文摘

我们提出一个新的概念体内葡萄糖传感用超材料结合自动学习系统。在细节中,我们使用的电浆模拟电磁感应透明(EIT)传感器和评估与支持向量机获得数据。超材料可以集成到一个隐形眼镜。这个传感器改变其光学特性如反射率环境葡萄糖浓度,它允许原位测量的眼睛。我们证明了估计误差低于2%在生理浓度可能使用模拟光学性质的材料结合适当的电气电路和信号处理方案。在未来,功能化的传感器与水凝胶将允许glucose-specific检测是对其他撕裂液体物质提供良好的选择性和灵敏度。

1。介绍

糖尿病是2005年超过110万人死亡的直接原因,和糖尿病死亡率估计到2030年的两倍。世界卫生组织(世卫组织)显示在[1),现在超过2.2亿人患有糖尿病。为了让病人保持健康生活避免冠状动脉、外周动脉和大脑血管疾病,或心脏衰竭,早期诊断和持续的管理是至关重要的。当前实践依靠强化胰岛素治疗糖尿病管理涉及频繁血糖测量。使用侵入性葡萄糖传感器意味着病人不得不刺破手指滴血一天多次,每年约1800次,这其中还涉及更高的感染风险。由于这些原因,在过去的几十年新技术已经被用来开发无创血糖监测设备。

人们考虑的技术包括红外(IR)光谱(2)、荧光光谱、拉曼光谱、光学偏振旋转测量,光声探测和表面等离子体共振。然而,这些设备已经商用或批准替代直接侵入性葡萄糖测量。为了克服这些缺点,已经开发的替代方法来测量葡萄糖浓度在一个可访问的体液,包括尿液、唾液、眼泪流体。

评估血糖水平的不可否认的优势通过撕裂流体在于事实的眼泪比其他体液更简单、无创获取,更不断获得,那么容易稀释尿液。眼泪流体提供了一个独特的机会发展传感器和身体之间的非侵入性的接口,可以用于监控几个生理和代谢指标,尤其是葡萄糖。无创性功能将这个传感方案的主要优势。

1.1。眼科葡萄糖传感

眼泪眼表面的流体是水层和有许多功能作为光学系统的一部分,也就是说,润滑和滋养。眼泪流体由20多个组件,包括海水、蛋白质、乳酸、尿素,丙酮酸,抗坏血酸盐、葡萄糖以及一些金属离子。生产的平均利率位于0.52 - -2.2的范围μL /分钟;每天大约0.72 - -3.2毫升眼泪分泌。

的想法用眼泪流体介质对葡萄糖监测自1930年代以来一直讨论涉及人类和动物模型来估计血糖与血糖之间的相关性。当前技术收集眼泪液体样品在毛细管测定样品对葡萄糖非原位使用标准的实验室仪器。使用这种技术,有许多报告表明血糖在糖尿病患者比健康的更高,并且有效地存在相关性的血糖和血液葡萄糖。应该注意的是,这种差异之间的相关系数的血糖,血糖可以归因于不同的眼泪收集方法,例如,滤纸或微细管方法。在[3)深刻的几个研究简历最重要的发现。

然而即使在70年的研究,没有临床研究,圆满地解决了撕裂和血糖浓度之间的关系。报告之间的分歧可能不会失效的相关性撕裂和血糖,因为无论葡萄糖运输到眼泪流体的确切机制,个体准确适用于每组实验条件。

最近开发的另一种方法使用一个体内葡萄糖传感方法,可以放在泪管,因此降低了变异性由于探头提取技术(4]。它允许进行原位测量。这个测量电流的传感器由三个灵活的聚酰胺衬底上丝网印刷电极传感器可以伤到紧卷适合撕裂运河的原位监测。

肯定,将葡萄糖传感器集成到隐形眼镜将提供一种方法来持续而可靠的代谢物,尤其是葡萄糖液体。提出了不同的想法来实现这样一个传感器,目前在不同的发展阶段。他们依靠将光子传感器放置在隐形眼镜和想象手持读出单元用于测量信号。到目前为止,全息水凝胶和荧光指标一直探索glucose-responsive元素。在[5)一个偏振葡萄糖传感器监测眼葡萄糖。这是表明血糖之间的时滞和前房水葡萄糖浓度平均约5分钟。另一种方法是基于一个contact-lens-based传感器(6,7]。

很可能contact-lens-based葡萄糖传感器有很大的潜力,实现连续和非侵入性糖尿病的控制,也就是说,隐形眼镜应用除了矫正视力。发光/荧光contact-lens-based传感器代表了一种可行的技术,因为他们不需要电极或电路。还需要进一步的努力来改善新设备的分辨率和灵敏度,确定相关的生理和基线血糖浓度(8,9]。

现有方法的荧光葡萄糖传感应用荧光共振能量转移(FRET) (10]。这种方法是基于双重标准,也就是说,烦恼和荧光强度的测量。烦恼是一种廉价的和非常敏感的方法适用于分子成像。然而,障碍安全可行的隐形眼镜传感器包括荧光分子的光漂白,低浓度的眼泪样本,荧光强度低,和视觉影响。此外,安全问题是一些伤害的物质可能被释放从镜头进入身体。

1.2。我们的理念:Metamaterial-Based若

在目前血糖测量贡献一个革命性的概念。这个传感是基于超材料的使用,也就是说,人工材料特殊的电磁特性,不会自然发生。在[11]方法如何制造这样的超材料是首次报道:一个周期结构设计与单元细胞远小于入射辐射的波长会导致特定的电磁响应在宽光谱范围。也基于此工作,完美的镜头的概念以及开发隐身在12,13]。EIT的裁剪使用电浆光学特性的模拟提供了可能性获得大幅共振透射率的材料导致增强的光谱特性,最终会被推到极限的检测单分子(14]。其他设计,比如电浆寡聚物也可能(15,16]。他们依靠合适的锋利的光谱法诺共振的形成(17]。

超材料能够检测甚至分钟介电性能的变化他们的环境,因此选择一个特定类型的分子必须补充道。这是通过覆盖材料对葡萄糖敏感的水凝胶(18]。当使用逆蛋白石光子晶体的光学衍射变化在葡萄糖曝光(19]。在图1我们提出设计的示意图所示:隐形眼镜材料支持几个纳米的黄金为基础的超材料携带葡萄糖敏感的水凝胶。这个设计是透明在可见光和近红外范围内,因此可以设计成隐形眼镜插入病人的眼睛。读出是由外部发光二极管(LED)在红外(成对范围波长超过1.4μ米)作为光源,反射的光被光电二极管的响应强度评估。信号后处理阶段基于回归方法使血糖含量的可靠估计。

这种新方法有可能成为非常成功的非侵入性葡萄糖传感有几个原因。(1)葡萄糖选择性:这个传感器不利用,而可怜的葡萄糖分子光学差异和其他物质包含在周围的流体(血液、撕裂液等),对葡萄糖的能力,而是有选择地特定材料的折射率变化,也就是说,附近的水凝胶材料。(2)灵敏度:由于超材料是敏感甚至分钟折射率的变化(水凝胶的分子变化)的测量可以执行一系列生理撕裂液中葡萄糖浓度。(3)生物相容性:几纳米厚的材料是由黄金结构,对人类的眼睛透明,绝对不会引起排斥的贵金属的属性。水凝胶是常用的隐形眼镜,因此研究的很透彻了。光学读出基于成对了。(4)Nondegrading:在传感器的生命周期(24小时)超材料和水凝胶保持其光学性质即使沉浸在体液。

2。方法

2.1。超材料

通过电子束光刻技术制造的超材料结构。实验室实验,30 - 40纳米金沉积在一个层毫米²用电子束蒸发石英衬底。其次,消极的抵抗照片spin-coated衬底之上,允许所需的结构由电子束光刻技术定义的。发展的抵抗后,导演氩离子束刻蚀进行转移到金层结构。

多层设计可以通过这个过程结合叠加技术(20.]。在这种情况下,开始蒸发的黄金对齐标志之一厚度约250海里使用积极的抵抗和随后的黄金蒸发和发射。第一层后可以制造过程给出一个单层。后来,间隔层由旋转涂布应用。目前垫片由可硬化的光敏聚合物和可以从十几个不同高度几百纳米。可以添加额外的层的重复这些步骤并确保准确对齐层之间使用金马克在电子束曝光。

2.2。若

一般而言,宽带电磁辐射在光学领域是用来调查纳米结构在传感应用中各自的属性。一种可能性是录音的透光率或反射率光谱表现出特有的下降和峰值。由于局部电场在金属图案,共振位置变化高度敏感的电介电常数或折射率,分别在最近的电浆纳米结构的附近。利用这一事实允许监控,例如,纯粹的浓度的解决方案的结构通过评估一个独特的光谱特性的转变(19]。

然而,这样的黄金结构不能够检测特定物质unfunctionalized时尚。实现化学选择性传感器,我们必须确保折射率的变化完全由所需的分析物。生物传感、双分子的存在,并有很强的亲和力是有益的。排名在自然界中已知的最强的共价相互作用,biotin-streptavidin复杂,例如,是一种常用的系统概念验证实验(见图2)。维生素生物素可以携带硫醇基利用聚乙二醇作为间隔。这使得整个分子绑定到黄金纳米结构。如果现在冲洗结构包含链霉亲和素的分析物,分子将附着在生物素,由于他们的存在影响黄金的介质环境结构。这种效果,因此探测光谱的变化,仍将即使洗了其他物质,可能影响测量21]。

从概念的角度,将功能化的嵌入到水凝胶的方法是相似的。水凝胶聚合物网络,由于其亲水特性,吸收大量的水造成实质性的肿胀。李等人表明,替换几个网站在聚合物链分子,形成一个带电与葡萄糖分子之间建立一个关系复杂的水凝胶的溶胀和葡萄糖浓度在周围的水18]。与体积变化也意味着不同的折射率,他们再次受到超材料结构的检测。

由此产生的光谱在这两种情况下可以以不同的方式进行分析。一个重要的价值是所谓的敏感性 描述了纳米的转变或共振的eV /折射率单元(RIU)。根据雪莉等人的共振线宽也起着重要的作用22]。因此,你可以定义一个图的优点 表示半宽度位置的半最大值宽度。

这些价值观的共同点,光谱仪需要确定。这个相当复杂和cost-extensive方法只适用于科学研究。在商业产品,它更有可能,强度变化在特定波长进行了评估。这导致强度相关的敏感性 和相关的品质因数 描述每个折射率单元相对强度变化。

2.3。仿真模型

散射矩阵理论是用来模拟光谱的超材料结构。这个方法使用一个傅里叶模态分解的电场和磁场引入了维特克和Culshaw23),后来被扩展和改进了Tikhodeev et al。24Weiss)以及最近et al。25]。

材料的介电函数定义定期重复单元细胞可以从数据库或检索作为参数输入柯克模型。

在结构的定义以及计算,设计分为单一层,superstrate开始,到基板上,每一个齐次的z设在。第一步是解决麦克斯韦方程对每一个层。

结构化板夫妇的入射光的频率和波矢所有Bragg-orders从麦克斯韦方程检索相同的频率与波矢 与互惠晶格向量 和晶格常数。

因此,s矩阵方法可以计算出站从系统中谐波()。该方法准确。在现实中,只有数量有限的晶格向量用于计算。因为会增加计算时间,计算能力是限制因素。一个典型的数字是。

方法可以加速和提高精度通过使用自适应空间分辨率和坐标系统的定制,根据个人的结构。

在下一步中,波的振幅在单个层连接。因此,麦克斯韦方程必须各自的解决方案分为一组特征向量平行z设在。面波的振幅可以写成向量 所有组件的正(负)方向与+(−)标签。借助所谓的传递矩阵,向量是连接在不同的位置(值)层: 转换从一个层()到另一个(可以类似的描述: 一般来说,有可能计算传播的光在分层结构使用传输矩阵形式。然而在进化的隐失波的情况下,这种方法可能会失败。这是使用散射矩阵算法的原因。所有波的振幅事件样本,以及出站,组合成一个向量: 在这里,意思是“真空”(上图样本),和意思是“基质”(下面的示例)。散射矩阵连接这两个向量: 整个s矩阵可以通过迭代,开始与单位矩阵层,随后计算矩阵层的援助逆传递矩阵。

利用散射矩阵理论,可以计算反射率、透射率、灭绝,金属结构的吸收光谱。此外,电场和磁场分布的信息。

2.4。回归方法

回归的目的是找到一些输入之间的功能连接(例如,)在输入空间和一些输出,也就是说,。一旦建立连接使用一些训练数据,验证了应用回归模型在培训过程中没有使用的数据。验证模型,然后对未知输入数据输出预测的任务。本文的方法支持向量机回归(SVR) [26使用)。

支持向量机是从学习理论领域。他们是使用训练数据构建的。与其他学习方法相比,通过实现的模式避免过度拟合结构风险最小化(SRM) [27]。

由定义的第一步Vapnik的 不敏感损失函数 在哪里是对训练数据。这可以被认为是一种惩罚的偏差估计的价值从给定的值。仿射拟设 是由,表示标量产品。实现SRM需要最小化加权和的能力机和训练误差,从而导致 松弛变量(和介绍占离群值(26]。这导致了拉格朗日函数 在原始空间,必须最小化对原始变量和和最大化的双变量和,这是拉格朗日乘数法。

插入的必要条件拉格朗日函数的鞍点的收益 在对偶空间,最大化对受约束 为了实现非线性回归,一个映射 介绍了从输入空间到特征空间。通常适用。输入空间的非线性回归在某些特征空间对应于一个线性回归。而不是实际执行映射,可能计算昂贵,所谓的内核的技巧应用。它只依赖于训练数据的事实发生在标量的标量形式产品和产品特征空间可以在输入空间使用内核计算根据

3所示。结果

3.1。模拟反射光谱

首先概述,我们模拟光谱葡萄糖水溶液浓度范围广泛的不同的材料,也就是说,一个简单的电浆偶极子和堆叠EIT-type超材料。从纯粹的水,我们添加了 重量百分比的葡萄糖,对应值约40 mg / dL 22 g / dL。

EIT超材料使用60纳米位移的偶极子酒吧中央对称轴。偶极棒的长度是340纳米,而四极杆长345海里。他们的宽度是80海里,黄金厚度40 nm,垫片厚度是70海里。

简单的偶极结构显示一个明显的峰值,而天线耦合的偶极子源和四极发展额外的反射蘸宽峰的中心(数据3(一个)- - - - - -3 (d))。高度限制电场负责敏感性和极小的可能性传感卷(图3 (e))。所得的敏感性和。的6.0,是9.5。

3.2。敏感性分析

本节涉及的识别参数和噪声的贡献可能影响预期的测量结果。为此,超材料仿真工具是延长信号处理单元的模型包含噪声源和非平稳的参数集。用于仿真的框图如图4。源由调制控制信号驱动激光二极管,输出功率和实际波长测量。激光二极管显示了一些偏差从他们的名义波长由于制造过程,也和波长随温度变化显著。

隐形眼镜块包含嵌入的超材料光谱功率输出功能变弱接收到的反射功率根据实际的波长。

反射的激光射线检测的光电二极管。图5显示电路的方案用于放大光电二极管的电流(28]。这种反馈放大器的特征是虚拟节点的地面反相输入终端使更高的带宽(29日]。的偏置电阻减少了偏置电流的影响,这对任何真正的非零运算放大器。在仿真模型中,电流光电二极管转换为一个输出的电压使用单元放大。

最后,解调和过滤。为了避免高频率噪声的贡献和检测稳态值,进行低通滤波和它的输出信号然后评估。

所选波长代表光谱最大斜率。事实上,偶极子的超材料,EIT超材料的使用,。

3.2.1之上。噪音的来源

考虑这个仿真模型定性分析了噪声源为了找出哪些是相关的。

根据(28,30.),总噪声在光电二极管热噪声的总和(Johnson-Nyquist噪声),散粒噪声,1 / f噪声,产生复合噪声。

的热噪声和散粒噪声计算根据 与真正的一部分的阻抗,玻尔兹曼常数,温度在开尔文,电子电荷,二极管的电流和噪声带宽。热和散粒噪声和白噪声模型。它们形成0分贝的噪音过滤器(图6),考虑到1 / f噪声和产生复合噪声。提出了模拟,采样频率使用。因此,奈奎斯特频率。

根据建模噪声源的噪声功率光电二极管的噪声减少随着频率的增加。正是由于这个原因,激光信号调制,这是选择提出的模拟,从而利用降噪在更高的频率。当分析这一事实变得明显功率谱密度光电二极管电流(PSD):几乎整个信号功率是包含在乐队(见图7),噪音可以无视。因此我们得出结论:影响光电二极管的噪声可以忽略关于葡萄糖测量结果。

3.2.2。参数变化

预计重要参数变化对温度和激光波长。

(1)温度
温度的变化修改激光的波长,因此被认为是一个至关重要的参数。
温度的影响是追究一个常数浓度对于超材料结构(偶极子和EIT)。结果在图8,我们观察到规范化的光电二极管电流灵敏度温度偏差偶极子超材料的EIT超材料。因此,温度漂移必须考虑当评估测量。

(2)波长
偏差激光波长从其名义价值研究与光电二极管电流。图9显示了光电二极管的电流为为偶极子和EIT超材料常数的浓度。由此产生的波长偏差的敏感性偶极子超材料和EIT超材料。
因此,激光二极管的波长比温度漂移是一个更重要的参数。

3.2.3。葡萄糖浓度的敏感性

最后一个评估执行的测量灵敏度。在图10,光电二极管的电流显示为葡萄糖浓度的函数为偶极子超材料和EIT超材料。可以观察到电流的动态范围较大的EIT超材料由于陡峭的斜坡。测量灵敏度的结果偶极子超材料和EIT超材料。

3.3。使用支持向量回归估计

测量误差的分析葡萄糖监测系统提供了一个特别棘手的问题,因为重要性(即临床后果)的任何特定的错误取决于参考和测量值的绝对值,而不仅仅是在偏差的百分比。此外,这种依赖不容易被任何简单的数学关系。尽管网格误差分析(EGA)介绍了在1980年代中期31日),评估基于标准化的信号处理和统计工具是更有意义的临床分析,适合我们的目的。

提出了系统中使用的葡萄糖浓度对应的浓度水平的光谱模拟。为了获得一个预测浓度,采用支持向量回归。训练数据是模拟光电二极管电流作为独立变量和相关的葡萄糖浓度作为因变量。使用k-fold交叉验证结果进行验证。

支持向量回归也将应用于实际的测量装置。在这种情况下,训练数据包括测量光电二极管电流作为独立变量以及相关的葡萄糖浓度作为因变量。给定一个光电二极管电流测量,使用SVR预测相应的葡萄糖水平。

两个不同的内核是用于SVR [26]。(1)高斯径向基函数内核 (2)完整度的多项式

第一个模拟进行和各自的名义波长激光;参见图11。的相对误差 估计函数的葡萄糖浓度给定的百分比被描述在各自的葡萄糖浓度。度的多项式核对应于线性回归。事实证明,在这种情况下误差很大。,激励非线性支持向量回归的使用。高斯径向基函数内核收益率为生理浓度估计误差低于2%。

接下来,研究了温度变化的影响;参见图12。高斯径向基函数内核在每个模拟运行使用。温度不同于25°C到40°C。

最后,模拟不同波长偏差进行(图13)。再次,高斯径向基函数内核是就业。

4所示。讨论

4.1。超材料的形状

超材料的形状(偶极子或EIT)中发挥着关键作用可用的最大坡度的光谱。一个陡峭的斜坡反过来导致光电二极管电流的更广泛的动态范围。因此,使用EIT形状是可取的。

当比较简单的偶极电浆结构与电浆EIT传感器,我们发现浓度灵敏度而言,EIT概念优越至少两倍的简单的偶极子。然而,缺点,EIT概念由于其陡峭的共振波长也更容易变化由于温度变化。然而,这个问题可以通过使用激光二极管温度稳定计划。

除此之外,EIT形状提供了四个大斜坡,特定波长相比偶极子形状只有两个点。这增加的灵活性选择一个特定的波长,因为并不是每个波长可在商业激光。

4.2。统计评估

必须特别注意当温度或波长不同于他们的名义值。SVR不包含这些参数,预测恶化。葡萄糖浓度测定的相对误差提出了部分3所示。3。他们甚至成为非常大的小的变化的参数。

为了克服这个问题,温度将作为独立变量在SVR在未来工作。最重要的是,该系统将校准以正确的一个特定的激光波长偏差。

5。结论和进一步的工作

5.1。概念验证

本文演示了一个新颖的概念使用超材料体内葡萄糖传感结合自动学习系统。

方法的新颖性在于这个传感器不利用,而可怜的葡萄糖分子光学差异和其他物质包含在周围的流体(血液、撕裂液等),而是对葡萄糖的能力改变选择性特定材料的折射率。

高灵敏度的检测方案是必要的,因为超材料能够检测甚至分钟介电性能的变化他们的环境。基本概念依赖于隐形眼镜材料,支持几个纳米的黄金为基础的超材料携带葡萄糖敏感的水凝胶。这个设计是透明在可见光和近红外范围内,因此可以设计成隐形眼镜插入病人的眼睛。读出是由外部领导,和反射的光被光电二极管的响应强度评估。信号后处理阶段基于回归方法使血糖含量的可靠估计。

复杂仿真环境是建立评估的主要信号一起贡献最重要噪声源以及最相关的参数不确定性。仿真结果表明,在生理浓度估计误差低于2%是可能的。

5.2。功能化与葡萄糖敏感水凝胶对隐形眼镜的实现

电浆传感器的概念已被证明是适合在生理浓度葡萄糖检测。

在未来,我们将实现一个葡萄糖选择性电浆结构层。这包括与glucose-specific功能化层水凝胶(18,32]。

水凝胶只允许葡萄糖渗透功能化层而不是其他化学制剂中撕裂流体。

此外,水凝胶是生物相容性,特别是为人眼的环境。事实上,软性隐形眼镜已经在使用这类水凝胶层表面。

确认

作者要感谢Ministerium毛皮科学大幅减退和Kunst巴登-符腾堡州以及BMBF和脱硫(开放获取出版背景)给予财政支持。