文摘

客观的。研究的目的是评估的效果和安全pioglitazone-metformin联合治疗新诊断的2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝病。方法。共有120名新诊断的2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝病从8中心被随机分为对照组(盐酸二甲双胍)和测试组(盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍)。结果。与对照组相比,治疗后,轻度和中度脂肪肝患者的比例增加,而严重的脂肪肝患者的比例降低了,这变化是更明显和中度和重度脂肪肝人群中。的水平γgt减少两组治疗前后,这是统计学意义,也有统计上的显著差异水平γgt 24周后两组之间。血液中脂质没有明显统计学差异,体重,腰围在测试组和对照组之间。逻辑回归分析发现BMI是脂肪肝的危险因素之一。也没有显著差异之间的严重不良事件的发生率两组(对照组:10.00%,测试组:6.67%, )。结论。与pioglitazone-metformin联合治疗可以有效减少肝脏脂肪含量和gamma-GT水平新诊断糖尿病患者非酒精性脂肪肝疾病,和不良事件不增加与对照组相比,显示出良好的安全性和耐受性。这个试验是在ClinicalTrials.gov注册NCT03796975。

1。介绍

作为最常见的慢性疾病之一,糖尿病在中国的流行率飙升,并估计在中国成人糖尿病患病率为11.6%,2型糖尿病患者心态占据主导地位(1]。2型糖尿病(T2DM)病人体内高血糖为特征的代谢性疾病,是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗(IR)由遗传和环境因素的组合(2]。非酒精性脂肪肝是一种代谢压力诱导肝损伤,这是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关。疾病的范围包括简单非酒精性脂肪肝(副功拜)3,4]。非酒精性脂肪肝患者2型糖尿病的发病率在中国高达49 - 62% (5]。研究表明,2型糖尿病增加了36.7倍(非酒精性脂肪肝的风险6]。中国成人非酒精性脂肪肝的患病率达到29.2% (5]。我们的小组的研究表明,2型糖尿病在非酒精性脂肪肝的风险增加4.46倍和前驱糖尿病的风险增加1.64倍7]。目前的研究已经证实,红外可能是常见的2型糖尿病和非酒精性脂肪肝发病机制,和红外可能启动因素和非酒精性脂肪肝的发病的关键因素8]。

目前临床上,非酒精性脂肪肝与多种药物治疗,其中一个是胰岛素敏化剂。许多文献报道,胰岛素增敏剂可以有效地改善非酒精性脂肪肝(9- - - - - -12]。目前,高质量的研究发现,吡格列酮可以更好地改善肝酶水平和非酒精性脂肪肝患者的胰岛素抵抗。此外,吡格列酮还可以改善患者的肝脏组织学表现,但有一个不利的体重增加的风险,限制了其临床应用,二甲双胍可以改善非酒精性脂肪肝患者的肝酶水平和减肥(13,14]。虽然吡格列酮和二甲双胍有更多的临床循证医学证据治疗非酒精性脂肪肝,吡格列酮和二甲双胍或其复合制剂研究和报道非常有限的治疗非酒精性脂肪肝。

因此,本研究的目的是观察pioglitazone-metformin联合治疗的疗效在2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝。在使用吡格列酮改善病人的肝脏组织学表现,附加二甲双胍吡格列酮可以抵消引起体重增加的风险。此外,可以改善病人的肝酶水平和胰岛素抵抗,从而提高病人的依从性,使患者明显的好处2型糖尿病和脂肪肝。

盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍片的降糖效果(15毫克二甲双胍吡格列酮/ 500毫克)已充分验证和确认。在这项研究中,超声肝脏脂肪含量和肝酶水平作为主要终点评估非酒精性脂肪肝的疗效。在这个多中心临床试验中,我们使用一个随机、双盲、double-simulated方法,以二甲双胍为对照组和超声波肝脏脂肪含量和肝酶水平评估的影响作为主要的端点的二甲双胍和吡格列酮联合治疗2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝;不良事件的风险是用来评估联合二甲双胍和吡格列酮治疗的安全性。

2。材料和方法

2.1。研究设计和参与者

本研究是一个随机、双盲、模拟,和积极的药物控制多中心临床试验(ClinicalTrials.gov注册号:NCT03796975)。实验协议Xijing医院医学伦理委员会批准,空军军医大学,由8家医院共同完成。

入选标准如下:根据世卫组织标准,年龄18 - 70岁,BMI 21至35公斤/米²10.0%和7.0之间,糖化血红蛋白水平新诊断2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝病。此外,病人从未收到过口服降糖药物或胰岛素和没有参与任何药物试验前3个月内登记。排除标准包括控制高血糖在筛查( mg / dL),除了非酒精性脂肪肝等肝病慢性病毒性肝炎(B或C),酗酒,血色沉着病,alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”,自身免疫性肝炎,威尔逊的疾病,原发性硬化性胆管炎,或原发性胆汁性肝硬化或任何原因的肝硬化也排除在外;以前thiazolidinedione治疗,使用免疫调节、各类典型PCSK9抑制剂,并使用anti-NASH药物(维生素E,熊去氧胆酸,S-adenosylmethionine,甜菜碱,水飞蓟素,二甲苯氧庚酸,anti-TNF疗法,和益生菌)在3个月前随机被排除在外。此外,(不吸烟 年),喝( g / d和 g / d),滥用药物或精神疾病也被排除在外。所有参与者提供书面知情同意。

2.2。随机化和屏蔽

通过计算机集中管理程序,所有的参与者被随机分配的分层计算随机化过程考虑到年龄、性别、和BMI测试组或对照组的比率1:1,蒙面的治疗任务。测试组pioglitazone-metformin联合治疗,对照组接受二甲双胍治疗和匹配的安慰剂治疗。电子大师随机列表只是访问分配的随机化经理人,和学习网站收到密封不透明信封在紧急情况下无效符号。招生在各自的网站。随机化和双盲研究药物分配由中心药房人员,曾访问电脑随机化方案。外观、颜色和气味的模拟平板电脑都是一样的相应的药物。肝脏脂肪含量测试在所有测试中心是由固定人员,和所有测试人员统一培训,确保相同的测量质量。

2.3。程序

为了提高胃肠道耐受性,所有患者组每周剂量滴定。测试组的初始剂量是每天一次,500毫克二甲双胍吡格列酮和15毫克(从杭州华东制药Ceutical Zhongmei有限公司有限公司)是在早餐或晚餐之前,经过1周的治疗,剂量调整一天两次,早餐和晚餐前。对照组的初始剂量二甲双胍是500毫克,一天一次,早餐或晚餐之前,经过1周的治疗,剂量调整一天两次,早餐和晚餐前。患者访问在2、4、8、12、16、20日和24周末治疗后评价试验药物的有效性和安全性。

参与者将退出实验发生下列情况时:严重低血糖需要别人的援助;空腹血 更易/ L或两个随机的血液 更易与L过量造成的;在缺乏其他伴随疾病,尿频,口渴,减肥,或其他由于高血糖加重;和台塑证实了两个无症状 更易与L。

2.4。定量超声对肝脏脂肪变性

在我们的研究中,我们主要控制衰减参数(CAP)用于肝脏脂肪量化,这是最好的研究和临床肝脏脂肪量化的可用技术,与第一个临床研究可以追溯到2010年(15]。帽子在中心频率测量探头的超声波数据和与肝内脂肪堆积造成的超声衰减的程度(16]。帽子展示优秀的诊断精度检测的S1、S2、S3肝脂肪变性,肝活检。几项研究,肝活检作为参考标准,业绩良好的分级帽的肝脏脂肪变性(17,18]。

2.5。结果

主要终点是肝脏脂肪含量(超声定量测定肝脏脂肪含量)、ALT、AST、gamma-GT水平和胰岛素抵抗指数。第二个端点是糖化血红蛋白,静脉空腹血糖、餐后2 h血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、腰围和体重。安全指标,如服药情况、生命体征、低血糖事件,nonhypoglycemic事件,血常规,尿常规,心电图进行分析。

2.6。统计分析

统计分析使用统计分析软件SAS (9.1.3)。的 - - - - - -测试(正常数据)或Wilcoxon rank-sum测试(非正态的数据)被用来测试组之间的平衡,基本指标,和有效性的结果。包括所有的情况下进入配套分析,包括所有的情况下进入安全分析。不良事件的发生率两组之间的比较测试。 是用作统计显著性检验的标准。

3所示。结果

3.1。基线特征

本研究共有120 2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝从陕西省8所医院。所示的统一标准试验报告(配偶)图1所有的病人接受了他们的分配治疗;总共96个参与者完成了研究(对照组48例和测试组:48例),并在每个治疗组12例退出治疗。其中,12例治疗效果不满意,严重低血糖症6例,1例不良事件,1例使用禁忌伴随药物,和4例退出这项研究因为怀孕的计划。符合要求的有96例(对照组48例和测试组:48例)。基线人口统计学、临床、实验室和基本特征的两组相似,除了腰臀比两组之间的差异(表1)。合规是高在每个治疗组(96%)和类似的。

3.2。主要终点测量

24周的治疗后,8的60名患者(13%)的测试组肝脏脂肪含量,都有实质性的改进和肝脏脂肪含量降低的程度从中度和重度年级温和的年级。相反,4的60名患者(6%)在二甲双胍组的肝脏脂肪含量从中度或重度轻微下降。统计分析表明,不同的测试组治疗前后并与二甲双胍组在统计学上意义重大。中度患者的数量或降低肝脂肪含量在pioglitazone-metformin联合治疗组从46例(76.7%)增加到54(90.0%)和二甲双胍组从43(71.7%)增加到47 (78.3%)。的变化在pioglitazone-metformin联合治疗组治疗前后是统计学意义( ),但与二甲双胍组相比无统计学差异( )(图2)。严重的脂肪肝患者,两组治疗后可以改善肝脏脂肪含量。然而,与二甲双胍组相比,pioglitazone-metformin联合治疗组能显著改善患者的肝脏脂肪含量严重脂肪肝;特别是在24周,更重要的是有区别的。

与二甲双胍组相比,pioglitazone-metformin联合治疗显著降低γgt在2型糖尿病患者。24周的治疗后,γgt水平测试组显著降低,而二甲双胍组无显著变化。统计分析表明,水平测试组治疗前后的变化或与二甲双胍组在统计学上不同。肝酶水平而言,与二甲双胍组相比,12周和24周的治疗后,没有显著差异在AST和ALT水平pioglitazone-metformin联合治疗组,但两组之间有显著的统计差异之前和之后的治疗。这同样适用于胰岛素抵抗指数与二甲双胍组相比。患者的IR指数吡格列酮和二甲双胍没有显著提高,但HOMA-IR改变治疗前后两组统计学意义(数字3(一个)- - - - - -3 (d))。

3.3。二次端点测量

24周的治疗后,糖化血红蛋白水平pioglitazone-metformin联合治疗组和二甲双胍治疗组显著降低(pioglitazone-metformin联合治疗:1.78%(95%置信区间:1.53—-2.04)和二甲双胍治疗:1.71%(95%置信区间:1.46—-1.96),但两组之间没有显著差异(表2)。24周的治疗后,台塑的pioglitazone-metformin联合治疗组下降了1.48更易/ L(95%置信区间:0.85—-2.11)和二甲双胍组台塑下降了1.58更易/ L(95%置信区间:0.98—-2.19)。没有明显统计学差异pioglitazone-metformin联合治疗组,二甲双胍组。然而,治疗前后两组之间的差异有统计学意义(表2)。与二甲双胍组相比,并没有显著降低百事装瓶集团的联合治疗24周后吡格列酮和二甲双胍组。然而,与治疗前相比,百事装瓶集团的pioglitazone-metformin组合治疗组显著下降(4.00(95%置信区间:-7.50—-12.10)),而二甲双胍组没有显著差异(表2)。没有统计上的显著差异的浓度TC, TG,低密度和高密度脂蛋白胆固醇pioglitazone-metformin组合中可观察到24周治疗后治疗组相比,二甲双胍组。此外,也没有显著改变pioglitazone-metformin联合治疗组,二甲双胍组与基线水平相比(表2)。

没有统计上显著的降低BMI和腰围pioglitazone-metformin组合中可观察到24周治疗后治疗组相比,二甲双胍。此外,没有明显的变化pioglitazone-metformin联合治疗组,二甲双胍组与基线水平相比(表2)。

3.4。安全性评价

在这项研究中,合规的pioglitazone-metformin联合治疗组为95.79%,与二甲双胍组为95.10%。如表所示3,没有统计不良事件的风险差异,两组间治疗相关的不良事件。每组的具体不良事件如表所示4;有7 pioglitazone-metformin联合治疗组不良事件,5的相关治疗,包括轻度腹泻3例,1例尿隐血,和1轻微的心脏衰竭的病人;总共14个不良事件发生在二甲双胍组,10的相关治疗,所有的轻度腹泻。一个严重不良事件发生在两个组,一个病人在pioglitazone-metformin联合治疗组有轻度高血压,二甲双胍组和一个病人有温和的心绞痛;这两个被认为是与治疗无关。没有病人的撤军将在每组的不良事件。

4所示。讨论

非酒精性脂肪肝是一种代谢应激与胰岛素抵抗密切相关的肝损伤和遗传易感性有关。除了病人无过量饮酒史,其病理变化类似于酒精性肝病(ALD)。病谱包含了非酒精性脂肪肝(副功拜)、非酒精性肝病(纳什),及相关肝硬化和肝细胞癌(3,4]。非酒精性脂肪肝的危害不仅限于与肝病相关的高发病率和死亡率。越来越多的证据表明,非酒精性脂肪肝是一种代谢disorder-related多系统疾病,肥胖和2型糖尿病患者中更常见的,与这两种疾病也有类似的不良结果;此外,非酒精性脂肪肝患者死于心血管疾病的可能性要两倍于肝脏疾病(19]。研究发现,2型糖尿病、空腹血糖受损的发生率在NAFLD患者高达18 - 33%20.]。我们团队的研究发现,非酒精性脂肪肝是糖尿病的一个重要因素。研究表明,非酒精性脂肪肝患者的全因死亡率高于一般人群(21),一个重要的健康问题。尽管沉重的负担由非酒精性脂肪肝,仍然没有有效的治疗策略22,23]。

在这个双盲,随机,安慰剂对照试验,pioglitazone-metformin结合治疗了预定义的主要终点,可以显著降低肝脂肪含量的新诊断2型糖尿病与中度或重度脂肪肝患者。此外,24周的治疗后,病人的γgt水平也下降,尽管长期需要结果的研究来确认这个结果。吡格列酮可以提高组织学炎症和/或纤维化与安慰剂相比在一些中型的随机对照试验24]。佩文试验相比,吡格列酮30毫克或维生素E安慰剂/ 96周和纳什,但并没有发现改善展示改进小叶炎症、脂肪变性,肝生物化学(24]。其他研究已经表明,吡格列酮的有益效应可能与其insulin-sensitizing相关属性,减少胰岛素抵抗的脂肪组织,肌肉,和肝脏(25]。的荟萃分析392例5相关证实这些发现在糖尿病和非糖尿病的病人,表明吡格列酮解决纳什(优势比为3.51,95%可信区间(CI) 1.76 - -7.01)和改进先进的纤维化(优势比为4.53,可信区间1.52 - -13.52)(26]。这些发现证实了一系列最近的荟萃分析也表明,吡格列酮可明显改善肝纤维化和脂肪变性在纳什27,28]。此外,二甲双胍的好处,包括抑制肝醣类,修改肝脂肪酸代谢,增加脂肪酸氧化,减少脂肪生成,增强胰岛素敏感性,和增加抗氧化特性,是行之有效的29日]。因此,我们相信pioglitazone-metformin联合治疗是安全、耐受性良好不管潜在疾病的严重程度。

没有观察到显著改变患者的轻度肝内容;这与之前的研究一致表明,胰岛素增敏剂可以有效地改善非酒精性脂肪肝(9- - - - - -13]。虽然pioglitazone-metformin联合治疗和二甲双胍单独在糖化血红蛋白等生理指标没有显著差异,空腹血糖、餐后2 h血糖、胰岛素抵抗,这与以前的研究结果是一致的,和两组具有相同的风险增加腰围和体重指数。这表明即使添加吡格列酮,体重增加的风险患者并没有明显增加,表明二甲双胍可以显著偏移引起的体重增加的风险使用吡格列酮。

在安全方面,二甲双胍的加入并没有显著增加不良事件的风险。pioglitazone-metformin组合组不良事件的风险一样二甲双胍组和耐受性良好。与毒品有关的不良反应主要是腹泻,尿隐血,心肌血液供应不足。然而,这些不良事件主要瞬态和轻度到中度症状。总共2严重不良事件发生在两组,包括高血压和心绞痛,有轻度到中度的严重性。这两种情况下被认为是与研究药物无关。然而,吡格列酮是否会影响心血管系统和心血管不良事件的发生还有待进一步确认增加的数量研究。非酒精性脂肪肝是最近的研究热点,目前仍没有非酒精性脂肪肝患者的治疗计划的具体指导方针。虽然许多降糖药物测试非酒精性脂肪肝患者,目前没有批准药物治疗非酒精性脂肪肝(30.]。

5。限制

虽然我们的研究是一个随机、双盲、double-simulated多中心研究,但是我们的研究仍有一定的局限性。首先,我们的研究没有肝脏活组织检查的金标准合并到我们的主要结果,因为预期的早期阶段的非酒精性脂肪肝患者的短期干预,这在一定程度上削弱了我们的研究结果的可靠性。此外,这项研究没有使用多个归咎为缺失值但最大似然方法执行的主要终点。此外,24例中失去随访(20%)在我们的研究中。这可能是一个巨大的失踪,可能代表一种偏见。最后,由于我们的病人和干预持续时间有限,长期大规模安慰剂对照,仍需要严格的随机对照研究证实了我们的结论。

6。结论

总之,这项研究的结果表明,在24周的观察期间,在新诊断2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝,pioglitazone-metformin联合治疗能有效降低肝脂肪含量,特别是在中度到重度脂肪肝患者γgt水平没有增加体重和腰围,不良事件的风险并不是单独使用二甲双胍相比显著增加。因此,对于这群病人,pioglitazone-metformin首次治疗联合治疗可能在改善血糖过低的双重好处和肝脏脂肪,仍需要更大样本量的研究支持。

数据可用性

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章。进一步询问可以针对相应的作者。

伦理批准

研究协议Xijing医院伦理委员会批准空军医科大学(ClinicalTrials.gov注册号:NCT03796975)。

同意

书面知情同意后从所有的参与者获得一个完整的解释。

信息披露

这个审判代表独立的学术研究由Xijing医院。试验药物和安慰剂被免费提供杭州华东制药Ceutical Zhongmei有限公司有限公司没有参与实验的设计、收集、分析和解释数据,报告写作和提交的决定。

的利益冲突

所有作者参与本研究报告没有利益冲突。

作者的贡献

F.J.F和J.Q.H参与本研究的概念和设计,解释数据,修订后的手稿。所有作者都阅读和批准了最终版本。所有作者参与数据收集、整理和写作手稿。所有的作者都是担保人的工作,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

确认

我们感谢所有的参与者、调查员和试验地的人员参与的行为研究。我们还要感谢杭州华东制药Ceutical Zhongmei有限公司有限公司提供免费的实验性药物和安慰剂。这项研究由Xijing医院。