚A,染料木素,zealonone和壬基酚。结合亲和力低开蓬被发现,p, p′ddt, o, p′dde,和2,2,5-trichloro-4-biphenylol (2, 2, 5, -PCB-4-OH)。GPR30表示在一个范围广泛的组织,如脑、胎盘、卵巢、睾丸、前列腺、心脏、胰腺、肺、骨骼肌、结肠癌、血管上皮细胞和淋巴组织。因此,xenoestrogens可以模仿雌激素行动在所有这些组织和不当激活雌激素信号(<一个href="#B324">322年]。

快速“nongenomic”机制已被证明与细胞质信号转导分子营地和腺苷酸环化酶等,钙,PI3K, PKB, Src(和顺向的激酶激活Erk1 Erk2在Src / Ras / Erk-cascade)和g或直接与辅助转录因子如AP-1(激活蛋白1),数据(信号传感器和转录激活剂),NFκ核因子B (kappa-light-chain-enhancer激活B细胞),和Sp1(特异性蛋白1)<一个href="#B325">323年,<一个href="#B326">324年]。

5.1.4。胞质相互作用

除了与核和plasmamembrane-associated ER受体,雌激素还可以与胞质内的目标。研究最好的一个例子是Src / Ras / ERK的活化(MAPK)通路,在机制与雌激素的增殖的影响。结合雌激素的胞质ER受体与Src决定人的互动,改变构象的激酶激活的活动状态,并导致Src / Ras / ERK信号级联(<一个href="#B327">325年]。另一个例子是一氧化氮(NO)的调制。雌性激素激活内皮没有合酶(以挪士,负责生产的酶)。这个激活的内皮细胞ERα包括磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和一个ERα以挪士信号复杂内皮细胞膜穴样内陷。结合雌激素ERα通过PI3K的直接物理交互作用,激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(一种蛋白激酶),这反过来会使磷酸化,激活号(<一个href="#B327">325年]。

是5.1.5。基因组和Nongenomic通路之间的串音

从先前的章节,可以推导出xenoestrogens可以同时影响几种机制。因此,席尔瓦et al。<一个href="#B325">323年调查xenoestrogens的微分作用,作用于两个核(基因组)以及核外(non-genomic)通路,和可能的相声这两种机制之间引发的xenoestrogenic化学品o, p′ddt, p, p′dde,和β-HCH MCF-7细胞。因此,雌激素响应基因的表达和Src的磷酸化Erk1, Erk2测量在接触这些雌激素的化合物。研究人员发现强烈的相似性E2、o p′ddt,和β-HCH在基因表达和磷酸化的模式,以及在细胞增殖。尽管缺乏亲和力的β-HCH ER绑定域。然而,p, p′dde estrogen-related基因表达的影响,但并没有使磷酸化Src和Erk1 / Erk2。其他作者也发现不同xenoestrogens之间影响的多样性,如双酚A(无法激活Erk)和硫丹和p-nonylphenol(快速诱导Erk1 / Erk2磷酸化)(<一个href="#B328">326年]。

李等人。<一个href="#B329">327年)表明,激活或抑制激酶(包括ERk1 / Erk2 PI3K, PKC, PKA)由xenoestrogens(双酚a、壬基酚octylphenol,硫丹,开蓬,2,以叔(p-hydroxyphenyl) 1, 1, 1-trichloroethane [HPTE],和2′,3′,4′,5′-tetrachloro-4-biphenylol)取决于化学结构。这些研究表明,雌激素的化合物都可以诱发快速nongenomic和基因组反应,或两者兼而有之。这些差异(部分)可以解释为这两个经典的ER绑定域的存在,以及一个“另类绑定口袋”(诱导信号级联),每个binding-specific(韩国帝王)雌激素<一个href="#B325">323年]。席尔瓦et al。<一个href="#B325">323年)认为,基因组和non-genomic效果和相声筛查时应该考虑的环境雌激素。

5.1.6。Estrogen-Related受体的激活

雌激素与受体(ERR)的亚孤儿核受体ER密切相关α和ERβ。已知三个犯错:犯错α,就一定会犯错误β,犯错γ。ER和犯错显示大量的胺基酸序列的相似性,但E2并不绑定犯错误。然而,犯错可以结合雌激素响应元素,这表明有可能重叠ER和犯错行动<一个href="#B330">328年]。

犯错误显示自发的转录活动,由几个已知压抑的化学物质。例如,DES压制的分子活动犯错误,然而,影响程度大大低于其行动作为一个ER活化剂。犯错的另一个反向激动γ是4-hydroxytamoxifen (4-OHT)。另一方面,双酚a已经观察到有明显的拮抗物行动4-OHT的反兴奋剂的活动,因此保留ERR-activity 4-OHT[的存在<一个href="#B330">328年]。

5.1.7。相声与雌激素受体结合后其他受体

虽然他们的抗雌激素的行为描述,二恶英还可以诱发子宫内膜异位和estrogen-dependent肿瘤,这意味着可能雌激素的影响。二恶英的异质二聚体受体(AhR)和Arnt,基本helix-loop-helix / PAS-family转录因子,介导的二恶英的毒性作用。Ohtake et al。<一个href="#B331">329年]表明,气道高反应性agonist-activated / Arnt直接伙伴与雌激素受体ER-alpha ER-beta异质二聚体。这种关联导致招聘unliganded ER和共激活剂p300过量基因启动子,导致转录的激活和雌激素的效果。配体的功能减弱。这种机制兼容以及雌激素的抗雌激素的影响。Ohura et al。<一个href="#B332">330年]表明AhR-induced ER的激活依赖于配体结构和不一定每AhR配体发生。

5.1.8。DNA甲基化的变化或Histone-Modifications

表观遗传的变化,如DNA甲基化和组蛋白修饰,已被证明参与机制与内分泌紊乱有关。发展接触雌二醇和双酚A对前列腺癌的易感性增加致癌作用和监管4变种4型磷酸二酯酶表达epigenetically,通过DNA甲基化的变化<一个href="#B333">331年]。瞬态接触的怀孕女性性腺的性别决定的期间大鼠内分泌干扰物vinclozolin(一种antiandrogenic化合物)或甲氧滴滴涕(一种雌激素的化合物)诱导成年表型的F1代减少精子发生的能力(细胞数量和生存能力)和男性不育症的发生率增加。这些影响是通过男性生殖细胞系转移到几乎所有男性后代的检查(即。F1, F4)。对生殖的影响与改变生殖细胞系的DNA甲基化模式(<一个href="#B334">332年,<一个href="#B335">333年]。生命早期暴露edc可能改变基因表达在下丘脑核通过nongenomic表观遗传机制,包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化作用[<一个href="#B306">304年]。

5.1.9。基因组不稳定性通过干扰纺锤形图

报告显示,雌激素,包括E2、E3和双酚A,导致MCF-7微核细胞,这表明(韩国帝王)激素有能力导致基因组不稳定性(<一个href="#B336">334年]。Kabil et al。<一个href="#B337">335年]发现ER拮抗剂(干扰ER和阻塞的转录活动促进ER-dependent基因表达)并没有阻止微核形成的雌激素。另一方面,共同服用雌激素的激酶抑制剂,干扰细胞外信号触发可控硅/ Raf / Erk信号通路(见部分<一个href="#sec5.1.3">5.1.3),导致微核形成明显较低。Kabil et al。<一个href="#B337">335年)表明,雌激素诱导微核形成增强可控硅/ Raf / Erk刺激,令人不安的本地化极光激酶B染色体着丝粒,导致不当隔离。

5.1.10。干扰激素反馈调节和神经内分泌细胞

随着edc雌激素或雄激素行为的直接影响,他们可以通过正面和负面的反馈,影响内源性类固醇生产效果可能不同,这取决于发展阶段(<一个href="#B133">153年]。大脑神经内分泌系统功能之间的联系和内分泌系统和外围负责稳态过程的控制包括生殖、生长、新陈代谢、能量平衡和压力反应。如上所述,戈尔(<一个href="#B338">336年),神经内分泌内稳态的破坏内分泌干扰化学物质会导致一系列的扰动。

促性腺激素(促性腺激素释放激素)下丘脑中的神经元控制脊椎动物的生殖功能。促细胞上的受体结合其命名gonadotropes,合成和释放促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)。这些激素与受体结合卵巢和睾丸引起类固醇生成和配子形成。干扰可以诱导促性腺激素水平在其他多氯联苯,o, p′ddt,双酚A和依赖于化学和治疗时间(<一个href="#B338">336年]。

证据的神经内分泌干扰hypothalamic-pituitary-thyroid系统,与影响(还有其他人)代谢和能量平衡。例如,多氯联苯降低甲状腺素和TSH(促甲状腺激素)对韦(促甲状腺素释放激素),这表明下丘脑或垂体放松管制。甲状腺分泌失调对神经发育也有影响(<一个href="#B338">336年]。干扰神经心理发展协会与内部接触多氯联苯确实观察到生物监测研究青少年(<一个href="#B339">337年)以及36-month-old孩子,在这最后的实例与PCB水平以脐带血(未发表的佛兰德生物监测的结果,Vermeir等人准备)。

双酚A是另一个的内分泌干扰物确定为甲状腺发育毒物(<一个href="#B338">336年]。此外,obesogenicity DES的发展中应该涉及行动下丘脑电路,这是重要的能量平衡。

切et al。<一个href="#B340">338年所示)大鼠雌激素暴露在青春期早期的化学物质17-ethinylestradiol (EE)和双酚a (BPA)对ER -有一个独特的影响α表达神经元,在关键脑区参与生殖行为。呃——的数量α包含细胞和血清睾酮和雌二醇水平被修改,和变化都是sex-dependent和不同的短期和长期的。

也接触激素活性物质,如外生环境激素(edc),可能导致不当下丘脑编程,从而减少繁殖成功率在成年期(<一个href="#B306">304年]。此外,神经内分泌的传播效果为vinclozolin后代也被观察到显著改变大脑基因表达和行为在F3的后代<一个href="#B341">339年]。

5.1.11。对激素代谢的影响

Xenoestrogens已经被证明能够影响steroidogenic酶,包括3 b-hsds和17 b-hsds (hydroxysteroid脱氢酶),芳香化酶,sulphatases, sulphotransferases。通常,抑制了类固醇生成xenoestrogens [<一个href="#B66">123年]。

阿特拉津观察刺激芳香化酶活性在某些细胞类型,从而导致更高的雌二醇(合成<一个href="#B342">340年]。另一方面,DDT和一些代谢物,林丹,MEHP(邻苯二甲酸酯代谢物),据报道和一些有机锡抑制芳香化酶活性在某些细胞类型(<一个href="#B66">123年]。

polyhalogenated芳烃羟化代谢产物显示有效抑制雌激素sulfotransferase [<一个href="#B343">341年),一种酶活跃在雌激素的分泌,使生物利用率提高雌激素的靶器官。

中断发生甲状腺功能主要通过prereceptor调节配体浓度(<一个href="#B117">136年,<一个href="#B118">137年]。有机卤素的是化学物质能引起循环减少甲状腺激素水平(<一个href="#B118">137年]。这是通过至少三个不同的机制。首先,化学可以直接影响到甲状腺减少TH的合成(<一个href="#B344">342年]。第二,增强TH水平降低可能是由于胆汁排泄的T4的感应UDP-glucuronyltransferases [<一个href="#B345">343年]。第三,化学可能取代天然配体的绑定,T4竞技场队伍,这可能导致deiodinase失活和胆汁分泌的激素<一个href="#B346">344年,<一个href="#B347">345年]。虽然这三种机制可能负责减少循环由有机卤素的TH(母体化合物和代谢物),高亲和力结合的有机卤素的竞技场队伍可能引起生物效应[的关键因素<一个href="#B118">137年]。

5.1.12。对氧化代谢的影响通过孕烷X受体的激活

许多基因的表达参与异型生物质/药物代谢和运输是由至少三个核受体或xenosensors:芳基碳氢化合物受体(AhR)本构雄烷受体(汽车)和孕烷X受体(PXR)。这些受体建立相声和其他核受体或转录因子控制信号通路对体内平衡很重要(<一个href="#B348">346年]。孕烷X受体(PXR)是激活许多药物和环境污染物。很大一部分(54%)的雌激素活性的化合物或能够绑定ER是hPXR活化剂。这是经典雌激素雌二醇和ethynylestradiol等,对于一些4-hydroxytamoxifen等抗雌激素,对于一些mycoestrogens, bis (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯,dibutylphthalate,邻苯二甲酸丁基基酯,几个烷基,对于一些UV-screens,(但只有弱)香味佳乐麝香(<一个href="#B81">31日]。也并酸(PFOA)显示激活本构雄烷受体,孕烷X受体(<一个href="#B228">226年]。本构雄烷受体也可以起到类似的作用,但结合较少化学物质比PXR受体(<一个href="#B349">347年]。不同孕烷X受体被认为构成异型生物质新陈代谢物种之间的差异(<一个href="#B81">31日]。

孕烷X受体调节几个细胞色素P450酶氧化代谢的重要广泛的化学物质,可以扮演一个角色在有毒或致癌化学品的失活前致癌物的激活,也可以充当保护者的内分泌系统化学微扰(<一个href="#B81">31日]。

5.2。两相的低剂量效应和非线性,非剂量:效果的关系

5.2.1。实验数据

受体结合xenohormones,可以预计,即使是极低剂量有一定的效果。激素效果确实,剂量反应曲线可以预期,经常做遵循Michaelis-Menten动力学(<一个href="#B350">348年]暗示supralinear剂量反应关系的情节都具有线性尺度响应在abcis纵坐标和接触。

生物和健康影响的污染物能够绑定到受体显示复杂的剂量反应关系包括非关联(<一个href="#B68">54,<一个href="#B351">349年- - - - - -<一个href="#B354">352年]。

此外,使用一个常微分equation-based计算模型中,李et al。<一个href="#B355">353年)表明,非为外源基因表达的剂量反应会产生的类固醇激素受体配体内源性激素的背景。

对于一些内分泌干扰物双酚A等,表现出其他内分泌干扰方式除了绑定核雌激素受体,如改变合成或内源性激素的代谢和绑定到质膜雌激素受体和雄激素和甲状腺激素受体,非传统剂量反应曲线如倒U或U形曲线观察(<一个href="#B85">36]。如上所述的教堂山双酚A专家小组(<一个href="#B85">36),低于“制药”效应的浓度范围由古典毒理学检测,一些物质,如双酚a,显示生物效应由于破坏的细胞信号机制。对于这些物质,由古典毒理学安全等级不防止手机信号干扰的影响范围(<一个href="#B85">36]。

虽然BPA最初被认为是一个“软弱”雌激素基于低亲和力相对于雌二醇(雌激素受体α<一个href="#B356">354年,<一个href="#B357">355年),研究表明,双酚a与雌二醇是均等的活化反应的能力通过最近发现雌激素受体与细胞膜(<一个href="#B323">321年,<一个href="#B358">356年- - - - - -<一个href="#B360">358年]。正是通过这些受体,BPA刺激快速生理反应在低沙克每毫升(兆分之)浓度。此外,Lemmen et al。<一个href="#B356">354年]发现BPA是更强的激活胚胎人比预期的基础上其体外活性。

量效关系可以非常复杂的内分泌干扰物是显而易见的从以下例子:BPA被发现有更大影响前列腺肿瘤细胞增殖1比100 nanomoles nanomole浓度(<一个href="#B361">359年]。塑料软化剂DEHP已经发现上调芳香化酶表达在剂量高于LOAEL新生儿雄性老鼠,但在剂量远低于LOAEL表达下调(<一个href="#B362">360年]。在一个极端的例子不同的高剂量和低剂量效应,在高剂量砷引起多器官功能衰竭,抑制糖皮质激素激素诱导在低水平,还提高了相同的过程仍在较低水平(<一个href="#B363">361年]。

5.2.2。低剂量对人体影响

二十多年来,已成为一个有争议的内分泌干扰作用的假说的科学领域。一些科学家认为,孤立的高水平的化学污染事件有影响健康和繁殖的生物,但这一般人类的污染水平太低有影响。在1990年代末,美国国家科学院(<一个href="#B364">362年)成立了一个委员会来检查证据内分泌干扰物。学院认为xeno-estrogens至少少一千倍的内源性激素,由人类遇到的水平低,所以不太可能产生任何严肃的对人类健康的影响。然而,一些4.5.2下提到的观察。和4.6。表明环境风险很低剂量确实对人类的影响。佛兰德生物监测的观察表明,内部风险非常低剂量镉和有机氯污染物(风险敞口暴露在佛兰德青少年的平均水平)与检测,有时血清性激素水平的显著差异(<一个href="#B365">363年),在性成熟<一个href="#B366">364年),在男孩的男子女性型乳房<一个href="#B366">364年],在身高和体重指数[<一个href="#B219">217年]。对几个参数,接触效应关系是更为明显的剂量单位内部暴露在中位数比高于中位数(<一个href="#B219">217年,<一个href="#B365">363年]。不成熟的乳房初长据报道在女孩接触邻苯二甲酸酯(<一个href="#B367">365年]。在2007 - 2011年佛兰德生物监测活动,我们观察到内部暴露实际上发生在青少年年龄在14日至15日,没有职业暴露,砷,多环芳烃,邻苯二甲酸酯、有机磷杀虫剂,并酸、和麝香佳乐麝香,显示对血清激素水平,与性成熟或外周血细胞DNA损伤(未发表的结果,请参阅<一个href="http://www.milieu-en-gezondheid.be/resultaten/2007-2011/studiedag%2021-12-2011/abstract%20NVL.pdf" target="_blank">http://www.milieu-en-gezondheid.be/resultaten/2007-2011/studiedag%2021-12-2011/abstract%20NVL.pdf)。

5.3。组合风险的影响

大量的内分泌失调的化合物存在于环境提出了质疑同时接触多种化合物的影响。然而,相对很少有研究探讨组合效果。

最近,专题等。<一个href="#B368">366年已经测试了组合的影响(韩国帝王)雌激素E₂,情感表达₂双酚A在鱼类,以卵黄蛋白原归纳为端点。结合接触几个(韩国帝王)雌激素的影响与预测在均等的浓度在高协议由浓度增加的模型(基于假设的化学物质通过一个类似的机制引起的影响,这样一个其他的化学作为稀释,可以代替其他的固定比例),它指向相加作用的化合物。Zhang et al。<一个href="#B369">367年]也评估效果的组合(韩国帝王)雌激素(E2、EE2、双酚A和4-tert-octylphenol)和观察到浓度模型最好同意观察到的组合效果,证实了添加剂这些物质对卵黄蛋白原诱导的影响。

然而其他端点,联合曝光后显示复杂得多的结果。Kochukov et al。<一个href="#B370">368年)曾展示了山峰的ERK-phosphorylation E2之后,ethylphenol (EP), octylphenol (OP) propylphenol (PP),壬基酚(NP)和双酚a (BPA)在垂体细胞接触。这些峰值发生在2.5 5分钟,10 - 30分钟和60分钟E1, E2和BPA (3-peak振荡),而烷基和E3观察two-peak振荡,振荡在2.5 5分钟和60分钟(缺少中间峰值)。后来刘正,沃森(<一个href="#B371">369年]研究的影响结合曝光这些xenoestrogens E1, E2、E3。与烷基cotreatment,第一个峰值的生理雌激素(2.5 5分钟)被废除或钝化,而第二个峰值(10 - 30分钟)是增强。第三高峰,然而,大部分是下降,通常远低于个人(韩国帝王)雌激素的反应。因此,时间模式协同(第二高峰)和拮抗效果观察(3号峰),导致转换从three-peak振荡响应的一个中间的峰值。个人的力量xeno-estrogen往往是预测的能力抑制自然雌激素结合时的行为。BPA有更复杂的反应,高度依赖于剂量。在非常低的浓度(10⁻¹⁴米),组合引起的生理与双酚a雌激素响应类似于烷基(协同效应在第二个高峰,拮抗效应在第三个峰)。然而,在10⁻⁹M的浓度,观察协同效应在第二个和第三个峰(<一个href="#B371">369年]。刘正,沃森(<一个href="#B371">369年]研究高峰在5分钟时间剂量依赖性的影响。大多数烷基对ERK激活更高剂量较高影响,除了OP在低剂量显示更多的活动。结合,烷基普遍增强生理的影响雌激素低浓度但严重破坏他们在更高的浓度。BPA仅显示non-monotonous响应,高效果较低(10⁻¹⁵米)和高(10⁻⁷米)的浓度,在中间浓度和较低的影响。值得注意的是,在组合,BPA是最破坏性的生理雌激素低(10⁻¹⁵米)和高(10⁻⁷M)的浓度,而雌激素的生理作用或增强中间浓度的影响。换句话说,在双酚a的浓度范围有雌激素活性最高的,也是最高的抑制作用在生理雌激素结合时<一个href="#B371">369年]。

Zsarnovszky et al。<一个href="#B360">358年与双酚a和E2)也有类似的观察小脑神经元,与双酚a诱导增加活跃积极的细胞在低(- - - - - -米)、高(- - - - - -米)的浓度,但BPA并不影响基底ERK信号在中间浓度,而共同服用E2的(M)和双酚a (- - - - - -米)抑制ERK激活。因此,BPA可以模仿或块E2的一些行为。这种行为可以解释为一个额外的存在高亲和力BPA-binding网站与抑制活动,只可用在配体结合的高亲和性网站快速ERK-stimulating受体(<一个href="#B360">358年]。

观察到制药(fadrozole)和环境芳香化酶抑制剂(三丁基锡)不屏蔽的效果xenoestrogen滴滴涕(o, p-DDT)表明,在环境中,暴露在看似对立的edc不一定减少有害影响这些化合物(<一个href="#B372">370年]。

这些观察结果说明相结合的复杂接触到多个内分泌干扰物(生理雌激素),以及内分泌干扰的风险,即使在很低剂量的暴露。此外,重要的是要记住,很多不同的参数,如多个ER亚型的共存,人类的影响,形成受体的转译后的修改,定位在细胞膜,受体信号复杂多变的本性都可能导致复杂的属性(韩国帝王)雌激素<一个href="#B360">358年]。

6。结论

有大量证据表明内分泌干扰物对癌症的风险,发展问题,也可能糖尿病和肥胖和代谢综合征。同时,似乎极有可能“内分泌干扰物”可以导致不孕和subfertility。这就是为什么在内分泌学会(<一个href="#B133">153年)和美国化学学会(<一个href="#B373">371年)(161.000化学的科学家和工程师,成员,世界上最大的科学协会)最近发表了科学声明内分泌紊乱。语句,这些科学社会推荐增加内分泌干扰物的鉴定和研究的努力,扩大教育在大学和学校正规教育结构,和更好的信息对公众和卫生保健专业人员和化学家。内分泌学会强调预防原则的重要性没有直接因果关系信息和考虑原则对提高生殖和内分泌健康至关重要。美国化学学会推荐更多的绿色化学研究旨在识别和开发功能替代,没有内分泌失调的活动。然而,它仍然很难确定哪些物质,此时在时间和浓度,增加风险。实施理化卫生在这种情况下肯定是表示。

首字母缩写词和缩写词

4-OHT:	4-hydroxytamoxifen
6-OH-BDE-47:	羟化代谢产物的-tetra-bromodiphenylether (BDE-47)
:气道高反应性	芳基碳氢化合物受体
AP-1:	激活蛋白1(基因调控蛋白)
基于“增大化现实”技术:	雄性激素受体
Arnt:	芳基碳氢化合物受体核转运蛋白(基因调控蛋白勾结啊受体)
体重指数:	身体质量指数
双酚a:	双酚A
阵营:	环腺苷酸
汽车:	本构雄烷受体
疾病预防控制中心:	美国疾病控制和预防中心
置信区间:	置信区间
DDD:	(1、1-dichloro-2以(p-chloro苯基)乙烷)(DDT代谢物)
DDE:	Dichlorodiphenyldichloroethylene
DDT:	1、1-trichloro-2以(p-chlorophenyl)乙烷)(DDT代谢物)
DEHP:	Bis (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯
DES:	己烯雌酚
E2:	17个beta雌二醇
E3:	雌三醇
EDC (s):	内分泌失调的化合物(s)
EE2:	17α-ethynylestradiol
以挪士:	内皮没有合酶(酶产生一氧化氮)
EP:	Ethylphenol
环保局:	环境Protectio署
呃:	雌激素受体
之前(s):	雌激素反应元件(s)
兵:	增殖蛋白激酶(信号转导)
犯错(s):	Estrogen-related受体(年代)
呃α:	雌激素受体阿尔法
呃β:	雌激素受体β
E-screen:	试验检测雌激素的活动
F1代:	第一代后对待动物
F2、F3、F4:	代F1generation后
FSH:	促卵泡激素
GC / MS:	气相色谱分析-质谱法
促:	促性腺激素释放激素
GPR30:	G-protein-coupled受体30
哈尔:	人类的雄激素受体
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
Hepta-BDE:	Heptabrominated二苯醚
HOMA-IR:	内稳态模型assessment-insulin阻力(胰岛素抵抗的措施)
HSD (s):	hydroxysteroid脱氢酶(s)
IRR:	发病率比
韩:	促黄体激素
地图:	增殖作用(基因调控蛋白)
MBP:	Mono-n-butyl邻苯二甲酸酯
MBzP:	Monobenzyl邻苯二甲酸酯
MEHHP:	Mono-2-ethyl-5-hydroxyhexyl邻苯二甲酸酯
MEOHP:	Mono-2-ethyl-5-oxohexyl邻苯二甲酸酯
信使rna:	信使核糖核酸
MVLN细胞:	人类乳腺癌细胞MCF 7与雌激素受体荧光素酶报告基因控制
NFκB:	核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(基因调控蛋白)
NHANES:	国家健康与营养考试调查
NIESH:	国家环境健康科学研究所
没有:	一氧化氮
号:	没有合酶(酶产生一氧化氮)
NP:	壬基酚
OC农药:	有机氯农药
人事处:	Octylphenol
或(s):	比值比(s)
P300:	转录共激活剂(基因调控蛋白)
从- 153:	多溴化联苯- 153
多溴二苯醚(s):	多溴二苯醚(s)
PCB 118:	-Pentachlorobiphenyl (mono-ortho多氯联苯)
PCB (s):	多氯联苯(s)
PCDD (s):	多氯dibenzo-p-dioxin (s)
PCDF (s):	多氯氧芴(s)
PCOS:	多囊卵巢综合征
好处:	磷酸化ERK(激活)
全氟辛酸及其盐类(PFOA):	并酸
PI3K:	磷脂酰肌醇3-kinase(信号转导酶)
PKA:	蛋白激酶(信号转导酶)
PKB:	指定AKT蛋白激酶B(也)(信号转导酶)
PKC:	蛋白激酶C(信号转导酶)
POF:	卵巢功能早衰
流行(s):	持久性有机污染物(s)
页:	Propylphenol
p,dde:	二氯-bis (p-chlorophenyl)乙烯
p,ddt:	1、1-trichloro-2以(pchlorophenyl)乙烷
光杆载荷:	催乳激素(荷尔蒙)
PXR:	孕烷X受体
拉:	信号转导蛋白,编码protooncogene,属于单体的Ras总科的鸟嘌呤核苷三磷酸磷酸酶
RR:	相对风险
:阶梯短环到超级扁环	标准化死亡率
Sp1:	特异性蛋白1(基因调控蛋白)
Src:	信号转导蛋白酪氨酸激酶属于Src的激酶家族由protooncogene(编码)
Src / Ras / Erk:	重要的细胞内信号通路
STAT (s):	信号传感器和催化剂(s)的转录(基因调控蛋白(s))
T3:	3,3,5-triiodo-L-thyronine
T4:	Tetraiodo-L-thyronine
技术性贸易壁垒:	三丁基锡
TH:	甲状腺激素
课程:	三苯基锡
韦:	促甲状腺素释放激素
TSH:	促甲状腺激素
竞技场队伍:	转体基因(甲状腺素血液运输蛋白)
紫外线:	紫外线
厕所:	腰围
是的:	酵母雌激素屏幕
β-HCH:	β六氯苯。