文摘

目的。确定维生素D的疗效和安全性₃补充在减少抑郁症状在女性2型糖尿病患者(T2D),抑郁,和低维生素D。方法。在这个双盲随机活跃comparator-controlled试验,女性重要的流行病学研究中心抑郁症状的抑郁症(鉴定)规模收到每周口服维生素D₃补充(50000 IU)或一个活跃的比较器(5000 IU) 6个月。评估的维生素D,人体内25 -羟维生素D (25 (OH) D)和抑郁在基线测量,3个月和6个月。结果。共有129名妇女被随机分配,119年完成了研究(57 62年在低剂量和高剂量)。参与者平均25 (OH) D和糖化血红蛋白20.8 ng / mL和7.8%,分别在基线。他们不同的黑色(48%)和平均年龄50和T2D大约8年。在完成维生素D₃补充,血清25 (OH) D水平增加50000 IU (+ 34 ng / mL)和5000 IU (+ 10 ng / mL)。在鉴定成绩没有区别治疗剂量。总的来说,抑郁症状明显改善随着时间的推移,平均鉴定下降12.98点(95%置信区间CI: 15.04−−10.93; )。温和的基线抑郁症状的女性中,那些名义上接受低剂量较低的抑郁分数比在高剂量组在随访。女性与抑郁症状严重的基线,后续的改善抑郁分数相同的剂量无关。结论。没有差别的维生素D的剂量效应₃补充治疗抑郁症状的女性T2D出现明显症状时,低维生素d无论剂量,参与者的情绪改善随着时间的推移。进一步研究维生素D的目标在共病抑郁症状人群是必要的。

1。介绍

抑郁症影响女性比男性糖尿病患者(几乎两倍1]。超过25%的女性患有糖尿病(T2D)抑郁和增加他们的不良健康状况的风险2]。对女性有抑郁症和糖尿病死亡率的风险更高(相对风险, )比在糖尿病( )或抑郁( )独自一人(3]。在最近的一次国际研究评估抑郁症的患病率和管理在人们接受护理在糖尿病中心,女性被发现能够预测重度抑郁症(MDD) (4]。

抑郁症与理想坚持饮食、身体活动和药物(5]。抗抑郁药物有效缓解抑郁症及其相关症状的人T2D [6]。一些抗抑郁药的两倍,协助个人达到血糖控制(7]。然而,抗抑郁药物的副作用是体重的增加使合规挑战[8]。在患有糖尿病的人,女性比男性更有可能不服药,因为成本(9]。此外,尽管认知疗法是一种有效治疗抑郁症和T2D的症状(10),可访问性心理健康服务的训练有素的人员和保险限制广泛使用。因此,探索潜在的低成本干预措施治疗抑郁症是必要的。

补充维生素D被建议作为一种具有成本效益的治疗抑郁症很少有副作用对许多条件包括(11]。合理的生理机制,支持有益的维生素D补充剂对抑郁症的影响包括对细胞信号,嗜神经和免疫调节过程,增加维生素D受体的表达在关键脑区(12]。发现在最近的荟萃分析支持,c反应蛋白与抑郁症相关炎症标记,减少后补充维生素D (13]。

使用随机临床试验早期的系统评价和荟萃分析(相关的)检查维生素D补充剂的益处在抑郁症报告好坏参半的结果由于研究设计限制等的人没有明显的抑郁症状,缺乏维生素D,测量和/或包含正常的维生素D水平的人(14,15]。一个系统回顾和荟萃分析改善报告,但只有在那些有明显的抑郁症状和抑郁症16]。最近的维生素D补充相关的也发现了类似的混合结果。一个荟萃分析报道抑郁评分(科恩的一个有利的改善 )后补充维生素D (17),另一个认为维生素D的补充 周是最有可能受益的MDD (18]。有重大抑郁症状的老年人参加最近的一个随机对照试验报告一些改进在6个月治疗(55.6%比44.4%, )但在12个月内没有区别19]。另一个随机对照试验包括残疾人轻微到严重抑郁症和报道没有改善抑郁随着时间;然而,三分之一的样本维生素D水平正常基线和样本很小(20.]。

这项研究的目的是检查受益维生素D补充剂的使用一个随机对照试验T2D的女性有明显的抑郁症状。使用非处方治疗诸如维生素D补充改善抑郁症可能受益T2D的女性有三倍更大的死亡风险的存在抑郁和糖尿病(3和抑郁率高于男性4]。前进一步,单组试验的维生素D治疗(六个月每周50000 IU)改善情绪与T2D轻度至中度抑郁的女性生活(21]。因此,当前的个随机对照试验是为了测试是否这种高剂量的维生素D₃补充(每周50000 IU)优于给予低剂量(每周5000 IU) 6个月。

2。材料和方法

2.1。设计

这是一个随机、双盲、活跃(Clinicaltrials.gov comparator-controlled审判NCT01904032)。妇女被随机分配到每周50000 IU的剂量或5000国际单位的维生素d3 (D₃)使用1:1配置了六个月。这项研究被批准作为试验药物应用程序(印第安纳州# 126491)通过美国食品和药物管理局(FDA)批准的,芝加哥洛约拉大学健康科学部门机构审查委员会(IRB)。这项研究是广告如阳光2研究。

2.2。参与者

三大招聘策略使用:(1)参与健康中心20英里半径内的批准在发传单,(2)放弃健康保险流通与责任法案授权与医生识别潜在的参与者同意已经一个信息发送信件,和(3)参加当地的教堂、企业和社区活动的研究。入选标准如下:(1)女21岁以上,(2)有显著升高的抑郁症状筛查来衡量的 流行病学研究中心抑郁工具(鉴定)或服用抗抑郁药物和鉴定 ,(3)T2D和卫生保健提供者的亲切关怀下,人体内25 -羟维生素D(4)血清25 (OH) 。排除标准如下:(1)目前的酒精或药物滥用障碍,(2)双相抑郁史或其他严重的或不稳定的精神疾病(如主动自杀意念),(3)衰弱慢性疾病(如癌症、多发性硬化),(4)严重的糖尿病并发症(例如,失明和截肢),(5)吸收障碍疾病(如克罗恩氏病和乳糜泻),(6)升高血清钙、(7)服用圣约翰草除非停止登记前3周,(8)使用维生素D补充剂(每天1000国际单位或更高版本)在过去的2个月,不愿停止前1个月的研究中,(9)怀孕,哺乳,或计划怀孕,(10)不受控制的高血压( 或 Hg)。在积极治疗的抑郁症(如抗抑郁疗法)不是一个排除标准如果这个人一直在治疗6周或更多。

2.3。干预

2.3.1。治疗

维生素D₃补充(50000和5000 IU)是由生物技术提供调药的公司http://www.biotechpharmacal.com)。活动比较器(低)剂量的维生素D是基于医学研究所(IOM)建议成人每天600国际单位的维生素D (22]。推荐的每周5000 IU剂量近似(例如, )。

2.3.2。随机化和致盲

随机化列表是由一个独立的统计学家和提供给研究药剂师准备补充瓶。一块分层随机化是使用随机大小的块2,4,6。两层基于抑郁症状严重程度使用鉴定指南[23,24),包括(1)中等严重程度进行鉴定 (2)高严重性进行鉴定 。预计,分层随机化,与抑郁症相关的因素会更均匀分布。研究补充瓶准备在盲评的参与者,研究团队还不知道分配的治疗。

2.4。程序

2.4.1。电话筛选

参与者问联系通过电话,描述的研究。如果感兴趣,年龄、健康信息、和糖尿病和心理健康问题是由一个护士资格筛选。鉴定规模是抑郁症状进行评估。不能有重大抑郁症状的参与者被要求后续的初级医疗服务提供者。

2.4.2。研究访问

合格的参与者来临床网站。禁食10小时后,参与者把他们的知情同意。接下来,基线实验室测试得到包括静脉穿刺血清25 (OH) D,完整的甲状旁腺激素(素,钙,手指针刺糖化血红蛋白。生命体征,人体测量(身高、体重)、和血压进行评估。随后,参与者提供了一个光早餐和完成一系列的问卷评估他们的抑郁症状(鉴定)和其他研究措施。最后,诊断访谈计划(DIS),使用指定的标准的结构化面试心理健康精神障碍的诊断与统计手册第四(dsm - IV)生成诊断临床研究,是由受过训练的人员25,26]。说被用来获得大萧条历史和排除标准屏幕的主动自杀意念。

一旦所有合格标准被证实,参与者在大约10天内开始返回他们的分配维生素补充剂。团队成员的一项研究回顾了维生素D₃补充说明提供口头和书面指令和一个电话号码的问题或担忧。在3和6个月随访测试使用相同的协议。最后,女人通过电话联系了另外两个时间点(两个月和4 - 5个月)评估抑郁症状和不良事件。免费停车,走薪酬提供数据收集。

2.4.3。安全

维生素D水平监测的研究医生如果他们超过100 ng / mL。的研究医生也监测血清钙含量> 10.5 mg / dL以及所有不良事件。如果停止治疗,参与者被要求换取随访血清25 (OH) D的浓度在一个月内的半衰期大约是两周。对于这些参与者,血清25 (OH) D的浓度又收集了在研究结束的。数据安全监测委员会(DSMB)审查提交IRB可报告的事件。

2.5。措施

2.5.1。实验室的措施

血液标本采集和发送到探索诊断,CLIAA-certified和批准实验室(http://www.questdiagnostics.com)。血清25 (OH) D测定液相色谱/串联质谱的测量标准维生素D及其组件。这种方法提供了一个总25 (OH) D包括25 (OH) D₂25 (OH) D₃。完整的甲状旁腺素和钙使用甲状旁腺素的免疫测定,分光光度法测定钙。糖化血红蛋白(HbA1c)被用来评估血糖控制与现场DCA有利分析仪(西门子医疗诊断、肌体NY)和空腹血糖通过探索诊断使用分光光度法。

2.5.2。物理措施

人体测量是评估Healthometer专业电子秤到最近的体重0.1公斤。使用安装在墙上的高度测量测距仪。的身体质量指数(BMI)的比例计算体重除以身高的平方。血压测量标准化的方式与DINAMAP校准ProCare100系列监控(通用电气医疗系统,坦帕,FL)。

2.6。结果测量

鉴定尺度是用来评估抑郁症状的严重程度有经验的女性在过去几周。鉴定是20块问卷,诱发抑郁症状的频率在过去几周使用以下反应模式:很少或没有时间,部分或一个小时间,偶尔或适量的时间,大多数或所有的时间。16分或更高的鉴定是重要积极筛查抑郁的23,24]。临床研究中使用的鉴定一直用于T2D测量抑郁症状的人(27]。它也被用来评估治疗后缓解抑郁症的(28]。病人健康Questionnaire-9 (phq - 9)包括九个问题“你怎么经常受到一系列问题的困扰”(例如,情绪低落,抑郁,或无助)在过去两周(不,好几天,超过一半的天,和几乎每天)。一个phq - 9 反映了中度到重度抑郁症(29日,30.]。在这项研究中,phq - 9是用于验证抑郁症临床鉴定的标准化措施。量表的阿尔法可靠性明显在基线和3和6个月(鉴定:0.83、0.89和0.91;phq - 9: 0.71、0.86和0.81)。

2.7。统计方法

2.7.1。权力

的能量分析,重复测量的方法可以比较组意味着在时间而调整的基线值和会计基线和随访观察(即之间的相关性。,双尾检验错误率0.05)对抑郁症状的结果(鉴定)使用31日,32]。基于数据从我们以前的试点研究,目前的研究计划实现超过90%力量组样本量为75(150)检测鉴定上的平均差大约5点量表之间的重复测量设计中两个剂量组与复合协方差结构时,标准差是10,观测结果之间的相关性在同一主题 ,和α水平是0.0521,28]。

2.7.2。统计分析

摘要频率提供治疗分配所有的名义和序数基线特征。汇总统计报告参与者的基本情绪和实验室值平均值与标准偏差数据是正态分布;否则,这些数据报告为中位数和四分位范围。意向性治疗(ITT)分析是用来确定是否有维生素D之间的区别₃剂量(每周50000 IU vs 5000 IU) 3和6个月改善抑郁症状在女性T2D抑郁。线性混合效应模型被用来估计均值变化phq - 9在鉴定和分数从基线,作为时间的函数处理任务,以及它们之间的交互而调整基线值。因为参与者可以提供多个成绩分析,随机拦截被允许为每个参与者占受试相关性假设完全一般(非结构化)协方差结构。在这些ITT模型,分母自由度确定使用Kenward和罗杰的方法33]。关于模型,线性和常态评估使用剩余和QQ情节(分别),而使用盒子情节异常值进行评估。如果没有显著的交互项 水平,从模型中删除平均平均差的估计性能两治疗组之间的同时控制基线以来经过的时间。

探索性分析基线情绪进一步分层treat-by-time交互的分数没有任何正式的零假设进行测试。这些计划外的总结可以提供信息来支持未来生活的高剂量维生素D治疗人群的调查2型糖尿病患者。所有分析完成使用统计分析系统(SAS)版本9.4(卡里,NC)。

3所示。结果

3.1。参与者的特征

265人同意了,131人有资格。对于那些不合格的( ),主要原因是正常的维生素D水平或不沮丧。目标是获得150名女性与完整的数据到审判,但可行性的试验停止后的131名参与者。合格的个人(图1),两个没有返回基线后访问和并不是随机的。因此,129名妇女被严重程度分层的基线鉴定分数和随机分配接受高剂量的维生素D₃( )或低剂量的维生素D₃( )。129年基线的参与者中,122(95%)返回三个月的后续访问和119年(92%)返回最后六个月的后续访问。

基线特征比较的治疗分配,反映出有效的随机化(表1)。总的来说,女性平均51岁49%确定是白色的,48%是黑人,3%是其他种族。百分之十八的样本是拉美裔。糖尿病的平均持续时间是8年。正如所料,登记在冬季和春季个月最高。抑郁症在基线明显的平均鉴定分数phq - 9 28岁,平均分数是12。基线维生素D水平平均为20.8 ng / mL,表示不足(11]。基线糖化血红蛋白平均为7.7%,在目标范围(7 - 8%)治疗(34]。最后,有类似水平的甲状旁腺素,钙、肌酸酐、血压、体重指数、空腹血糖组间基线。

3.2。抑郁症状和治疗分配的主要结果

图2显示治疗分配和运行时间鉴定评分的平均值。控制基线鉴定分数,没有显著差异在参与者之间抑郁症状治疗条件下(每周50000或5000 IU)经过三个月的治疗 ,95%置信区间:1.29−5.45; )或6个月的治疗之后 ,95%置信区间:2.06−4.72; )。两组表现出类似的随着时间的推移,在抑郁症状显著改善。控制治疗任务,平均鉴定评分显著下降−11.94点(95%置信区间CI: 13.97−−9.90; )三个月后,−12.98点(95%置信区间CI: 15.04−−10.93)经过六个月的维生素D₃补充( )。控制基线鉴定评分和治疗任务,鉴定成绩没有显著变化三到六个月的维生素D₃补充( ,95%置信区间:2.13−0.03; )。

发现类似的使用phq - 9。控制基线phq - 9分,没有显著性差异两治疗抑郁症在任何时候(整体 )。即,两组phq - 9展示了类似的改善评估在三( ,95%置信区间:6.20−−4.07; )和6个月的治疗后 ,95%置信区间:6.68−−4.54; )。控制基线phq - 9分和治疗任务,没有显著改变phq - 9三到六个月的维生素D₃补充( ,95%置信区间:1.11−0.19; )。

抑郁缓解评估通过查看类别的多少个人依然低迷。为期三个月的治疗后,nondepression (CES - )率为48%(30/63)和56%(33/59)的女性和低剂量越高,分别。六个月后,这些利率分别为53%(33/62)和60%(34/57)的女性和低剂量越高,分别。总的来说,没有显著差异在大萧条自由速度两治疗组之间的在任何时间。也就是说,无论剂量抑郁缓解改善。

参与者分配到每周50000 IU的血清25 (OH) D水平增加了32.15 ng / mL后三个月,六个月后34.06 ng / mL的补充。个人分配到每周5000 IU血清25 (OH) D增加了9.23 ng / mL后三个月,六个月后10.10 ng / mL。增加25 (OH) D保持稳定3至6个月两组(高剂量: 和低剂量: )(图3)。

3.3。分层的抑郁症状和剂量

图4提供了探索性的总结数据分层treatment-by-time交互的基线鉴定分数。参与者与抑郁症状不太严重的基线(CES - ),对于服用低剂量,意思是鉴定分数−3.74 ( )点较低的三个月后,−2.50 ( )点较低的维生素D后六个月后₃补充相比,服用高剂量。这不是为那些更严重的基线抑郁症状(CES - 点)。意味着鉴定分数为那些在低剂量组与高剂量组在三( , )和六个月的补充( , )。

3.4。维生素D补充剂的不良事件

表2总结了事件相关试验。有关安全性和耐受性,48个参与者经历过至少一次不良事件:21日在高剂量分配和27日低剂量分配。对两组,最常见的抱怨是增加抑郁症状增加收缩压紧随其后。两个事件被认为是相关的干预药物是维生素D水平升高(> 100 ng / mL)和血钙过多(> 10.5 mg / dL)。维生素D水平升高是经历了两大剂量组的参与者将预期。血钙过多在2参与者指出,分别从高剂量和低剂量的团体。在每种情况下,研究药物停用。随访显示全部由所有参与者解决实验室值升高。

4所示。讨论

阳光2研究调查是否维生素D补充(50000 vs 5000 IU每周6个月)与T2D女性改善抑郁症状,显著的临床抑郁症,和更低的维生素D水平。组的治疗效果并没有不同,但有一个显著的改善抑郁症状随着时间的推移,不管维生素D₃剂量。

经验证据的维生素D补充试验包括那些没有或低抑郁症状和/或没有收集25 (OH) D水平。没有基线标准重要的抑郁症状和维生素D水平低可能会困惑可观测的好处。维生素D水平的测量是当前研究的一种力量。一些维生素D补充剂的荟萃分析对于抑郁症的治疗,支持当前的发现16,17]。最近的一次剂量反应分析报道,10 ng / mL增加25 (OH) D水平与抑郁的风险下降了12% (35]。在最近的研究中,增加25 (OH) D的至少10 ng / mL观察两组治疗组在改善抑郁没有区别。

研究有限个体治疗患有糖尿病和抑郁症等条件。T2D的女性最近的一项研究报道的改善情绪与每周补充维生素D(50000国际单位)6个月,虽然它不是一个随机对照试验(21]。有几个小的临床试验。在德黑兰,一个随机对照试验包括T2D的人( ,每组)32那些没有MDD和没有服用抗抑郁药物。他们每天补充4000 IU或安慰剂12周,发现显著降低抑郁症状(27.6%比10.8%)相比安慰剂( )(36]。另一个随机对照试验考察了妇女参加糖尿病诊所在伊朗人缺乏维生素D,收到50000 IU维生素D每2周( )或安慰剂( )16周。他们报告说,焦虑显著降低( )和一个亚组分析指出降低抑郁症的症状对于那些随着时间的推移得到干预( ),但不是这些安慰剂( )(37]。目前的研究是其强度更大的样本证实抑郁症状和降低基线维生素D。

在我们的探索性分析,没有区别剂量及其对研究结果的影响对于那些更严重的抑郁症状在基线。那些抑郁症状不太严重的基线,初步数据显示,服用5000国际单位的维生素D的低剂量减少抑郁得分超过每周50000 IU的剂量( )。进一步研究维生素D补充剂的需要及其对不同抑郁严重程度的影响。

本研究的强项是随机化的有效使用,确保所有的测量和无节制的混杂因素是平衡如上所比较的基线特征组(38]。此外,有明显的抑郁症状在招生重要,因为之前的研究往往没有这是一个研究纳入标准。分层的抑郁严重程度允许探索潜在的剂量差异对于那些有低和高水平的抑郁。然而,一个限制是,尽管129妇女被注册,成功保留,可行性原因,150年的目标样本与权力在0.90并没有实现。此外,活性对比组的使用可能模糊是否改善抑郁症状接受维生素D治疗有关。有可能改善在本研究相关的其他原因,如参与研究,并对改进的期望。然而,增加维生素D在当前的研究中观察到的10 ng / mL类似于一个荟萃分析报告与增加患抑郁症的风险减少10 ng / mL的维生素D水平(35]。

最近相关的没有了利益的使用维生素D补充剂预防抑郁症的39)或减少发作的MDD (40]。在最近的一次美国预防服务工作组报告,它是指出,人口的不足与特定的临床情况来评估治疗缓解他们的症状是不包括(41]。因此,研究维生素D缓解症状与慢性疾病的人是必要的。从目前的研究结果证明女性T2D的好处有明显的抑郁症状。维生素D₃广泛使用和耐受性良好。它的使用在精神病学研究的初步阶段。目前,它是合理提供每日维生素D₃800到1000国际单位的所有年龄在65岁及以上的人如果没有禁忌症,屏幕和治疗抑郁症或认知障碍与维生素D₃> 30 ng / mL的目标作为常规治疗(兼职42]。毫无疑问,抑郁个体将有共病的情况下,比如糖尿病,肥胖和心血管疾病,会使维生素D补充剂的研究更加复杂。肥胖是糖尿病和抑郁症的危险因素。由于肥胖,缺乏维生素D的研究及其与抑郁的关系,肥胖,胰岛素抵抗是一种重要的勘探领域(43,44]。临床试验正在进行中,允许一个更明确的评估可能的抗抑郁作用的维生素D及其对这些个体的生活质量的影响。

5。结论

总之,没有差别的维生素D的剂量效应₃补充治疗抑郁症状的女性T2D出现明显症状时,低维生素d无论剂量,参与者的情绪改善随着时间的推移。进一步研究维生素D的目标在共病抑郁症状人群是必要的。

数据可用性

期间生成的数据集和/或分析在当前研究并不公开,但可从相应的作者在合理的请求。

信息披露

内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。资金来源没有参与设计、收集、分析,或写的手稿。

的利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

SP,先生,佤邦,露珠,美,和啊导致了研究概念化,设计、协议实现和程序;佤邦和MG创建和管理数据库;毫克,JW, MB, JK, PS和CK导致了数据的采集和实现的协议;SP,奥,佤邦和RAD数据分析和解释。所有作者批判了,读最后批准的版本。SP负责数据的完整性和最终报告的准确性。苏Penckofer和Monique Ridosh co-first作者。

确认

我们要感谢我们的研究参与者;顾问:波林卡马乔,医学博士,帕特里夏·Mumby博士和Bushra Muneer, PharmD(芝加哥洛约拉大学);和DSMB成员:帕齐·m·布赖农博士(康奈尔大学),葛拉齐亚阿勒颇,MD(西北大学),迈克尔·f·Holick MD(波士顿大学),Stephanie Kliethermes博士(大学麦迪逊分校)和帕特里克•j . Lustman博士(圣路易斯华盛顿大学)。这项研究支持的国家护理研究所的美国国立卫生研究院(R01NR013906 SP, R01NR013906-03S1 SP和先生,和先生K01NR018907)和芝加哥洛约拉大学护理学院(SP)。