文摘
的目标是。本研究的目的是确定患者的临床特点与依从性和持久性相关的2型糖尿病(T2DM)病人体内dulaglutide对待。材料和方法。这个回顾性观察性队列研究使用公共数据模型在首尔国立大学医院,首尔,韩国。合格的受试者随访一年。多元物流和线性回归是用来识别与分类相关的因素(即。、依从性状况和延续状态)和持续(即。,proportion of days covered, or PDC, and treatment duration) outcome measures, respectively. Subgroup analysis was conducted involving patients at high cardiovascular disease (CVD) risk (i.e., having ≥2 identifiable risk factors).结果。共有236名患者被包括在内。年龄和估计的肾小球滤过率增加显著增加依从性和治疗延续的可能性。相比之下,基线肥胖和基线使用磺酰脲类和胰岛素持续dulaglutide显著降低的可能性。同样,年龄的增加,转换dulaglutide剂量,和基线神经病变显著提高PDC和治疗时间。没有坚持或持久性措施结果显著不同患者在高CVD风险和匹配控制。基线高血压和低密度高基线水平显著增加患者依从性高CVD风险的可能性。结论。临床特点dulaglutide用户也会影响他们的坚持和毅力。医生治疗2型糖尿病患者dulaglutide可以参考这些临床特点确定在本研究优化dulaglutide的坚持和毅力。
1。介绍
Dulaglutide是glucagon-like peptide-1受体激动剂(GLP-1RA)表示治疗2型糖尿病(T2DM)病人体内。GLP-1RAs除了口头semaglutide是由皮下注射。正如许多注射疗法,GLP-1RAs容易药物不使用(1],它体现在两个模式:(1)错过了药物剂量(不依从)和(2)突然停药或大量药物差距(nonpersistence) [2]。例如,依从性评估时使用的平均比例天覆盖(PDC)或由处方填充的天数除以总天数(3),为注射GLP-1RAs PDC只有0.61 - -0.76(6个月4),20%低于0.8,PDC的最佳的治疗依从性。此外,非持久的患者的比例在6个月内注射GLP-1RA介于26.0%和67.9%之间(2]。
Dulaglutide已经证明了坚持和毅力率要明显高于其他GLP-1RAs [1,5- - - - - -7]。此外,基于最近的一项研究发现,患者dulaglutide明显比治疗更附着和持续口服semaglutide在六个月的随访8]。然而,坚持和毅力利率的dulaglutide用户仍然低于最优(意味着PDC停药率37%和0.76)4]。
优化治疗依从性和持久性是一个重要的决定因素的临床结果(9]。从这个意义上说,它是有益的探讨其临床特点与增加依从性和持久性。然而,这样的分析dulaglutide用户仍然可以理解。以往的研究大多是他们的范围比较有限的目的,显示出更高的依从性和持久性的目标在dulaglutide用户比其他抗糖尿病的药物或其他GLP-1RAs(用户1,4- - - - - -8,10]。此外,以往的研究已经使用索赔数据,组装主要用于还款,因此不提供重要的临床数据,如实验室的测试结果。也有担心不准确和不完整的信息在索赔数据由于缺少计费代码对于某些条件或upcoding并存病(11,12]。
本研究的目的是确定临床特点与依从性和持久性与dulaglutide T2DM病人治疗。为此,我们使用了电子病历(EMR)提取,转化,并加载到公共数据模型(CDM)在首尔国立大学医院(SNUH),韩国,首尔。
2。材料和方法
2.1。数据源
我们使用了观察医疗结果伙伴关系共同数据模型(OMOP CDM,版本5.3.1)首尔国立大学医院(SNUH),韩国,首尔。SNUH是大学附属医院三级护理。SNUH的OMOP CDM包含超过23亿个超过300万病人的医疗记录,包括病人的人口统计、诊断、药物暴露,实验室测试订单和结果,手术,家庭历史,和过去的病史13,14]。因为我们没有单独收集或使用可识别的数据,大量机构审查委员会(IRB)授予的豁免获得知情同意(IRB没有。e - 2105 - 137 - 1219)。
2.2。研究对象
这是一个回顾性观察性队列研究。符合条件的病人是那些被诊断为2型糖尿病和启动治疗使用每周dulaglutide之间(0.75毫克或1.5毫克)1月1日,2018年,和2019年12月31日。索引日期被定义为第一次约会dulaglutide处方与≥6个月过去病史(即识别。基线)。每个符合条件的患者随访一年之后索引日期。我们排除病人如果他们< 18岁在索引日期,没有≥1记录的基线糖化血红蛋白,诊断为1型糖尿病或妊娠期糖尿病,或减肥手术的记录。此外,患者失访(即。,without clinical history) were considered disenrolled from SNUH and therefore excluded.
2.3。临床特点
我们收集统计信息,并存病,伴随的抗糖尿病的药物,在基线和实验室测试结果。我们基线并存病最初记录在snom CT转换成相应的国际疾病分类10th修订本》(ICD - 10)代码通过使用交互式Map-Assisted代ICD编码(I-MAGIC) [15]。转换之后,基线并发症分为复合事件通过诊断名称的icd - 10编码。同样地,我们分组个人相伴根据药物类抗糖尿病的药物。此外,不良事件(AEs)被定义为任何后续期间的下列条件:恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹痛、下腹部疼痛、足部溃疡,空腹血糖受损、高血糖、低血糖症、胃轻瘫,胰腺炎(16]。最后,我们实验室的测试结果和人口估算值< 15%使用多个归责缺失的数据链方程(老鼠)17≥15%),而缺失的数据被排除在分析(18]。
2.4。结果测量
依从性是衡量PDC和依从性状况。依从性状态是类别变量,其中≥0.8 PDC患者分为附着和< 0.8 PDC不依从。同样,持久性是评估使用治疗持续时间和连续状态。治疗持续时间是治疗的天数没有中止(即。> 60天,任何两个连续的处方)之间的差距。延续状态是类别变量,患者分为继续或中止基于中断的操作性定义。如果病人有重叠的天的供应,我们无视剩余供应从之前的填补。
2.5。统计分析
我们使用多元线性回归和多元逻辑回归来识别与连续相关联的因素和分类结果的措施,分别。重要的自变量选择/最高的调整值和最低Akaike信息准则(AIC)线性回归和逻辑回归模型,分别。
因为dulaglutide也表示治疗2型糖尿病患者的心血管疾病(CVD)的风险,我们进行了亚组分析涉及患者心血管疾病的风险高。≥2的患者心血管疾病的危险因素(表S1高CVD风险()被定义为主题19,20.]。2的截断值识别心血管疾病的危险因素是决定基于中位数的心血管疾病的危险因素研究对象(图S1)。我们使用(PS)倾向评分匹配(即在高CVD风险控制。,the subjects with <2 identifiable CVD risk factor) based on baseline characteristics (i.e., demographics, comorbidities, concomitant medications, and lab test results). We allowed matching with replacement because there were not enough controls to fully provide one-to-one match. On matched cohorts, we conducted the Student’s - - - - - -测试和卡方( )测试分析CVD冒险者和nonriskers之间的差异在连续和分类结果的措施,分别。治疗期间,我们进行了生存率较,事件被定义为中断dulaglutide。
确定结果的鲁棒性,我们进行了敏感性分析,(1)改变允许处方差距连续治疗> 90天,(2)定义对象在高CVD风险≥3的心血管疾病的危险因素。
一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。统计分析是使用R(版本4.2.1)准备进行的。
3所示。结果
3.1。主题
共有38094名2型糖尿病患者,其中236例符合我们的研究(图1)。的平均年龄为55.5岁性是均匀分布的男性(50.4%),血脂异常是最常见的基线合并症(44.9%),其次是高血压(37.7%)(表1)。共有169例(71.6%)受试者≥2在基线心血管疾病的危险因素。超过三分之二或76.6%的患者( )开始治疗低剂量(0.75毫克)dulaglutide(表1)。此外,41.1%的患者( )交换与dulaglutide剂量治疗后启动,其中92.8% ( )切换到高剂量(1.5毫克)(表2)。Dulaglutide耐受性良好;< 1%的受试者经历了一个或多个预定义的AEs除了腹痛(1.3%)(表2)。
3.2。依从性
PDC的平均值为0.6,48.7%的受试者附着(表2)。年龄增加,交换剂,神经病变在基线显著提高PDC (β系数(95%置信区间CI): 0.006(0.002, 0.010), 0.09(0.003, 0.18),和0.14(0.01,0.27),分别;所有 )(表3)。相比之下,基线使用磺酰脲类或胰岛素显著降低PDC (β系数(95%置信区间):-0.13(-0.23,-0.022)和-0.11(-0.21,-0.005),分别)。另一方面,随着年龄的增加受试者4%更有可能附着(优势比或[95%可信区间]:1.04 (1.01,1.07), )。此外,增加肾小球滤过率(eGFR)显著增加依从性(或(95%置信区间):1.02 (1.002,1.03), )(图2)。
(一)
(b)
3.3。持久性
平均治疗时间为236.8天,和50.4%的受试者连续治疗期间dulaglutide后续(表2)。年龄增加,交换剂,神经病变在基线显著增加治疗持续时间2.17天(95%置信区间CI: 0.78、3.55天),32.9天(95%置信区间CI: 0.81、64.9天),和50.6天(95%置信区间CI: 2.94、98.3天),分别(所有 )(表3)。相比之下,基线使用磺酰脲类或显著降低胰岛素治疗的持续时间(β系数(95%置信区间):-43.6天(-83.2,-8.80天)和-38.9天(-76.1,-1.68天),分别;这两个 )。另一方面,那些经验注射疗法的病人在两倍更有可能比那些没有继续治疗(或(95%置信区间):2.27 (1.10,4.84), )(图2)。此外,受试者更可能持续治疗随着年龄的增加(或(95%置信区间):1.04 (1.01,1.06), )(图2)。与之相反,受试者使用磺酰脲类或胰岛素或肥胖基线明显不太可能继续治疗dulaglutide(或[95%可信区间]:0.41(0.20,0.81),0.26(0.11,0.58),和0.33(0.11,0.91),分别;与所有 )。这些结果在坚持和毅力没有显著变化敏感性分析(表S2)。
3.4。心血管疾病风险的影响Dulaglutide的坚持和毅力
我们能够匹配67与169例控制高CVD风险(表S3)。没有坚持或持久性措施结果之间的明显不同高CVD风险及其匹配控制(所有 )(表S4)。措施的结果在高CVD风险受到类似的影响因素,而基线的存在高血压和低密度高基线水平显著增加依从性的可能性高CVD风险(图3)。此外,生存率较显示的结果没有显著差异之间的时间停止dulaglutide匹配组( )(图4)。灵敏度分析比较对象和≥3 CVD风险控制显示结果(表中无显著差异S5和图S2)。
(一)
(b)
4所示。讨论
研究中我们发现dulaglutide坚持主题并不是最优的。此外,只有一半的受试者(50.4%)继续dulaglutide治疗一年。这些结果与以前的研究的结果一致(2,4,5,21),报道了坚持和毅力的注射抗糖尿病的药物包括dulaglutide是次优的。
重要的是,我们发现几个特征与dulaglutide治疗的依从性和持久性。最值得注意的是,年龄的增加显著提高PDC,治疗持续时间,坚持和延续(图的可能性2和表3)。结果与之前的研究一致,已确定老年人作为一个重要的预测T2DM病人的依从性和持久性与抗糖尿病的药物治疗(22- - - - - -25]。老年是带来越来越严重的疾病和对健康状况更清晰的认识,从而导致更高的依从性和持久性率都可观察到,这和之前的研究(26]。这一发现让人安心鉴于复方用药和增加对AEs和并发症在老年人口可能会破坏治疗依从性和持久性27]。
此外,我们发现,改变dulaglutide显著改进PDC的治疗剂量和治疗持续时间(表3)。先前的研究已经发现,病人了低剂量(0.75毫克)dulaglutide然后切换到高剂量(1.5毫克)明显更容易附着和持久6,28]。值得注意的是,剂量转换在这项研究中考虑升级和deescalation dulaglutide剂量。然而,超过90%的受试者了剂量接受剂量升级。从这个意义上说,这项研究的发现与之前的结果是相一致的。胃肠道AEs在dulaglutide-treated患者增加剂量依赖性的方式,这可能会破坏依从性和持久性29日]。然而,这项研究的结果表明,dulaglutide耐受性良好。因此,剂量升级可能会提高而不是削弱dulaglutide用户的坚持和毅力,尽管可能胃肠道AEs的风险更高。
此外,我们发现基线神经病变显著提高PDC和治疗持续时间(表3)。这一发现是一致的,从先前的研究调查2型糖尿病患者的胰岛素的依从性和持久性,在神经病变患者更有可能是持久的30.]。到目前为止,建立更多的实际证据的功效dulaglutide管理神经性并发症及其影响dulaglutide坚持和毅力。然而,这一发现会导致更高的PDC和治疗持续时间的猜测,受试者与神经病变可以归因于dulaglutide每周给药间隔,方便提供一个额外的好处。神经性并发症是糖尿病的常规任务管理更加复杂(例如,检查血糖水平),因为夸张的疼痛反应(31日]。从这个意义上说,每周给药dulaglutide可以减少此类任务的频率在2型糖尿病患者基线神经病变(32),导致改善依从性和持久性。另一种解释是,基线神经病变患者更可能有2型糖尿病持续时间更长,更大的疾病严重程度,和以前的治疗失败,从而共同提高健康状况的意识,从而提高他们的坚持和毅力。
我们还发现高基线eGFR与明显高于dulaglutide坚持和延续(图的可能性2)。本协会将不太可能dulaglutide的药动学特征。Dulaglutide由两个GLP-1类似物融合修改IgG4 Fc小肽片段的链接(29日]。由于大型分子大小、dulaglutide不是通过肾脏,没有临床相关药物动力学差异(例如,总间隙)dulaglutide在2型糖尿病患者肾脏功能受损(29日]。相反,它可能会怀疑dulaglutide外部因素,如高医疗成本在2型糖尿病患者肾脏功能受损33),可能影响dulaglutide坚持和毅力。然而,进一步的研究是十分必要的。GLP-1RAs包括dulaglutide肾保护作用,减少蛋白激酶C,氧化应激,炎症反应,已经完善(34,35]。此外,在临床研究中,治疗dulaglutide与表皮生长因子受体或减少复合肾小得多的下降的结果比比较器和安慰剂(36,37]。集成数据的分析从9 dulaglutide的第二和第三阶段试验也发现治疗dulaglutide减少蛋白尿和不增加AEs反映潜在的急性肾功能衰竭(38]。考虑2型糖尿病是慢性肾脏疾病的主要原因39)和表皮生长因子受体通常下降了大约2到4毫升/分钟一年T2DM病人(38,40的肾保护作用),dulaglutide可以极大地造福于患者肾脏功能较低。因此,必须注意这类患者改善治疗依从性和持久性和最终处理结果。
我们发现肥胖基线的存在显著降低(图dulaglutide延续的可能性2)。减肥的好处glp - 1在随机拉建立了包括dulaglutide临床试验(相关的)41,42]。例如,患者1.5毫克dulaglutide超过26周取得了临床有意义的减肥(平均体重变化从基线:-2.9公斤)(43]。但是,先前的现实世界的研究报道显著异质性减肥GLP-1 RA用户的大小,其中相当大一部分接受体重无显著变化(44,45]。治疗效果观察往往超过实际有效性相关的部分原因是临床试验参与者的代表性不足(46)或更大的可访问性资源和支持系统,帮助相关期间遵守治疗方案28]。考虑到临床的改善可以提高治疗依从性和持久性47),efficacy-effectiveness差距dulaglutide重量的好处可能导致持续的可能性大大降低dulaglutide与基线肥胖的人,尽管dulaglutide传说中的重量的好处。
在亚组分析中,我们发现dulaglutide坚持和毅力没有显著不同的大部分受试者高CVD风险(表S4和图4)。这个结果可能是由于研究对象的大部分高CVD风险( 或71.6%)。此外,它可能会推测dulaglutide用户媲美的依从性和持久性利率高CVD风险可能是由于潜在的延迟dulaglutide的心血管疾病的预防效果。心血管dulaglutide及其耐久性的好处,特别是在中年或老年2型糖尿病患者,建立[48]。然而,潜在的代谢异常,最终导致心血管病的无症状可能会保持多年前临床表现(49,50]。同样,影响心血管疾病预防的药物可能会明显超过一段时间。这样的延迟可能阻止dulaglutide的CVD效益转化为改进dulaglutide依从性和持久性,至少在一年之内。另一方面,相关的临床因素集的依从性和持久性dulaglutide用户提供高CVD风险相当的所有对象(图3和表3)。值得注意的是,我们发现,在高CVD风险,基线的存在高血压和低密度高基线水平显著增加依从性的可能性。然而,进一步调查才能确定是否这种现象是由于临床的经验改进或改进的一个期望。
先前的研究已经发现的一个原因中断dulaglutide AEs像胃肠道症状(6,51]。这项研究的结果表明,AEs相关已知dulaglutide [52]在研究对象相对较少;即。,<1% of the study subjects experienced an AE except abdominal pain (1.3%). These results may suggest that dulaglutide was generally well tolerated, and the experience of AEs at least within a year may not significantly interfere with medication-taking behaviors in dulaglutide users. Of note, the incidence rates of AEs as reported by RCTs of dulaglutide were higher. For example, a meta-analysis of dulaglutide RCTs found that 7.8%, 11.2%, 7.3%, and 5% of the participants treated with dulaglutide experienced hypoglycemia, nausea, vomiting, and diarrhea, respectively [52]。因此,我们的研究结果为AEs应该谨慎对待因为瞬态或nonemergent症状可能被低估了。
这项研究有一些局限性。首先,发现减少或增加依从性的因素或持久性dulaglutide治疗不一定是因果关系。值得注意的是,有存在可能影响药物在dulaglutide用户行为。良好,有多方面的因素对治疗依从性和持久性:医疗卫生相关的因素(例如,获得卫生保健)有关的因素(例如,症状的减轻),和therapy-related因素(例如,易于服用药物),而且社会因素(例如,社会支持和经济因素)和危险因子(例如,人口和健康信念)47]。具体地说,这项研究并没有包含数据的数据源社会因素与健康相关的因素。此外,有关的因素、危险因子或therapy-related因素并不经常被EMR可能没有被包括在分析中。尽管无边无际的潜在的混杂因素,我们使用电子医疗记录的高等大学医院和提供了一个更高的粒度信息因素dulaglutide依从性和持久性,包括心血管疾病风险。其次,这是一个单中心研究相对较少的患者。本研究使用EMR从高等大学医院,在更大的疾病严重程度患者更有可能治疗,导致潜在的选择性偏差。然而,这项研究的结果在dulaglutide坚持和毅力是类似于使用国家索赔数据的先前的研究。最后,本研究假设的决定坚持与dulaglutide主要patient-oriented继续治疗。在分析,它是不可能确定的程度决定继续(或停止)dulaglutide是由医生或病人。然而,通过使用四个不同结果的措施,这种不确定性可能是减轻的影响。 Since persistence (as measured by treatment duration and continuation status) can be more prone to such uncertainty, adherence (as measured by PDC and adherence status), which describes the density or sparseness of prescription filling records while on treatment, may be more appropriate for evaluating the medication-taking behavior in T2DM patients treated with dulaglutide.
5。结论
总之,临床特点dulaglutide用户,可以影响他们的坚持和毅力,这通常是与先前的研究的报道。具体来说,年龄和估计的肾小球滤过率增加显著增加依从性和治疗延续的可能性。相比之下,基线肥胖和基线使用磺酰脲类和胰岛素持续dulaglutide显著降低的可能性。同样,年龄的增加,转换dulaglutide剂量,和基线神经病变显著提高PDC和治疗时间。虽然没有依从性或持久性结果措施明显不同病人之间高CVD风险及其匹配控制,基线高血压和低密度高基线水平显著增加患者的依从性的可能性较高的心血管疾病风险。医生治疗2型糖尿病患者dulaglutide可以参考这些临床特点确定在本研究中改进自己的方法,优化依从性和持久性dulaglutide可能还有其他抗糖尿病的药物,不仅之前,在治疗。
数据可用性
的数据支持本研究的发现并不公开由于隐私或道德的限制。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项研究得到了BK21FOUR韩国国家研究基金会的项目(NRF)由教育部(5120200513755)。
补充材料
表S1:列表可识别的心血管疾病的危险因素。表S2:敏感性分析结果(使用截止90天的处方差距)。表S3:比较匹配的军团之间的基线特征。表S4:比较分析患者的端点的,没有高心血管疾病风险。表S5:比较分析患者的端点的,没有高CVD风险(敏感性分析)。图S1:分配数量的可识别的心血管疾病(CVD)的危险因素。图S2: kaplan meier曲线的比较时间治疗停药之间的匹配组受试者< 3 CVD风险( )和课题≥3 CVD风险(s) ( )。中值没有达到课程≥3 CVD风险和是292天为主题< 3心血管疾病的危险因素。价值是由生存率较( ,在1自由度)。缩写:心血管疾病:心血管疾病。(补充材料)