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体积2022年| 文章的ID4491900| https://doi.org/10.1155/2022/4491900

影响Sodium-Glucose Cotransporter-2抑制剂体重在2型糖尿病和治疗方案的建议

冬冬王 ,¹ Yi-Zhen毛 ,² 杨杨 ,³ 田云王 ,⁴ 萍朱 ,⁵ Su-Mei他 ,⁶ 和小陈 ⁷

学术编辑器: Michelangela巴比里

收到了 2021年10月13日

修改后的 2022年2月17日

接受 2022年3月01

发表 2022年3月18日

文摘

的目标是。本研究旨在探索的影响sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2)抑制剂在2型糖尿病(T2DM)病人和治疗方案的建议。方法。20019例2型糖尿病患者。最大效应( )模型的评价指标变化率的体重从基线值,使用非线性混合效应模型被用来分析数据(NONMEM)。结果。SGLT-2抑制剂、canagliflozin empagliflozin、ertugliflozin ipragliflozin luseogliflozin tofogliflozin, ,和治疗持续时间达到最大效果(ET的一半₅₀)分别为-3.72%和3.35周,-5.59%和16.8周,-2.84%和3.42周,-3.43%和3.09周,-3.04%和4.38周,分别为-2.45%和3.16周。此外,对于2型糖尿病患者,100毫克/天canagliflozin需要13.4周的高原对体重的影响;10毫克/天empagliflozin需要67.2周的高原对体重的影响;5毫克/天ertugliflozin需要13.68周的高原对体重的影响;50毫克/天ipragliflozin需要12.36周的高原对体重的影响;2.5毫克/天luseogliflozin需要17.52周的高原对体重的影响;20毫克/天tofogliflozin需要12.64周的高原对体重的影响。结论。这是第一个研究探索SGLT-2抑制剂对体重的影响2型糖尿病;与此同时,对体重的最佳剂量和治疗持续时间canagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin,分别和tofogliflozin推荐。

1。介绍

的全球流行趋势2型糖尿病(T2DM)病人体内越来越严重,二型糖尿病的流行病学数据表明大约1在11成人[影响1]。糖尿病及其并发症,如糖尿病心血管病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变,糖尿病神经病变,糖尿病肝病,对人类健康有严重影响。另外,2型糖尿病患者伴有血脂异常、动脉粥样硬化疾病,高血压,和肥胖2,3],严重的是,超过50%的2型糖尿病与肥胖病人已报告(3,4]。我们都知道,超重或肥胖的2型糖尿病患者更可能增加心血管疾病的风险,导致进一步增加死亡的风险,这是T2DM病人的预后的重要因素[4,5]。因此,它是至关重要的加强管理,超重或肥胖2型糖尿病患者(6]。

Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2)抑制剂,抑制SGLT-2位于肾近端小管的S1片段和占近90%的葡萄糖的吸收由肾脏(7,8),是一组抗糖尿病的药物。这些药物实现他们潜在的血糖过低的活动由于阻塞的耦合的再摄取钠和葡萄糖在近端小管和促进糖尿9]。此外,除了降低血糖浓度,SGLT-2抑制剂也已证明nonglycemic pleotropic影响,如减少心血管结果的风险和死亡率(10),衰减高血糖诱导血管功能障碍(11],介绍的减肥,其中感应减肥的重要功能之一,其机制是由于渗透性利尿和相关的热量损失9,12,13]。然而,SGLT-2抑制剂重量在2型糖尿病的影响尚不清楚;特别是SGLT-2抑制剂的剂量和治疗持续时间缺乏临床指导。因此,本研究旨在探索SGLT-2抑制剂对体重的影响2型糖尿病治疗方案和建议。

2。方法

2.1。包括病人

2型糖尿病患者SGLT-2抑制剂,包括canagliflozin empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin,为从发表的文献,研究每个参与中心的伦理委员会批准(12,14- - - - - -69年]。搜索策略是补充所示。入选标准如下所示:(一)T2DM病人;(b)与canagliflozin empagliflozin、ertugliflozin ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin治疗;(c)随机对照试验(RCT);(d)与体重信息;和(e)的剂量和持续时间canagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin luseogliflozin, tofogliflozin。源、分组、常见的临床剂量、持续时间的治疗,样本大小,年龄,从上面的包括提取等研究。研究确定了分析补充表所示S1- - - - - -S6、风险的偏见是补充图所示S1- - - - - -S6,也没有明显的偏见。

体重的改变率基线值作为评价指标,以消除潜在的基数效应,在公式(1)如下:

EFF_时间的值是体重时间,EFF吗_基地的值是在基线体重。

2.2。模型建立

canagliflozin的影响,empagliflozin、ertugliflozin ipragliflozin luseogliflozin, tofogliflozin减肥在T2DM病人进行评估使用模型,分别。此外,控制效果应该从之和减去效果获得的实际对减肥的影响2型糖尿病从canagliflozin empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin luseogliflozin, tofogliflozin。公式(2)和(3)如下:

对减肥的影响和在T2DM病人;对照组对减肥的影响在T2DM病人;是T2DM病人的实际对减肥的影响;代表SGLT-2抑制剂,包括canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin;不同的研究;和是每一个研究的时间点。对体重的影响最大,治疗持续时间达到一半的最大影响体重,Ɛ吗_k,我,j残留误差的研究与时间在不同SGLT-2抑制剂,是研究的样本量同时间点在不同SGLT-2抑制剂,Ɛ_k,我,j由样本加权,假定为正态分布,平均0和方差的吗。

指数错误或添加剂的误差模型被用来描述可变性interstudies,公式(4)- (7)如下:

η_k,1我和η_k2,我interstudy可变性,当可用时,他们会加入吗或等_50岁,k,分别。代表SGLT-2抑制剂,包括canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin, ipragliflozin luseogliflozin, tofogliflozin。η_k,1我和η_k2,我被假定为正态分布,平均0和方差的ω_k,1我²和ω_k2,我²,分别。

此外,连续协变量和协变量分类评价公式(8)- (10):

是一个病人的参数的协变量值x和,参数的典型值,浸协变量,和浸_米在人口covariable的平均价值。θ_c是一个修正系数的协变量模型参数。

建立的模型用非线性混合效应模型(NONMEM版7、图标开发解决方案,艾莉卡城,医学博士,美国)软件。基本模型建立时,潜在的协变量被认为是添加或等_50岁,k。协变量的入选标准是目标函数值的变化(OFV)的减少OFV大于3.84 ( , , ),它被认为是足够的包容。当OFV的增加大于6.63 ( , , ),它被认为是足够的意义在最后的模式70年]。

2.3。模型验证

个人预测和观察和个人情节SGLT-2抑制剂,包括canagliflozin empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin,分别用于估计最终的模型。Prediction-corrected视觉预测检查(VPC)土地被用来评估最终模型的预测性能。

2.4。预测

最终模型的曲线从SGLT-2抑制剂,包括canagliflozin empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin,使用蒙特卡罗方法模拟,此外,推荐最佳剂量和治疗持续时间在T2DM病人体重从canagliflozin empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin luseogliflozin和tofogliflozin分别。

3所示。结果

3.1。包括病人

总共有20019例2型糖尿病患者参加本研究,他们对待SGLT-2抑制剂,包括canagliflozin empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin,其中canagliflozin的剂量,empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin,和tofogliflozin 100 - 300毫克/天,十到二十五毫克/天,5 - 15毫克/天,50 - 100毫克/天,2.5 - 5毫克/天,分别为20 - 40毫克/天,(12,14- - - - - -69年]。

3.2。建模

canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin、ipragliflozin luseogliflozin tofogliflozin,和等₅₀分别为-3.72%和3.35周,-5.59%和16.8周,-2.84%和3.42周,-3.43%和3.09周,-3.04%和4.38周,分别为-2.45%和3.16周。boostrap方法结果补充表所示S7,估算值的限制范围内95% boostrap置信区间。在这些T2DM病人,没有协变量(尤其是剂量)被纳入模型,显示当前的剂量范围内没有明显的剂量反应关系。换句话说,它是有资格选择低剂量的剂量范围,canagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin,推荐剂量为100毫克/天,10毫克/天,5毫克/天,50毫克/天,2.5毫克/天,分别和20毫克/天。

此外,SGLT-2抑制剂之间的关系,包括canagliflozin empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin tofogliflozin,和损失的重量在2型糖尿病患者中,公式所示(11)- (16),分别为:

EFF是canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin、ipragliflozin luseogliflozin, tofogliflozin在T2DM病人体重的影响。时间是canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin、ipragliflozin luseogliflozin, tofogliflozin T2DM病人治疗的持续时间。

3.3。评价

个人预测和观察从canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin模型如图1,数据1(一)- - - - - -1 (f)来自canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin、ipragliflozin luseogliflozin, tofogliflozin,分别显示好个人的预测和观察之间的线性关系,表明更好的最终模型的拟合。个人情节图所示2,数据2(一个)- - - - - -2 (f)来自canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin、ipragliflozin luseogliflozin tofogliflozin,分别展示可接受的可预测性从临床的角度稀疏数据。prediction-corrected VPC块如图3,数据3(一个)- - - - - -3 (f)来自canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin ipragliflozin, luseogliflozin tofogliflozin,分别,这表明大多数观测数据包含在95%的预测时间间隔产生仿真数据和意义的最终模型的预测能力。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

3.4。预测

功效的趋势canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin在2型糖尿病患者减肥的效果如图4。canagliflozin,如图4(一),持续时间达到25%,50%,75%,和80%的为1.12,3.35,10.05,和13.4周。empagliflozin,如图4 (b),持续时间达到25%,50%,75%,和80%的为5.6,16.8,50.4,和67.2周。ertugliflozin,如图4 (c),持续时间达到25%,50%,75%,和80%的为1.14,3.42,10.26,和13.68周。ipragliflozin,如图4 (d),持续时间达到25%,50%,75%,和80%的为1.03,3.09,9.27,和12.36周。luseogliflozin,如图4 (e),持续时间达到25%,50%,75%,和80%的为1.46,4.38,13.14,和17.52周。tofogliflozin,如图4 (f),持续时间达到25%,50%,75%,和80%的为1.05,3.16,9.48,和12.64周。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

此外,研究发现在前面部分,canagliflozin的推荐剂量,empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin,和tofogliflozin 100毫克/天,10毫克/天,5毫克/天,50毫克/天,2.5毫克/天,分别和20毫克/天。因此,为了达到高原期(80%的 )在T2DM病人失去体重,100毫克/天canagliflozin需要13.4周的高原对体重的影响;10毫克/天empagliflozin需要67.2周的高原对体重的影响;5毫克/天ertugliflozin需要13.68周的高原对体重的影响;50毫克/天ipragliflozin需要12.36周的高原对体重的影响;2.5毫克/天luseogliflozin需要17.52周的高原对体重的影响;20毫克/天tofogliflozin需要12.64周的高原对体重的影响。

4所示。讨论

目前,许多研究发现,SGLT-2抑制剂,包括canagliflozin empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin,可以减少重量在2型糖尿病患者中,起着重要的作用在治疗2型糖尿病12,14- - - - - -69年]。然而,剂量和治疗持续时间的影响SGLT-2抑制剂重量在2型糖尿病临床缺乏指导。因此,本研究旨在探索SGLT-2抑制剂对体重的影响2型糖尿病治疗方案和建议。

本研究采用模型,实际定量药理学工具,它可以用来探索药物剂量和疗程的推荐过程中疾病的治疗,并为药物治疗计划的制定奠定基础。到目前为止,许多相关的研究报告。法等人报道,例如身体weight-directed疾病实验模型的开发和验证对葡萄糖稳态(71年]。陈等人报告的时间进程和剂量二甲双胍对体重的影响在不同疾病患者72年]。李等人报道比较疗效nonhormonal药物对绝经期潮热(73年]。王等人报道定量补充左卡尼汀的功效在2型糖尿病患者的血糖控制74年]。陈等人报道的分析时间,剂量他克莫司对狼疮肾炎患者的蛋白尿的影响(75年]。李等人报道定量大豆异黄酮在更年期潮热的功效76年]。因此,我们使用这个实用工具来探索最佳剂量和治疗持续时间从canagliflozin体重,empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin和tofogliflozin分别。

非线性混合效应模型(NONMEM)是用于分析。在我们的研究过程中,评价指标的变化率体重从基线值,以消除潜在的基数效应。此外,防治效果分别从总数中减去效应获取实际的对减肥的影响2型糖尿病从canagliflozin empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin luseogliflozin, tofogliflozin。最后,canagliflozin empagliflozin、ertugliflozin ipragliflozin, luseogliflozin tofogliflozin,和等₅₀分别为-3.72%和3.35周,-5.59%和16.8周,-2.84%和3.42周,-3.43%和3.09周,-3.04%和4.38周,分别为-2.45%和3.16周。的功效canagliflozin、empagliflozin ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin,和tofogliflozin在T2DM病人体重的影响从大到小empagliflozin 10毫克/天,100毫克/天canagliflozin, ipragliflozin 50毫克/天,2.5毫克/天luseogliflozin, 5毫克/天ertugliflozin, tofogliflozin 20毫克/天。减肥的起始时间快到慢ipragliflozin 50毫克/天,tofogliflozin 20毫克/天,100毫克/天canagliflozin ertugliflozin 5毫克/天,2.5毫克/天luseogliflozin, empagliflozin 10毫克/天。

此外,对体重的最佳剂量和治疗持续时间canagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin,分别和tofogliflozin在T2DM病人中推荐。100毫克/天canagliflozin需要13.4周的高原对体重的影响;10毫克/天empagliflozin需要67.2周的高原对体重的影响;5毫克/天ertugliflozin需要13.68周的高原对体重的影响;50毫克/天ipragliflozin需要12.36周的高原对体重的影响;2.5毫克/天luseogliflozin需要17.52周的高原对体重的影响;20毫克/天tofogliflozin需要12.64周的高原对体重的影响。

本研究首先探讨canagliflozin的影响,empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin重量在2型糖尿病和推荐的治疗方案。然而,本研究也有一些局限性。例如,研究luseogliflozin和tofogliflozin都来自日本和其他国家的人口数据的缺乏。这需要进一步的人口膨胀和纳入来自更多国家的人口在未来的研究。

5。结论

这是第一个全面研究探索SGLT-2抑制剂对体重的影响2型糖尿病;与此同时,对体重的最佳剂量和治疗持续时间canagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin,分别和tofogliflozin推荐。

数据可用性

本文相关数据可以公开的文章接受后。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

作者的贡献

概念和设计是由D Wang P朱,他,陈和X。收集和汇编的数据是由D王,毛Y, Y, T, P朱,他,陈和X。数据分析和解释被D王了。稿件的写作是由D王。最终批准的所有作者的手稿被批准。冬冬Wang Yi-Zhen毛,杨杨,田云王这个工作和贡献同样co-first作者。

确认

这项工作是支持的徐州医科大学(没有初始化基金。RC20552111),徐州医科大学的融合创新项目(没有。XYRHCX2021011),徐州促进科技创新专项基金(没有。KC21257),苏州科技城医院预研基金项目(2019号y01),苏州科技发展计划项目(没有。SYSD2019076),江苏制药Society-Tianqing医院医药基金项目(没有。Q202024)。

补充材料

提交的补充材料以及主要的手稿,包括搜索策略,研究发现进行分析,偏见,和参数估计的最终的风险模型和boostrap。(补充材料)

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