空气污染、氧化应激和阿尔茨海默氏症

文摘

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症影响全世界数以百万计的人,并将继续影响数以百万计的人口老龄化在上升。广告因果关系是多因素疾病。已知的因果因素包括遗传素质、年龄和性别。环境毒素如空气污染(美联社)也被卷入广告因果关系。暴露在美联社可以导致慢性氧化应激(OS),参与广告的发病机制。而美联社在AD病理过程中发挥作用,这个协会的流行病学证据是有限的。鉴于美联社暴露的重要流行结合人口老龄化的增加,这个链接的流行病学证据是很重要的考虑。在本文中,我们审查现有证据支持AP之间的关系,操作系统,和广告,为未来的研究提供建议的人口水平,这将提供证据支持的公共卫生干预措施。

1。介绍

空气污染是一个著名的环境危害及其与呼吸系统和心血管病理协会一直由几个流行病学研究证实。近年来,空气污染也可能与阿尔茨海默病(AD)和其他相关神经退行性疾病已经被许多毒理学研究的重点。然而,流行病学证据支持这个协会是有限的。

阿尔茨海默氏症和嗜睡进步的、不可逆的神经退行性障碍是老年人中最常见的痴呆症影响超过400万人在美国和全世界近3000万(1- - - - - -3]。证明风险因素的广告是最先进的年龄。其他常见的风险因素包括阳性家族史的广告(1],APOE-4等位基因的存在[4,5),作为一个成员的女性性6)、心血管疾病(7),头部受伤8],唐氏综合症[1,9),和低教育水平(10]。随着人们继续活得更长,阿尔茨海默氏症病例的数量很可能会增加。预计到2050年,大约有1300万人在美国和全世界1亿人将受到这一疾病的影响(2,11]

越来越多的证据显示广告和其他神经退行性疾病至少部分由氧化应激。氧化应激是氧化还原状态的失衡所导致的生产的活性氧(ROS)超过能力的抗氧化防御机制(12]。环境因素如空气污染可以增强有机体ROS的生成;因此,空气污染暴露很可能代表一个广告通过增强氧化应激过程的风险因素能够引起中枢神经系统的生理变化。

空气污染是一个普遍的环境危害。在美国,国家环境空气质量标准(达标)已经建立了六个主要空气pollutants-criteria空气pollutants-proved对人类健康构成威胁。这些污染物包括(1)臭氧(O₃),(2)可吸入颗粒物(PM),(3)一氧化碳(CO),(4)氮氧化物(NO_x二氧化硫(),(5)₂),(6)。尽管目前的标准,据估计,在美国有超过一亿人生活在区域超过推荐的空气质量水平(13]。

大量的个人暴露于空气污染水平高于推荐标准和人口老龄化是两个因素可能协同作用增加广告的流行。即使占预测阿尔茨海默氏症增加频率由于人口老龄化,空气污染的重要流行很可能加剧这种疾病对公众健康的影响。授予,空气污染可能参与广告因果关系的因素之一,其广泛的出现使确定其与广告协会公共卫生优先事项。空气pollution-specifically点和之间的关系₃——广告通过氧化应激是本文的重点。

2。老化、氧化应激和阿尔茨海默氏症

2.1。氧化应激

活性氧(ROS)集体是一个术语用来指“活性”包含氧气分子,其中包括自由基和衍生物,能够导致细胞内氧化的变化(14- - - - - -16]。生产各种各样的ROS健康组织在不同的细胞正常代谢过程中网站。然而,活性氧的主要来源是线粒体电子传递链,特别是复杂的我(NADH脱氢酶)和III (ubiquinone-cytochrome还原酶)的链16- - - - - -21]。其他重要酶体内活性氧的发电机包括脂肪酸代谢,细胞色素p - 450反应,吞噬细胞(呼吸道破裂),和许多酶(19,22]。ROS是重要的维持氧在组织内稳态和销毁微生物入侵者(15]。然而,他们也会导致细胞内的氧化变化(16)和修改蛋白质、脂类和核酸开发或加强与年龄相关的表现12,21,23]。

几种抗氧化剂systems-enzymes、维生素、和反ROS-mediated metabolites-protect细胞氧化损伤的三个关键机制:(1)清除ROS及其前体,(2)催化金属离子结合用于活性氧的形成,和(3)生成和移植内生防御机制(12,23- - - - - -27]。ROS生产和抗氧化防御系统之间的平衡决定了氧化应激的程度(17]。当ROS生成超过抗氧化防御系统的容量发生氧化应激,导致氧化损伤macromolecules-lipids,蛋白质,核酸acids-mitochondria,其他细胞隔间(12,16,19,22,24,25,27,28]。表1列出了一些ROS的例子,活性氧的来源,和抗氧化防御机制17- - - - - -19,22,26]。

2.2。氧化应激和老化

从生物学的角度来看,衰老的定义是随时间变化的积累负责时间与年龄相关变化和导致疾病和死亡的风险增加了先进的年龄(28,29日]。没有被广泛接受的理论来解释老化过程(28]。然而,氧化应激假说提出的德纳姆哈曼在1956 - Aging-offers的自由基理论的最佳解释的衰老和衰老相关疾病(28,29日]。哈曼的理论假定一个常见的流程修改由遗传和环境因素老化和随后的死亡负责。哈曼认为老化主要是结果累积破坏大分子自由基attacks-oxidative带来的压力(28,30.,31日]。这个理论后来扩大到提出线粒体自由基的主要来源生产(28,31日]。因此,老化现在可以被描述为ROS-induced损伤积累的结果主要为大分子自由基线粒体起源(19,28]。

除了作为一个主要来源,线粒体活性氧的主要目标。线粒体DNA是特别容易受到氧化损伤,因为它靠近线粒体活性氧的生产(线粒体),其结构的保护(没有完整的组蛋白的外套),和有限的修复机制17,19- - - - - -21,29日,32]。在正常老化,自由基对线粒体的损伤和活性氧产量增加和抗氧化机制逐步成为受损(28,33]。因此,易受氧化应激和氧化破坏大分子增加随着年龄的增长和积累可能导致衰老和退化(20.,28]。

虽然快速复制细胞耗氧量水平较低不受自由基损伤,线粒体高度分化的细胞水平较高的氧利用率非常容易受到氧化应激(29日]。因此,神经元尤其容易受到自由基的线粒体损伤(29日,34]。因此,衰老过程的不利影响是最好的观察到大脑,在不可逆受损细胞不能取代[21]。

2.3。氧化应激和阿尔茨海默氏症

脑子机关富含脂肪酸,高水平的能源的消费和生理氧气,和穷人在抗氧化防御机制是特别容易受到氧化应激(16,23,27,34- - - - - -38]。根据高分子ROS的目标,氧化应激会表现为脂质过氧化作用,蛋白质氧化,或DNA氧化。积累的氧化脂质、蛋白质和DNA通过自由基负责岁大脑功能下降,表现为认知功能下降和运动技能(12,19]。

老年痴呆症是一种进步的、不可逆的神经退行性疾病表现为缓慢进行性痴呆,开始与微妙的记忆丧失和认知功能发展到严重下降和残疾(1,39,40]。广告的神经病理特点是老年斑和神经原纤维缠结41]。macromolecules-lipids氧化增加的证据,碳水化合物,蛋白质和dna和氧化应激的产品被发现在老年斑和神经原纤维缠结25]。观察到的这些形式的氧化生物标志物不仅在广告的大脑还在外围组织(例如,血液细胞)和生物体液(如尿液)受广告影响的个人(16,23,37,38,42- - - - - -44]。

老年斑的主要成分中发现阿尔茨海默氏症的大脑淀粉样β蛋白(Aβ)肽(45,46],它扮演着一个很重要的角色,这种疾病的病因和发展45]。然而,目前尚不清楚β多肽沉积的原因或结果是氧化应激在阿尔茨海默氏症的大脑(27,46]。在初始阶段的发展,β多肽沉积和神经原纤维缠结形成的氧化应激和可能的后果作为盾牌保护神经元免受氧化损伤。然而,随着病情的发展,这些发展成prooxidants驾驶的“autodestructive”过程和疾病的进展16,47]。

淀粉样β蛋白peptide-related氧化压力提供了一个理论框架,结合这两个组件在AD的发病机制46),提出了两种情形:第一,神经元变性可能是氧化应激反应的结果老年斑和神经原纤维缠结而不是这些病变(47]。第二,氧化应激可能是最早的检测到事件的发病机制AD-preceding的细胞外沉积β多肽和老年斑和神经原纤维缠结的形成16,47]。

嗅觉功能障碍是一种常见的广告影响大约90%的广告案例的特点(48]。嗅觉障碍的结果广泛的细胞损失和神经原纤维缠结形成与广告之前有关β多肽沉积和发生在嗅球和嗅中心(即。,anterior olfactory nucleolus, periamygdaloid cortex, and anterior amygdala) in the early stages of AD [49,50]。氧化应激的证据一直在观察嗅上皮的广告案例。核能和细胞膜的脂质过氧化嗅觉神经元和上皮细胞的广告案例而不是年龄的正常神经上皮的细胞被发现(51,52]。此外,一个β多肽沉积和配对螺旋细丝τ蛋白(神经原纤维缠结的前身)也明显更频繁和更丰富的广告案例的嗅觉上皮细胞比控制(48,53]。另外,流行病学研究表明,嗅觉障碍预测与先进的年龄和认知能力下降的风险增加发生之前的临床表现广告(50,53,54]。嗅觉病理学的发生在早期阶段的广告和鼻子的识别门户机载外源性物质进入大脑表明AD病理可能是由环境因子如空气污染物可能达到大脑通过嗅觉上皮细胞(50,55,56]。

3所示。空气污染在阿尔茨海默病的作用

3.1。空气污染

大气污染可以被定义为任何化学物质的引入,物理,生物污染物在室内或室外空气修改大气的自然特征和危害人类健康和福利57]。空气污染物可以从自然释放到大气中(例如,风沙、火山爆发和森林火灾)和人为来源(如电厂、工业和交通)。然而,人造来源被认为是在室内和室外空气污染的主要因素58]。

在美国,六个主要空气污染物(即达标。阿,₃下午,公司,没有_x,所以₂和铅)已经建立了保护弱势人群(儿童,老年人,和个人生活与慢性疾病)对空气污染物的毒性。主要和次要的这六个标准总结了空气污染物达标表2(59]。

3.2。路线的接触

尽管环境空气质量的改善,空气污染仍然是一个普遍的环境危害在城市和农村地区。据估计,在美国有1.46亿人生活在区域超过推荐的空气质量标准,至少有一个标准空气污染物在大多数情况下,O₃,点(13]。人类活动影响的时机、位置和程度的个人接触污染物(60]。成年人,他们通常花大部分的时间内(例如,在家里,工作场所,和/或汽车),更有可能暴露于室内空气污染,而孩子,他们花更多的时间比成人外,更有可能遇到室外空气污染(61年]。

暴露于空气污染可以通过多种途径发生。污染物的释放到大气中暴露人类主要由直接吸入有害物质。交通和空气污染物的沉积水和土壤也暴露了人类空气污染物通过摄入受污染的水和食物62年]。虽然代表一个轻微的接触途径,皮肤接触污染土壤、灰尘、或水也有助于个人的空气污染物摄入量(58,62年]。

3.3。空气污染和人类健康

短期和长期暴露于空气污染一直是与不良健康结果。接触点和O₃与增加心血管和呼吸道发病率,死亡率,和残疾风险(63年- - - - - -68年]。最近的估计表明,全球约有3%的成人心肺疾病死亡率,呼吸系统癌症死亡率的5%,和1%的急性呼吸道感染儿童死亡率在城市地区是由于点,代表约一百万人过早死亡和640万年的寿命损失64年]。

流行病学研究显示积极的心血管住院和环境之间的联系₂、公司和点水平(63年,65年,67年,68年]。暴露于空气污染也与肺活量减少健康的个人和发作的风险增加,住院和死亡主题与呼吸道慢性疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(66年]。

3.4。空气污染和氧化应激

氧化应激时活性氧的生产超过了天然抗氧化剂系统。这种不平衡会导致接触氧化剂substances-ROS-present随着大气中空气污染物(26,57,69年]。空气污染依赖于粒子的氧化电位成分和粒度分布和过渡金属的存在和半挥发性的和挥发性有机化学物质69年]。空气污染物可以直接作用prooxidants脂质和蛋白质或自由基发电机通过促进氧化应激和诱导炎症反应在天然抗氧化剂机制overwhelmed-is门槛水平达到了(58,69年,70年]。尸检样本的额叶皮层个人暴露于空气污染城市空气污染表明生产额微分调节的基因参与氧化应激、炎症、细胞增殖、分化和凋亡的死亡,DNA损伤,突触前信号,膜贩运,微管装配和稳定71年]。一旦自然防御机制被促炎效应遵循通过诸如NF redox-sensitive转录因子的激活κB-nuclear因素kappa-light chain-enhancer激活B细胞(69年]。因此,考虑到大量的人暴露于空气污染,空气污染很可能代表了一种普遍的环境诱导活性氧的来源生产(72年),从而加大了神经退行性疾病的一个危险因素介导的氧化应激。

3.5。空气污染和阿尔茨海默氏症

毒理学研究使用动物和细胞模型的证据表明个人暴露于高水平的空气污染显示嗅觉粘膜损伤,嗅球和额叶皮质地区tissues-all类似于广告的大脑(观察50,71年,72年]。皮层的存在过度磷酸化与pretangle材料和淀粉样蛋白-τβ弥漫性斑块的额叶皮层个人暴露于城市空气污染表明氧化应激之间的联系,存在炎症,神经衰弱,长期暴露在高浓度的空气污染(71年]。空气污染还可以加速amyloid-beta-42(一个β-42)积累,这是一个已知的神经功能障碍的原因,之前的形成β肽斑块和神经纤维缠结55,73年,74年]。此外,人类的研究表明,暴露在空气污染损害认知功能(75年)和诱发脑血管损伤(76年]。

在一起,这些发现支持合理的空气污染和广告之间的联系。同时,他们允许我们识别人类鼻子的门户入口空气污染物进入大脑的55,56]。虽然广告因果关系是多因素疾病,因此几个因素之间的相互作用的结果,而不是一个可识别的原因,有足够的证据来确定空气污染作为一个重要的因素的发展和疾病的表达。之间的交互老化、遗传素质和空气污染广告描绘在图的因果关系1(1,4- - - - - -11,17,19,28,35,72年,73年]。

3.5.1。氧化Particulate-Induced阿尔茨海默病的病理机制

大气颗粒物是一个复杂的混合物的固体颗粒和液体滴在城市空气,这表明与各种不良健康结果(58,65年,77年,78年]。潜在的下午到达中枢神经系统直接与颗粒的大小有关。微粒的空气动力学直径小于2.5μ米(点_2。5)和超细颗粒小于0.1μ米的空气动力学直径(UFPM)是最重要的中枢神经系统疾病的发病机理(72年]。超细粒子可以达到大脑transsynaptic运输吸入通过嗅觉上皮和吸收后通过血脑屏障16,72年,74年]。有害的点对大脑的影响也不同粒子数的不同,他们的化学成分和物理特性,把表面组件的数量从肺到其他器官,这些粒子的速度和组件从系统中清除(72年,74年]。

点对大脑的影响被认为是两种机制的结果。首先,它能够诱导慢性呼吸道和系统性炎症产生促炎细胞因子,影响血脑屏障、触发器neural-immune相互作用并导致慢性氧化应激(16,56,75年]。其次,它能够直接产生活性氧会损害血脑屏障和增加生产β肽(75年]。这些机制一起负责导致脑部炎症和加速的积累β肽,这两个相关的神经功能障碍之前的出现老年斑和神经原纤维缠结形成的55,74年),这是广告的特点。

3.5.2。氧化臭氧感生阿尔茨海默病的病理机制

臭氧是一种气态空气污染物源于没有之间的光化学反应_X和VOC的对流层。臭氧是烟雾的主要成分,是一个重要的问题在城市地区,尤其是在夏季阳光充足。排放的工业设施、机动车排气和汽油蒸汽的例子没有的重要来源_X和O VOC-the前兆₃。

臭氧是一种ROS和强大的氧化剂72年,79年)能够诱导氧化应激状态。动物研究表明,氧化的影响₃对大脑随暴露的持续时间(79年和显示剂量反应关系36,79年]。这种变化表明,即使短啊₃暴露诱导活性氧的生产,这发生在一个水平,仍然可以补偿由抗氧化防御机制。然而,随着暴露时间的增加,活性氧的产量上升,最终达到一个阈剂量的抗氧化防御机制能力超过造成大脑功能障碍(36]。大脑功能障碍表现为短期和长期记忆丧失和运动不足的老鼠,所有改变积极与O的持续时间有关₃接触(36,79年]。

除了造成电动机缺和记忆丧失,O₃也会导致神经炎症,神经损伤,和大脑血管的改变36,72年]。此外,阿₃全身的氧化应激可引起炎症过程的失调,进步神经退化,长期损失大脑海马的修复,和老鼠的大脑可塑性改变,这与广告中观察到疾病患者(79年]。虽然有证据显示氧化的变化引起的₃大脑,这种气体到达的机制和影响大脑尚未被理解(36,72年),因此激励未来的研究应该努力。

4所示。未来的发展方向

在本文中,我们讨论了现有的证据描述一个暴露在空气污染和广告之间的联系。虽然从毒理学的研究证据使用动物和细胞模型是丰富,流行病学证据是有限的。因此,空气污染和广告之间的潜在联系的人口水平尚不清楚。还需要更多的研究来描述接触空气污染和广告之间的关系及其对公共卫生的影响。

在个体层面,应该面向确定每个空气污染物的路线到达大脑,以及生物机制,促进广告的发展和临床表现。具体地说,下午和O的影响₃对大脑有许多研究的重点;然而,VOC尚未被描述。也,因为空气污染由不同的空气污染物的混合物(即。,particles, liquid droplets, and gases), further investigation on the potential additive or synergistic effects between these pollutants is imperative.

确定空气污染作为一个因素在发病机制和病因种群水平上的广告可以提供一个强大的基础实现新颖的公共卫生措施可以预防广告达到燎原之势。通过控制环境因素导致AD的发病机制、公共卫生专业人员也可以有效地减少负担广告预计将在全球卫生保健系统在未来的几十年。

5。结论

空气污染一直被视为一个重大环境风险及其与心血管和呼吸道疾病。最近的报告从毒理学研究表明存在空气污染和中枢神经系统疾病之间的联系。根据其特点空气毒物可以通过几个途径到达大脑。空气污染对大脑的影响表现为神经炎症,氧化应激和神经退化。

虽然广告因果关系是多因子的,空气污染的风险可能会增加个人的发展广告通过加速老年性氧化变化观察到大脑中,因此代表了一个重要的公共卫生风险。因此,控制环境因素如空气污染可能是一个关键因素限制的预测增加广告案例,以及负担预计在医疗保健系统中,全世界。

尽管许多研究研究空气污染和广告之间的关系,空气污染的因果关系的作用,这种神经退行性疾病的发病机制尚未完全清楚。个人因素,可以调节空气污染和广告之间的关系,比如年龄,鼻孔大小,日常活动,伴随的健康状况需要进一步调查。此外,流行病学研究关注空气污染和广告之间的联系很少。因此,空气污染和广告之间的关系的影响在人口水平尚不清楚。的预测负担广告对公众健康和卫生保健系统要进一步激励未来的研究面向提供证据来获得更好的理解这种联系和指导预防工作。

确认

作者要感谢桑福德老化中心内华达大学里诺支持这项研究和肖恩·罗伯特·默尔顿先生为他的协助编辑。

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