文摘

背景。几个实验研究表明有益的影响Ceriporia lacerata葡萄糖代谢。然而,没有人研究评估的影响c . lacerata葡萄糖代谢。因此,我们调查是否c . lacerata改善血糖控制和胰岛素抵抗在2型糖尿病患者。方法。九十名患者被诊断为2型糖尿病(T2DM)病人体内超过6个月了。受试者被随机分为安慰剂( )或c . lacerata( )组,然后分配给服用安慰剂或c . lacerata胶囊(500毫克/胶囊)12周的干预。生化标记,包括空腹血糖、餐后血糖2小时,和血脂水平,以及胰岛素、c -肽,糖化血红蛋白,测定。此外,胰岛素敏感性指数,如HOMA-IR HOMA-beta,和QUICKI评估之前和之后为期12周的管理。结果。八十四名患者完成了研究。没有明显差异在禁食,餐后血糖、糖化血红蛋白、血脂参数。HOMA-IR和QUICKI指数在第12周的改善c . lacerata集团,尤其是在受试者HOMA-IR 1.8以上( )。空腹、餐后c肽和胰岛素水平在第12周下降c . lacerata集团( )。这些显著差异并没有观察到在安慰剂组。结论。Twelve-week管理c . lacerata在T2DM病人导致显著改善胰岛素抵抗,特别是那些胰岛素敏感性较低。一个更大的人口研究有更长的随访期间,努力阐明机制需要进一步评估的影响c . lacerata在2型糖尿病患者。

1。介绍

2型糖尿病(T2DM)病人体内代谢障碍最常见的类型之一,在世界范围内,主要源于胰岛素敏感性和胰岛素分泌缺陷功能受损的胰腺β细胞(1,2]。适量的胰岛素及其行动必须正确地满足代谢调节血糖水平的需求,以及他们的缺陷导致二型糖尿病的发病机制(3]。2型糖尿病及其相关并发症的患病率上升,包括神经病变、肾病、心脏病、视网膜病变,构成了全球主要的健康负担。流行病学数据显示报警值,预测未来一个可怕的2型糖尿病。在大多数情况下,血糖过低的药物,如双胍类,thiazolidinediones,磺脲类,dipeptidyl peptidase-IV抑制剂,sodium-glucose转运蛋白2 (SGLT2抑制剂),建议在2型糖尿病患者高血糖的管理。然而,许多与当前使用的降糖药物的各种副作用,如低血糖、体重增加或损失,水肿、肠胃不适,如恶心、腹部不适、腹泻(4]。因此,有些病人不愿服用抗糖尿病的药物和寻找替代方式,如天然产物或膳食补充剂,来治疗糖尿病。

药用植物,在植物学期刊所有可用的治疗方法的一个关键球员,作为另一种抗糖尿病的药物来源(5]。抗糖尿病的生物活性化合物的发现来自韩国目前药用植物包括多糖、萜类、黄酮类、甾醇类、生物碱。

根据过去的研究,蘑菇,特别是多孔菌真菌,纳入全球文明古国的医学。他们表现出营养食品潜在的抗肿瘤、抗炎、抗凝、降血压药效果(6,7]。多孔菌属于属的物种灵芝一些最古老的传统药物。特别是,许多研究灵芝提取或隔离强调其抗癌、抗雄激素刺激,治疗糖尿病药、降脂、抗炎活动8,9]。

Ceriporia lacerata(CL,多孔菌目,担子菌类)来自白腐菌,能够降解纤维素,半纤维素,木质素在木头,显示抗糖尿病的属性high-fat-induced糖尿病肥胖老鼠。在这项研究中,崔et al .,c . lacerata显示的降糖药效果增加葡萄糖摄取腓肠肌肌肉通过腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)的磷酸化和增加小鼠的葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)表达水平(10]。然而,没有临床研究证明的有利影响c . lacerata在2型糖尿病患者糖代谢。

我们的研究旨在调查的影响c . lacerata在改善血糖标记、胰岛素抵抗和胰岛素敏感性的T2DM病人通过12周的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。

2。方法

2.1。主题

九十例19岁以上,并且被诊断为2型糖尿病(糖化血红蛋白从7%到9.9%不等)超过6个月,接受口服抗糖尿病的代理招生的时候,汇集来自Gangnam遣散医院。整个研究受试者保持他们的药物。所有的参与者都被充分了解,并表示同意参与这项研究的协议。本研究机构审查委员会批准Gangnam遣散医院。

以下对象被排除在研究:之前的诊断慢性肝疾病或肝酶升高,如天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT) / 3倍正常范围,肾功能受损的诊断( ),皮质类固醇疗法在过去6个月,怀孕或哺乳期,无法完全理解和同意的潜在副作用的研究。

所有工作人员提供知情同意,研究协议Gangnam遣散医院的机构审查委员会批准(批准号:3-2019-0185)。

2.2。测试材料

2.2.1。的制备c . lacerata

c . lacerata菌丝体接种到马铃薯葡萄糖琼脂(美国马里兰州Difco有限公司)中、培养9天的25°C。液体介质的c . lacerata菌丝体是与4 g / L的淀粉混合,20 g / L的葡萄糖,600毫升的纯净水23°C以下10天pH值5 300转的转速(11]。

preculturing过程后,菌丝文化被转移到液体介质组成的12.5 g / L的糖,脱脂大豆粉的2.5 g / L, 2.5 g / L的淀粉、消泡剂0.125 g / L, 400 L的纯净水。介质pH值调整到5和培养9天23°C注射空气(1.0公斤/厘米²在每分钟100转的转速。完整的文化c . lacerata菌丝体冷冻干燥和粉碎,然后使用根据每个实验小组的能力基于干重。的来源c . lacerata提供了从100%纯吗c . lacerata菌丝体文化冷冻干燥和粉碎。

2.2.2。临床样品制备

硬脂酸镁(太阳ACE、新加坡)添加到水下的文化c . lacerata菌丝体和混合双锥混合了20分钟。硬脂酸镁的添加量计算的总重量的1%c . lacerata菌丝体。测试材料制成平板电脑使用旋转式压片机。矩形30针打孔25 50 kN,以下使用rpm生产505毫克片剂。

平板电脑是均匀涂布机涂布。然后,0.98%的羟丙甲纤维素(乐天化学、韩国)溶解在酒精涂料基地做准备。安慰剂平板电脑仅用于临床试验准备通过混合乳糖结晶纤维素,焦糖色素。

测试样品的平均体重和安慰剂的样本 和 ,分别。

2.3。设计

完成后,四周试车期间,受试者被随机分配到安慰剂组(45科目)和c . lacerata菌丝体组12周的干预期(45科目)。受试者被随机选择使用计算机生成的随机数。组分配成功双盲(调查人员和参与者)在整个研究。

12周干预期间,受试者被分配到两个c . lacerata菌丝体胶囊(1000毫克)后每顿饭相当于3000毫克c . lacerata胶囊每天为实验组和安慰剂组的安慰剂胶囊3000毫克每天。

2.3.1。人体测量参数,血压,和生化概要文件

在基线和12周的干预后,受试者身体体重和身高测量与电子人体测量学测量装置(BSM370 BioSpace,首尔,韩国)最近的0.01公斤,0.01厘米,分别在禁食8小时后光衣服。体重/身高指数计算²(公斤/米²)。腰围(WC)测量长度介于最低的肋骨、髂骨站立位置使用一个周长卷尺(SECA SECA200,德国汉堡)。臀围测量在臀部最宽的点到最近的0.1厘米。血压测量的数字血压计(EASYX800 Jawon医疗,首尔,韩国)10分钟后的椅子上休息。

同时血液和尿液采集标本后8小时的禁食。简单的尿液测试分析了尿白蛋白/肌酐比值(尿ACR)。从肘前的静脉血液样本被吸引,然后立即离心机(1600 g, 10分钟),储存在-70°C到分析。禁食2小时餐后血浆葡萄糖水平和检查使用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。此外,空腹、餐后c肽和胰岛素水平测量通过收集静脉血在0和2小时。总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酸酯水平测定酶通过化学分析仪(Daiichi,日立747年,日本)。胰岛素、c -肽和使用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白。血清血尿素氮(BUN)和肌酸酐(Cr)水平测定酶通过化学分析仪(AU5800、贝克曼库尔特公司,沥青,CA,美国)。血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和gamma-glutamyl转移酶(GGT)测定肝功能试验(AU5800、贝克曼库尔特公司,沥青,CA,美国)。ACR是计算随机尿白蛋白除以随机尿肌酐浓度。 Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was calculated using the CKD-EPI equation, which involves the serum creatinine value, gender, and age [12]。

2.3.2。胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是评估通过引用空腹血糖(mg / dL)和胰岛素水平(mcIU /毫升)从稳态模型评估(HOMA-IR) HOMA-beta细胞功能(HOMA-beta)方法,和定量胰岛素敏感性指数(QUICKI)检查。HOMA-IR和HOMA-beta使用以下公式计算(13,14]: 。QUICKI也从以下公式计算: ,钱数是空腹胰岛素(mcIU /毫升)和G0是空腹血糖(mg / dL)。由于QUICKI的倒数对数转换产品的空腹血糖和胰岛素,QUICKI是一个无量纲指标。

2.4。结果测量

主要结果空腹血糖的变化,在第12周的葡萄糖耐量试验,糖化血红蛋白。二次结果胰岛素抵抗指数和血脂水平。

2.5。遵从性和不良事件的监测

病人的合规监测一次在6周的研究通过电话联系和完成的研究。所有受试者被要求保持在平板电脑和随时调用时在研究过程中有任何症状或困难。在研究结束时,参与者被要求把平板电脑是否有剩余的药物。安全评估,测量生命体征(血压、心率和体温),血液和尿液测试,和不良事件监测进行了问卷调查。

2.6。统计分析

使用SPSS统计分析了Windows 23.0版本。所有主题在基线特征和独立的数据了 。干预后类内差异分析非参数配对Wilcoxon符号秩检验,和团体postintervention之间的差异进行了分析使用 - - - - - -测试Mann-Whitney测试和Quade协变量的秩分析调整每个参数的初始值。分析被宣布为显著值< 0.05。

3所示。结果

3.1。基线特征

共有90名患者参与研究和随机的安慰剂( )和c . lacerata( )组。在研究过程中,我们通过电话检查病人的依从性和指示所有科目的平板电脑。在这项研究中,六个病人退出(2例安慰剂组和4的病人c . lacerata集团)由于缺乏合规或不利影响。共有84名患者(43在安慰剂组和41c . lacerata集团)数据进行分析研究(图1)。研究对象的平均年龄是61.9岁。平均身体质量指数为25.4公斤/米²,意思是糖尿病持续时间10.7年。大约三分之一的患者服用一种降血糖药,,三分之二的人在两个或两个以上的血糖过低的代理。将近三分之二的患者他汀类药物。没有发现显著差异在年龄、性别、体重指数、DM持续时间、血压、空腹血糖和糖化血红蛋白和安慰剂之间c . lacerata组(表1)。

3.2。临床特点和胰岛素抵抗指数的变化

空腹血糖无显著差异,餐后2小时血糖,糖化血红蛋白所示12周后两组药物治疗。脂质,如总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇(HDL - c)、甘油三酯(TG),也没有表现出显著变化经过12周的药物管理局。在c . lacerata集团、空腹、餐后c肽,胰岛素水平明显下降后12周的药物管理局。尽管HOMA-beta和QUICKI显示,两组无显著变化,HOMA-IR显示改善的趋势 来 ,与一个值为0.072。这种变化不是安慰剂组(表中观察到2)。

3.3。对肝标记和肾功能的影响

探讨肝和肾功能的影响c . lacerata、AST、ALT和GGT水平和肝脏fibroscan测试进行检查。ALT水平降低了 在基线 12周后c . lacerata治疗和显示统计学意义( )。此外,有一个显著的组间差异变化的ALT水平从基线到第12周之间c . lacerata和对照组。没有明显的变化在其他肝标记和肝脏fibroscan测量观察两组。检查肾功能影响包的可能性,Cr、表皮生长因子受体,半胱氨酸蛋白酶抑制物C,和尿白蛋白,尿液Cr和尿ACR水平比较;并没有发现显著变化的安慰剂和水平c . lacerata组(表3)。

3.4。亚组分析

根据HOMA-IR受试者分为两组。HOMA-IR 1.8作为分界点为胰岛素抵抗在各种值考虑研究对象的特征(15]。的c . lacerata集团HOMA-IR为1.8或更多显示根据胰岛素抵抗指数统计上有意义的变化。HOMA-IR下降和QUICKI增加,降低空腹,餐后c肽和空腹胰岛素水平( 与基线Wilcoxon符号秩的测试)。这种变化不是安慰剂组中观察到。的c . lacerata组HOMA-IR小于1.8没有统计学上有意义的变化。Quade协变量的秩分析调整每个参数的初始值进行估计的统计差异组。然而,在安慰剂和没有显著差异c . lacerata组(图2、表4)。

3.5。的不利影响

没有发现严重不良影响的c . lacerata组或安慰剂组。一个病人的c . lacerata集团退出由于便秘和血糖恶化。在安慰剂组中,一个病人由于便秘辍学。然而,之间不存在相关性症状和药物治疗。在研究期间没有发生低血糖在两组。

4所示。讨论

目前的研究调查的影响c . lacerata空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数,并在2型糖尿病患者血脂。的管理c . lacerata12周并不影响患者的空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白或脂质参数。关于胰岛素抵抗,空腹、餐后胰岛素和c -肽显著减少,而HOMA-IR改善趋势意义( )从 来 。然而,在与患者亚组分析HOMA-IR 1.8或以上,HOMA-IR和QUICKI显著提高 来 ( )从 来 ( ),分别。这些发现表明,c . lacerata可能会产生有益的影响减少胰岛素抵抗在2型糖尿病患者中,尤其是胰岛素敏感性较低的学科。

多孔菌真菌已经以不同的方式作为食物,全球大宗商品,由不同的文明和传统医学。在过去的几十年里,许多蘑菇被用作生物活性化合物的主要来源,补充治疗,促进健康的食品补充剂。日益增长的努力投入研究,找出医学活跃的初级和次级代谢物来自文献。多孔菌的生物活性代谢物孤立的物种包括常用药用、有机酸、黄酮类、香豆素类、香豆酮,N-containing化合物。这些生物活性多孔菌提取物显示丰富的生物活性属性,如治疗糖尿病药、抗炎、抗癌、anticytotoxic,抗菌和抗氧化活动16]。

考虑到已知的真菌生物效应的文献,它似乎我们c . lacerata从白腐菌在T2DM病人可能有抗高血糖药的作用。以前的观察研究调查的影响c . lacerata(FBS0P)文化对糖尿病小鼠口服管理FBS0P(500毫克/公斤/天)high-fat-fed糖尿病老鼠。FBS0P-treated老鼠显示改善胰岛素敏感性TNF -α治疗肌管,以及血清胰岛素和c -肽水平降低与控制相比,高脂肪饮食组。相关的研究也得出结论,FBS0P-treated老鼠显示增加腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)磷酸化和葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)表达水平在腓肠肌肌肉诱导GLUT4易位在C2C12肌管(10]。建议c . lacerata展品的降糖药疗效通过改善胰岛素敏感性细胞培养系统和一个high-fat-fed糖尿病小鼠模型。而现有的研究c . lacerata细胞和动物性,研究基于2型糖尿病患者缺乏到目前为止(7,17,18]。这些发现使我们调查的降糖药功能c . lacerata在人类被诊断为2型糖尿病。我们的研究显示,禁食的水平显著下降,餐后c肽,胰岛素水平c . lacerata组。同时,亚组分析患者高胰岛素抵抗(HOMA-IR 1.8或以上)HOMA-IR QUICKI,取得了重大改善 来 ( )从 来 ( ),分别。这些发现表明,增强2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。

胰岛素抵抗,降低反应的细胞胰岛素的作用,是一个重大发现糖尿病等代谢紊乱的2型糖尿病(T2DM)病人体内。胰岛素抵抗是不仅与高血糖相关,而且心血管和脑血管疾病的重要危险因素,各种癌症,神经退行性疾病(19,20.]。有努力识别主题使用HOMA-IR与胰岛素抵抗和无糖尿病患者预防干预措施。以人群为基础的研究定义HOMA-IR的截止值在不同的地理区域显示,有一个很大的可变性HOMA-IR水平的阈值来定义胰岛素抵抗。有各种各样的截止值从1.8到2.3 HOMA-IR根据种族,性别,年龄,有或没有糖尿病,以及是否需要抗糖尿病的药物(15]。考虑到这些,受试者分成子组根据他们HOMA-IR水平截断值为1.8。

改善胰岛素抵抗有关报道慢性炎症可以被计量的c反应蛋白,白细胞介素- 6、tnf (21)或氧化应激(22]。基于这一事实,我们开展了CRP的变化之间的相关性分析,促进糖化最终产品(年龄),和HOMA-IR。没有差异,c反应蛋白和年龄12周之前和之后,并没有明显的变化之间的相关性HOMA-IR CRP和年龄的变化。进一步的研究是必要的阐明的机理c . lacerata改善胰岛素敏感性。

与有益的影响c . lacerata胰岛素敏感性,它没有对血糖和糖化血红蛋白水平的影响。可能的原因是相对较短的时间学习和少量的研究对象。也可能是一些改进如果有更详细的测试如连续葡萄糖监测或葡萄糖耐量试验。例如,一项研究Brasnyo et al。23]表明,口服白藜芦醇改善胰岛素敏感性评估HOMA-IR但不禁食或传统餐后葡萄糖。相反,有显著改善,最大葡萄糖和葡萄糖水平25 - 35分钟后测试。可能会有一个可能的直接抑制作用c . lacerata以来对胰腺的胰岛素和c -肽水平都没有伴随改善血糖水平下降。然而,没有恶化β细胞分泌功能评估HOMA-beta,和类似的结果已经证明在类似研究天然产物或补充益生菌也显示不一致的结果血糖、糖化血红蛋白、胰岛素(24),和机制也大多没有明确地认识。

在安全方面,有严重不良事件包括肝毒性、肾毒性,或低血糖c . lacerata组。ALT水平显著降低后的实验组12周c . lacerata,有一个显著的组间差异的变化实验和对照组之间的ALT水平。非酒精性脂肪肝病被认为是肝胰岛素抵抗的表现(25]。慢性炎症介质释放已经提出从免疫细胞和脂肪细胞在胰岛素抵抗介质的肝损伤(26]。因此,改善胰岛素敏感性可能归因于这种改变。

我们的研究是第一个人性化的力量双盲研究,调查的临床作用c . lacerata患者被诊断为2型糖尿病。然而,进一步的研究活动和行动机制c . lacerata改善胰岛素敏感性在人类中是必要的。最佳用量的问题,生物利用度,和合作应该考虑,因为大多数的先前的研究在体外动物性和人性化临床研究仍然不足。

其他当前研究的局限性如下。首先,人类研究对象的数量太小,执行额外的子群分析。第二,研究持续时间相对较短,评估血糖变化的参数。然而,这项研究还是有价值的,因为它是第一个调查的临床效果c . lacerata在2型糖尿病患者服用降糖药物。第三,所有患者相同的剂量c . lacerata,不管他们的体重和体重指数。本研究更精确的了c . lacerata剂量滴定每个单独的体重或体重指数。最后,主题与肝或肾功能障碍被排除在这项研究中,这可能很难推广的效果和安全性c . lacerata。

5。结论

据我们所知,这是第一个人性化研究调查的临床效果c . lacerata在2型糖尿病患者已经在降糖药物。在这项研究中,虽然c . lacerata没有显示的一种降糖效果,有效改善胰岛素敏感性尤其是2型糖尿病患者胰岛素敏感性较低可能是通过其在骨骼肌的作用。未来的调查应该指向的机制和生物利用度c . lacerataanticytotoxic,发现抗氧化剂和抗炎作用c . lacerata在人类身上。

数据可用性

生成的数据或分析本研究包括在发表的这篇文章。分析了数据生成或在此研究可从相应的作者。

信息披露

资助者没有参与研究设计、数据分析,或决定发表。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Arim崔负责正式分析,撰写初稿,和可视化;荣格惠金负责概念化,方法,调查,和资源;hye kyung涌负责数据管理、验证和writing-review和编辑;Chul吸引安负责概念化、方法验证、监督和资金收购;昭熙俊崔负责writing-review和编辑;Yu-Sik金负责概念化、方法调查,监督writing-review和编辑,和项目管理;霁太阳南负责概念化,正式的分析,监督writing-review和编辑,和项目管理。

确认

这项工作是由Fugencelltech、韩国。