太阳辐射和维生素D:减轻环境因素在自身免疫性疾病

文摘

本文着眼于环境作用的维生素D和太阳辐射减少风险因素在自身免疫性疾病。五个疾病被认为是:多发性硬化症、1型糖尿病、风湿性关节炎、甲状腺自身免疫性疾病,炎症性肠病。临床相关研究和因素可能表明证据表明自身免疫性疾病是一种维生素D-sensitive疾病。研究导致预防或改善某些自身免疫性疾病进行了讨论。补充维生素D的实用工具的一个例子在一个不寻常的自身免疫性疾病,特发性血小板的紫癜,。

1。介绍

心血管疾病和癌症之后,自身免疫性疾病,作为一个群体,是第三个工业化国家的发病率和死亡率的主要原因(1]。有超过八十个定义自身免疫性疾病(2在人类。遗传易感性之间的多因子的相互作用,免疫、激素和环境刺激导致自身免疫性疾病的发展(3]。代理可能会引发自身免疫性疾病包括感染、疫苗免疫原,佐剂用于提高免疫反应,吸烟和压力等等的概述文献[4]。(见表1)。一些自身免疫性疾病的患病率可能在一般人群高达5% (5]。直到最近,对缓解因素。证据表明,自身免疫性疾病可能是一个维生素D-sensitive疾病来自许多研究。太阳辐射(紫外线辐射)和维生素D可以抑制诱导的一些自身免疫性疾病动物模型(6- - - - - -8]。(见表2)。自身免疫性疾病应随季节、温度、紫外辐照度水平,纬度、种族或肤色,BMI,体育活动,和维生素D的补充,如果它是一个维生素D-sensitive过程。

本文将讨论主机之间的交互,代理和环境如图1。正在考虑的环境因素是UVB辐射诱导或补充维生素D。维生素D五将讨论自身免疫性疾病。多发性硬化症、1型糖尿病、风湿性关节炎、甲状腺的自身免疫性疾病和炎症性肠病。

在本文的最后,维生素D的实用工具的一个例子在特发性血小板的紫癜,另一种自身免疫性疾病,进行了探讨。

2。维生素D的简要概述及其在自身免疫性疾病潜在的作用

缺乏维生素D是常见的在远离赤道的纬度(10,11),和太阳能禁欲已经流行了过去的几十年里,以免诱发皮肤癌。阳光照射(最小erythemal剂量全身暴露)可迅速产生10000单位的维生素D (12],毒性并不归因于这种方法实现正常的维生素D状态。口服每天10000 IU维生素D用于几个月不会引起毒性(13]。维生素D是一个secosteroid激素中可用的一些食物和补品后从7-dehydrocholesterol或产生的皮肤暴露在紫外线光。结果然后在肝脏羟化维生素D原hydroxyvitamin D (25 (OH) D)和进一步肾脏羟化,25-dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)₂D)的活性激素参与肠道对钙的吸收。循环25 (OH) D(这被认为是维生素D的衡量充足率)也可以作为底物在许多细胞局部产生(1,25 (OH)₂D),激素,通过CYP27B1 (1α羟化酶)酶灭活的CYP24A (24-hydroxylase)酶14]。维生素D的经典作用是调节钙稳态15]。短延迟疾病,如佝偻病和软骨病,可以治愈25 (OH) D水平> 25 nmol / L。骨质疏松症等疾病潜伏期长,25 (OH) D水平> 50 nml / L已证明,它能减少骨折。

在过去的二十年,维生素D的重要性在激素的作用已被证明影响许多其他疾病包括癌症通过增加细胞凋亡在肿瘤细胞DNA和保护正常细胞(16]。对免疫系统的影响和感染只是开始被理解,并可能需要更高剂量的维生素D可有效对抗病毒、细菌和真菌(17]。维生素D是现在公认的关键在beta-defensin生产在克罗恩病(18]。

调节免疫系统的作用将自我耐受性和自身免疫始于了解维生素D的影响在我们的基因。研究显示,有2776个人类基因组“结合位点”维生素D的高度,至少有229与克罗恩病相关的基因和1型糖尿病19]。周围的许多网站都集中和免疫性疾病有关的基因如本文所述。除此之外,维生素D抑制自身免疫性疾病病理学通过调节CD4 + T细胞的分化和活动导致一个更加平衡的T1 / T2反应则倾向少开发T细胞反应和自身免疫2]。

3所示。多发性硬化症

关于主机,众所周知,只有30%的同卵双胞胎最终多发性硬化症(MS)领先我们相信暴露于一个或多个环境风险因素是必要的发展[女士20.]。最近,两个大基因组研究已经证实了明确的关联和DRB1 DQB人类白细胞抗原等位基因二类地区和敏感性[女士21]。

多种环境因素可能在多发性硬化中发挥作用。一个例子是巴尔病毒感染(22]。患多发性硬化的风险传染性mono后显著增加30多年后感染(23]。即使在感染后10年,风险被定义为至少4倍(24]。阳光和维生素D可能保护,和演示了维生素D敏感性[女士25]。

证据显示相关女士积极与更高的纬度,从赤道纬度> 37.5度有显著较高的女士(26- - - - - -29日]。第一次发病后恶化的时间显示季节性变化76%的急性加重发生在冬天30.]。然而,在另一项研究中,MS疾病活动的可能性和强度将积极与春季和夏季(3月至8月)连同增加的温度和紫外线辐射(31日]。复发的女士有两相的模式与峰值在早春时维生素D水平低,深秋的水平正在下降(32]。女士也积极与相关出生的季节,在那些女士的发生率明显高于5月出生,对应于低维生素D水平在冬季之前分娩(33]。女士,与高度负相关,与高海拔(> 2000米)收到更强烈的太阳辐射减少[女士34]。肥胖有关维生素D水平较低(35,36],更高的身体质量指数(BMI)与更高的发病率有关女士在青少年女性而不是成年女性(37]。多发性硬化症相关积极与肤色,避免太阳更有可能(白皙的皮肤表型)[38]。在挪威,维生素D的摄入量在肋社区大约三倍的平均摄入量那些生活内陆,这与女士(呈负相关39]。

目前只有数量有限的试验。美国的187000多名妇女随访10 - 20年的研究显示,有前景的结果与雌性每天至少摄入400个国际单位的维生素D的补充维生素D。发展中女士的风险下降了40% (40]。维生素D₃一直在MS患者的安全使用高剂量从28到280年,每星期000 IU。意思是25 (OH) D水平上升到平均385 nmol / L被给予最高剂量后不会引起血钙过多。疾病进展和活动并不影响在这项研究中,但每个病人钆增强病变的数量评估核磁脑扫描是显著降低(41]。最高剂量在这项研究只是用于过去6周的研究中,和长期使用在这个剂量可能某些病人显著毒性风险。使用高剂量维生素D试验₂达到25 (OH) D水平的130 - 195 nmol / L不会降低磁共振成像病变复发汇款多发性硬化(42]。在最近报道试验使用剂量升级40000国际单位的维生素D₃28周其次是每天10000 IU 12周,没有明显的不良事件,似乎大大减少发展残疾的治疗组(43]。

4所示。1型糖尿病

与多发性硬化症只有约34%的同卵双胞胎将患1型糖尿病44]。因此,接触其他环境刺激必须发挥重要作用。

过去风疹感染与I型糖尿病的诱导物。现在一些研究表明感染肠病毒似乎与诱导胰岛细胞破坏和发展自身抗体(45,46]。压力的母亲在怀孕期间一直与脐带血(胰岛自身抗体升高有关47]。

以下是总结的证据表明,1型糖尿病是一种维生素D-sensitive疾病。I型糖尿病发病率较高的纬度不同的纬度进一步从赤道(北或南赤道)除了当地天气可能会影响这48]。年度的周期性模式(持续超过20年)的1型糖尿病在纽芬兰揭示了一个发病高峰在冬季49]。更大的接触erythemal UVB辐射是1型糖尿病的发病率呈负相关(50]。3月到6月的出生月份与糖尿病发病率的增加在英国产前暴露于低维生素D水平在冬季(51]。平均气温与1型糖尿病的发病率也负相关(52]。高BMI和低血浆25 (OH) D水平与1型糖尿病的发展直接在年轻的成年人53,54]。母体维生素D水平已被证明与胰岛自身抗体的存在反向相关的后代(55]。补充的维生素D在童年早期出现的几率减少了1型糖尿病(56]。

有大量的证据表明,缺乏维生素D在生命早期与1型糖尿病的发展。剂量的2000国际单位的维生素D使用婴儿已被证明会降低1型糖尿病的后续发展在未来30年78% (57]。的使用在怀孕和鱼肝油的第一年生活已经被证明可以减少儿童1型糖尿病发病的风险。然而,它是不可能确定维生素D,ω- 3脂肪酸,或结合导致了这个结果58,59]。400国际单位的维生素D的使用并没有被证明能降低糖尿病发病率(60]。在芬兰儿童使用2000 IU的维生素D推荐时从1964年到1975年降至1000 IU的维生素D补充小1型糖尿病发病率的增加这一建议。进一步减少使用400 IU的维生素D在1992年与1型糖尿病的发生率显著上升之后(61年]。荟萃分析和系统评价的使用维生素D补充剂在1型糖尿病的儿童早期表明患1型糖尿病的风险就显著降低在婴儿补充(56]。集中优势比为0.71 (CI, 0.60 - 0.84),有剂量反应的影响的证据显示患1型糖尿病的风险较低的使用大量的维生素d对于日晒,1型糖尿病的发病率趋于0地区的高水平的UVB辐照度(48]。

5。类风湿性关节炎(RA)

最大的遗传贡献同卵双胞胎的研究表明大约15%在类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE) [62年]。HLA-DRB1基因是遗传易感性RA的主要决定因素63年]。

协会的感染和RA在文献中仍存有争议。有证据表明,RA-like疾病可能导致免疫宿主之间的相互作用和细菌的肽聚糖。几个代理人相对于RA娱乐,如热休克蛋白质、细菌的免疫球蛋白g FC-binding蛋白质和类风湿性因子(64年]。逆转录病毒和致肠病的细菌继续深入讨论候选人(65年]。IgM抗体细小病毒B19指示最近感染与青少年特发性关节炎(66年]。当然吸烟被认为是一个主要危险因素在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮RF-positive的危险因素以及抗核抗体滴度(67年]。的风险只有慢慢减少几年后停止吸烟。

北半球纬度增加已被证明与RA提供一些支持的风险增加紫外线辐射的有益作用[68年]。未分化结缔组织疾病患者有季节性变化25 (OH) D水平,明显低于控制在相应的季节(69年]。季节性变化显示低25 (OH) D水平较高的疾病活动(70年]。看来,类风湿性关节炎与月出生(没有联系71年]。类风湿性关节炎活动25 (OH) D水平负相关(72年]。风湿性关节炎严重性有关积极与高体重指数BMI有更大的风险低25 (OH) D水平(73年]。儿童关节炎的发病率是最高的白种人和东印度,第一个国家以及非洲裔美国人(74年,75年]。爱荷华州妇女健康研究表明维生素D的摄入量成反比,类风湿性关节炎76年]有34%降低风湿性关节炎的发展更多的维生素D摄入量。女性使用多种维生素和400国际单位的维生素D患风湿性关节炎的风险降低了40% (76年]。一个开放研究使用大剂量维生素D3模拟导致改善RA症状,89%的患者有45%的患者娱乐完全缓解(77年]。

6。甲状腺的自身免疫性疾病

自身免疫性甲状腺疾病(AITD)很普遍,5%的人口受到影响。这包括桥本(HT)和甲状腺机能亢进(GD) [5]。几个易感基因AITD已确定,据估计,80%可以归因于基因(78年]。然而,同卵双生的一致性利率大约是30 - 60%,而异卵双胞胎只有3 - 9%,和50%的兄弟姐妹的GD患者有甲状腺自身抗体(79年]。因此,环境因素对疾病的表现作出了重大贡献。

环境因素有很多,包括碘过量和不足,缺硒,口服避孕药的使用,奇偶性,低出生体重,季节性变化,过敏,吸烟、辐射、病毒和细菌感染,等等78年]。总的来说,数据表明,累积香烟消费显著增加了开发的风险AITD [80年]。桥本氏甲状腺炎与维生素D不足与AITD患者有明显比对照组低水平(81年,82年]。在AITD 72%的患者25 (OH) D水平低于25 nmol / L在健康个体相比,30.6%。桥本氏甲状腺炎患者,79%水平低于25 nmol / L相比,正常对照组的52%。

·埃迪特病发病率最低的是发现7月10月(维生素D水平很高时),发病率最高的是在一月到三月低维生素D水平往往是在北半球(83年]。诊断甲状腺毒症的发病率是最高的可能就在冬季当维生素D水平开始上升;然而,这也可能反映了热感觉随着环境温度(84年]。没有高度的信息或温度。AITD患者的维生素D水平低于正常对照组和补充建议(82年]。目前没有研究使用维生素D作为干预AITD;然而,补充。

7所示。炎症性肠病

关于遗传倾向,德国国家同卵双胞胎的研究表明,和谐率约为35%,克罗恩病(CD)为16%,溃疡性结肠炎(UC),表明环境因素扮演了一个重要的角色在炎症性肠病(IBD) (85年]。

环境触发显示增加的风险发展的CD是吸烟。提出了许多其他诱因如传染性胃肠炎、口服避孕药、入侵E。杆菌,和抗生素86年]。维生素D不足与炎症性肠病(87年,88年]。在另一项研究中25 (OH) D水平低严重疾病活动和阳光照射少(89年]。

在法国进行的一项研究表明,有一个增加的发病率与北纬加州大学(90年]。较小规模的研究并没有显示任何IBD的季节性模式,但一个更大的研究显示增加发病率在那些出生在今年上半年(91年)而其他显示在夏季发作的发病率增加。没有高度的信息或温度。肥胖是更常见的在克罗恩病的诊断92年]。维生素D缺乏在炎症性肠病(非常普遍93年和补充低剂量的影响很穷94年]。临床试验使用1200国际单位的维生素D₃12个月导致复发的风险减少从29%降至13%,尽管这并没有完全达到统计学意义(95年]。其他试验目前正在进行中。

一个引人注目的例子中,维生素D在发病率在另一个重大变化自身免疫性疾病。

8。历史情况和讨论的好处维生素D在成人特发性血小板减少性紫癜

特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种自身免疫性疾病,大多数病人有特定抗体血小板膜糖蛋白的。成人的发病率大约是33/1,000,000 [96年]10/1,000,000成为耐火材料。自发缓解成人并不常见。5年死亡率显著升高60岁以上成人(47.8%)和40岁以下(2.2%),分别为。其中最严重的并发症是出血颅内出血是最重要的。

维生素D可以改善结果,防止一些自身免疫性疾病如果在生命早期如前面所讨论的。

ITP的治疗通常包括药物如糖皮质激素、脾切除术达那唑,和各种免疫抑制剂治疗(97年]。使用维生素D₃在ITP没有被描述在文献中。

这个例子描述了病人治疗难治性ITP一直在过去的脾切除术,达那唑,强的松救援期间并发疾病。回顾历史的这种情况下显示一名48岁的女性被发现有一个非常低血小板计数在1998年,随着时间的推移,保持持久。协商后血液学家,ITP的诊断。她血小板持续下跌,所以她有脾切除术,改善她的血小板计数,但它从来没有达到正常水平。尽管达那唑的使用,她的血小板没有规范化。她频繁集的低血小板低至8×10⁹与并发疾病如感冒或流感。2006年,她被发现有不足25 (OH) D水平65 nmol / L。她的血小板当时8×10⁹后一种病毒性疾病。她是成功治疗逐渐减少剂量的强的松。她开始维生素D₃这一集后每天2000 IU,在接下来的两年里,她在这个剂量她没有任何流感或感冒和血小板计数从未跌破44×10⁹通常,从70年到80年×10⁹。这很正常因为她至少有一个低的事件。在这个剂量后两年来,在她居住的地方建立一个邻居建议她要成为有毒的剂量,她停止了维生素d大约三个月后,她又有上呼吸道感染(URI)和她的血小板下降50×10⁹她开始强的松复苏的血小板140×10⁹。她看到后,建议她简历维生素D₃高剂量的每天4000 IU。她感觉很好,和她的血小板仍高于70年,继续上涨所以她停止达那唑。再一次,她没有进一步的流感或感冒在接下来的两年,她的血小板不低于70。她在这个剂量维生素D水平4个月后88 nmol / L。她打电话给总有一天,她病了一个URI,并建议她服用10000国际单位的维生素D的3天,让她检查血小板。她血小板检查后在这两天,他们在正常范围内大大高于他们已经好多年了。血小板计数为248×10⁹。她的维生素D水平是99 nmol / L。她继续4000国际单位的维生素D,而她继续达那唑和仍远。她最新的血小板计数是318×10⁹。

这种情况下提出了一个重要的维生素D₃在国际旅游业伙伴关系。,它演示了一个反复失败与缺乏维生素D和恢复正常血小板在更高剂量的维生素D₃没有导致毒性。维生素D₃救援10000国际单位的维生素D₃似乎导致相似的响应与强的松的使用在过去的治疗方法。国际旅游业伙伴关系已被证明有自发缓解一些人;然而,它在老年患者并不常见。有没有可能恢复维生素D水平的结果在某些情况下自发的决议?这是未知的。恢复维生素D的水平似乎是明智的支持性疗法是安全的。

恢复足够的血小板从未表现出饱满的文献中维生素D水平不足。当然在这个例子中,维生素D₃恢复合理的血小板水平,减少感染的数量是最迷人的。血小板减少的水平与维生素D₃与恢复正常水平增加剂量的维生素D₃,以及救援与更高水平的维生素D₃而且更有趣的。就将会有更多的研究来证明足够的好处在ITP 25 (OH) D水平。

9。讨论和结论

本文概述了许多自身免疫性疾病显示维生素D补充规定的灵敏度,紫外线辐射,或其他因素。这些因素已经被总结在表3。这个时候研究维生素D在自身免疫性疾病中的作用并不是决定性的,和大部分的数据来自流行病学或病例对照研究。然而,越来越多的证据指向一个重要的角色的维生素D在降低发病率和自身免疫性疾病的负担。

各种自身免疫性疾病之间的联系和维生素D在各种生态、人口、和病例对照研究是总结表4。介入研究,在本文中被引用。每个疾病,尽管并不是所有的链接都是积极的研究最多,如MS和1型糖尿病,是相当惊人的。研究在1型糖尿病在婴儿,和补充在产前和生命的第一年可能导致发病率的显著减少。维生素D可能是一个重要因素在预防宽容的丧失自我和合成自身免疫性疾病。

人口研究显示一直在许多“北方”国家(即。加拿大),大多数人缺乏维生素D。知道大部分的人口没有摄取足够水平的维生素D,可能是明智的恢复水平> 100 nmol / L为最佳免疫系统的功能。2000国际单位的维生素D₃已被证明改善维生素D状况和实现这些水平约80%的病人(98年]。这可能会降低自身免疫性疾病发病率。增加维生素D的摄入有利于大众更好的骨骼健康和预防癌症和传染病。估计在节省医疗支出恢复充足的维生素D是在数十亿美元(99年,One hundred.]这些估计包括只有少数的许多自身免疫性疾病,维生素D可能减轻。进一步的研究是必要的在解决自身免疫性疾病和这些研究维生素D应该使用维生素D₃以来,在上面概述研究维生素D₂有效的和最新的证据表明,不仅是维生素D₃维生素D,而不是₂,提高死亡率(101年]。

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