文摘

目的。评估的有效性intravitreal贝伐单抗治疗糖尿病黄斑水肿患者(测距装置)通过评估视网膜改变使用光学相干断层扫描血管造影(OCT-A)。方法。这项前瞻性研究首次治疗患者进行测距装置。病人的眼睛成像使用swept-source OCT系统的扫描区域 毫米。测距装置中心患者黄斑厚度(CMT)≥300μ米收到九注射贝伐单抗在12个月内。人口、系统性和眼参数,包括最佳矫正视力(BCVA), CMT,微动脉瘤(MA)统计,和视网膜中央凹无血管的区域(的报道)区域表面的毛细血管丛(SCP)和毛细血管丛深处(DCP),以及船舶密度SCP,评估病人。此外,测距装置的响应(好或差)眼睛贝伐单抗治疗和最终视力(BCVA 75个字母)进行了分析。结果。七十七只眼睛的测距装置患者进行最后的分析。贝伐单抗治疗从425.06降低CMTμm (350.25±77.15)μ米(±82.04)和改进BCVA约8.61字母(从64.73到73.34)患者。平均SCP的MAs数量减少 来 ( )和各区总监 来 ( ),而《法兰克福汇报》增加的SCP的面积 来 ( )和各区总监 来 ( )。最后BCVA信分数和CMT统计学意义在贫穷和良好的反应,以及在 和 组。结论。的fixed-regimen intravitreal贝伐单抗治疗是有效治疗测距装置。除了非侵入式的可视化微血管损伤,OCT-A显示有限的实用性在预测治疗反应。虽然研究表明,MAs的数量显著减少治疗期间,这是一个OCT-A预测好的应对贝伐单抗治疗12个月访问,通常观察工件可以减少OCT-A的有效性。

1。介绍

糖尿病性视网膜病变(DR)被确定为一个全球可预防视力损害和失明的主要原因(1- - - - - -3]。据估计,糖尿病患者的数量到2030年将达到4.29亿(4),进一步增加到6.42亿年的2040 (5]。

博士的早期阶段,微血管损伤,包括周和内皮细胞扩散,削弱了血管壁,导致微动脉瘤的形成(MAs)和增加血管通透性和病理性新生血管形成6,7]。血视网膜屏障的破坏引起的高浓度的炎症介质和MAs的泄漏导致糖尿病性黄斑水肿(测距装置)的发展,这是确定为患者视力损害的主要原因糖尿病2型(1,8- - - - - -11]。因为血管内皮生长因子(VEGF)是视网膜血管研究的主导因素,测距装置的治疗主要是使用抗VEGF抑制剂(3,9,12,13]。贝伐单抗是一种单克隆,人性化VEGF-inhibiting抗体是一种常见的,这些药用于治疗测距装置(14- - - - - -16][17]。尽管它是不批准眼科16,17),经常使用贝伐单抗在许多国家作为一线治疗。这种药物的疗效和安全性已记录比批准药物,即使是小规模的前瞻性研究可以扩大知识最佳测距装置与贝伐单抗治疗方案。

目前,荧光素血管造影(FA)是诊断金标准的调查阶段(博士18]。相比之下,光学相干断层扫描血管造影(OCT-A)允许depth-resolved可视化的视网膜毛细血管层不需要注射染料(1,12,19- - - - - -22]。该技术的主要优势是,它使三维成像视网膜层(表面毛细血管丛(SCP)和深毛细血管丛(DCP)) (3,23]。

OCT-A可以揭示,在糖尿病患者视网膜中央凹增大无血管的区域(的报道),异常在毛细管流密度,和MAs,大nonperfused地区,和新血管形成与控制。研究已经证明了更严重的微血管损伤患者比各区总监SCP(博士6,8,12,24]。然而,OCT-A工件是普遍的,往往也是观察深层运动或工件翻倍,由于血液细胞移动的阴影覆盖的视网膜血管(18,24,25]。

本研究旨在确定OCT-A是否能成为一个有价值的工具,用于监测患者VEGF抑制剂治疗测距装置。此外,它也试图分析预测因素是否可以区分OCT-A参数和特征的动态变化在贝伐单抗治疗黄斑血管网络。

2。材料和方法

这个病人进行了前瞻性研究招募的眼科门诊临床眼科学系教员西里西亚医科大学的医学科学,在2018 - 2020。这项研究是进行符合赫尔辛基宣言和医科大学的伦理委员会批准的西里西亚(认识/ 0022 / KB1/126 /我/ 18/19)。所有的包括患者清楚地了解这项研究,尤其是其目的,协议,以及可能的风险和好处。此外,从所有的参与者得到书面知情同意。

入选标准的研究包括以下几点:(1)1型或2型糖尿病患者,(2) 年,(3)诊断nonproliferative博士,(4)诊断的测距装置中央黄斑厚度(CMT)≥300μ米,(5)天真intravitreal治疗,(6)最佳矫正视力(BCVA) 24 - 78 ETDRS(早期治疗糖尿病性视网膜病变的研究)的信件。排除标准如下:(1)视网膜手术的历史;(2)以前intravitreal注射vegf代理或类固醇;(3)黄斑、焦或pan-retinal激光光凝术;(4)眼条件干扰成像和影响视力(如白内障、角膜异常);(5)青光眼的诊断;(6)外层膜的存在,施行视网膜黄斑牵引,或其他类型的黄斑病变与糖尿病无关(例如,年龄相关性黄斑变性);(7)增生性博士;和(8)不愿配合OCT-A成像。

所有的参与者最初采访,然后在常规眼科检查访问。从他们收集以下数据:年龄、性别、身高、体重,伴随糖尿病的药物和持续时间,全身系统性疾病(如高血压、心脏事件和中风的历史,和慢性肾脏疾病),和血清糖化血红蛋白(HbA1c)水平。

贝伐单抗的参与者intravitreal注射治疗。抗vegf抑制剂在眼科门诊由眼科医生的临床眼科学系教员西里西亚医科大学的医学科学。在每个研究眼睛,九注射0.05 1.25毫克/毫升贝伐单抗(Avastin)管理超过12个月。前五个注射给每个月,和随后的四个注射管理每2个月。

每次注射前,患者接受BCVA测试、裂隙灯检查,10月和OCT-A分析。病人的眼睛的瞳孔扩张了1%在10月之前tropicamide成像。OCT-A执行使用swept-source 10月(SS-OCT)系统(DRI 10月卫;Topcon公司,日本东京)的波长1050 nm的速度每秒100000 a(每个 (毫米)1,3,8]。两个fovea-centered OCT-A扫描面积 mm在基线(前4周第一次注射),在每次访问前4小时intravitreal注射贝伐单抗和过去抗vegf注射后4周。只有一个OCT-A扫描更好的质量评估每一个访问。内置的IMAGEnet6软件(版本1.26.16898)被用于自动化层分割视网膜血管(SCP和DCP) (1,3,8]。以下边界分割的定义:scp - 2.6毫米低于15.6毫米以下的内部限制膜内网状和内部核层之间的连接;dcp - 15.6毫米以下内网状和内部核层70.2毫米低于他们(3,23]。所有的图像分析两个单独的读者,如果自动定位或分割被认为是不准确的,手动修正如向心性或propriete描述层的扫描。《法兰克福汇报》简介SCP和DPC手动概述使用徒手选择工具和计算了内置Topcon软件(26]。内置软件是自动化分析的密度,但微动脉瘤是手工计算。

OCT-A扫描的区域内 mm在定量和定性的分析评估。定量分析包括评估船舶密度SCP、报道区域和MAs的数量在SCP和DCP (23]。排除标准的定量和定性分析如下:(1)质量分数< 40岁(2)运动工件,(3)模糊的图片,(4)可怜的向心性,(5)信号损失,和(6)图像分割错误(1,3]。工件,避免一个可靠的评估被排除在外。

在这项研究中,测距装置被定义为一个CMT > 300μm。基于响应(穷人和好的)抗vegf治疗,研究参与者被分为两组。贝伐单抗的好反应定义为减少测距装置的眼睛的CMT≥10%,此前连续9个抗vegf注射相比初始值。

额外的分析也是由将患者分成两组:那些实现最终视力≥75 ETDRS字母和患者一个糟糕的结果。

2.1。统计分析

10月的变化参数估计使用一个数学方程推导。然后,相对《法兰克福汇报》在SCP和DCP,相对MAs在SCP和DCP,相对CMT,相对BCVA (EDTRS分数),和所有的分析密度计算根据以下方程来评估治疗的影响:

分类变量使用卡方检验进行了分析。数据的正常使用Shapiro-Wilk测试评估。连续变量测量1年期间的研究评估使用重复测量方差分析(方差分析)。连续变量之间的关系进行了研究使用皮尔逊相关性或Mann-Whitney测试如果适用。定性变量评估使用枪兵测试回归分析紧随其后。< 0.05的值被认为是重要的。所有分析使用Statistica 13.3(美国帕洛阿尔托,Tibco CA)。

3所示。结果

共有116个符合条件的112例患者的眼睛与测距装置分析了基线检查。我们排除了39眼(33.62%),因为他们被认为不适合OCT-A由于低质量分数(14眼),模糊的图像(10眼),运动构件(7眼),可怜的向心性(3眼),或信号损失(5眼)。最后,77只眼睛和测距装置包括在最终的分析(33男性(42.86%)和44岁女性)。平均年龄的患者纳入研究 47年(84年),平均糖化血红蛋白水平 (5.50 - -9.40%)。患者DM平均 (4.00 - -31.00年)。平均体重指数 (19.38 - -39.79)。眼压是平均 (12.00 - -21.00),而艾尔 毫米(21.53 - -24.97)和表中提供的定性数据1。我们在两个阶段进行分析。首先,我们把研究眼睛基于贝伐单抗的响应:贫穷response-25眼睛和良好response-52眼睛。其次,我们分裂的研究参与者基于75年最后BCVA ETDRS信件。四十眼睛实现最终BCVA ETDRS≥75个字母的图表,而37的眼睛显示BCVA < 75封信。如果两只眼睛都有资格在这项研究中,我们选择了一个更严重的视网膜水肿。在8%的患者中,OCT-A图像手动纠正不准确的自动定位和分割的OCT-A扫描。OCT-A图像表面的毛细血管丛(SCP)和毛细血管丛深处(DCP)与结构10月前后B-scans intravitreal贝伐单抗治疗提出了数字1(一)- - - - - -1 (c)和2(一个)- - - - - -2 (c)。

病史收集的数据显示,患者无显著区别BCVA < 75字母和那些BCVA≥75个字母的综合医学和眼科的变量。同样,没有区别好和穷人之间观察反应(表1)。此外,病人的 组显著老 vs。 年( ),和他们的糖尿病显著缩短 vs。 年( )。此外,两个基线CMT vs。 μ米( )和ETDRS vs。 ( )和最终的CMT vs。 μ米( )和最终ETDRS得分 ( )值差别显著 和 ,分别。唯一重要的良好和不良反应者之间的差异被发现在CMT的最终值 vs。 ( )和ETDRS vs。 ( )。

测距装置的眼睛之间的OCT-A参数比较,反应良好,反应不佳的测距装置的眼睛抗vegf抑制剂。在两组,《法兰克福汇报》的平均面积和平均数量的MAs观察高DCP与SCP相比。此外,独立应对贝伐单抗治疗,MAs的平均数是SCP的下降 来 ( )和各区总监 来 ( )在两组。《法兰克福汇报》在SCP面积增加 来 ( )和各区总监 来 ( )。

的数量显著降低MAs在SCP和DCP fixed-regimen贝伐单抗治疗后观察,证实了博士没有进步测距装置治疗患者(同时没有其他标记的发展如出血和厄玛眼底图像中未找到)。

3.1。在所有参与者重复测量方差分析

重复测量方差分析显示,一系列眼部生理参数(BCVA: ,《法兰克福汇报》在SCP区域: ,和《法兰克福汇报》区域各区总监: )显示显著变化超过1年的研究数据1和2)。此外,血管密度平均被发现在治疗显著降低( ;鼻密度: ,优越的密度: ,和时间密度: )(图3)。然而,无论是总量还是低密度表现出任何有意义的交互( 和 ,分别)。此外,重复测量方差分析显示,注射的数量显著降低MAs在SCP和DCP(图4)。同样,显著减少在CMT指出,ETDRS intravitreal vegf治疗后两组(图1)。观察到变化的报道领域显示在图中3和密度图5。MAs中的变化和SCP和DCP报道区域,以及鼻、颞、SCP和优越的血管密度,表示显著变化在治疗黄斑血管网络。

3.2。在所有参与者重复测量方差分析

测量两组之间的变化治疗期间,进行重复测量方差分析。重复测量方差分析显示,一系列眼部生理参数(BCVA: ,《法兰克福汇报》在SCP区域: ,和《法兰克福汇报》区域各区总监: )显示显著增加超过1年的研究(图3)。此外,血管密度平均被发现在治疗显著降低( ;鼻密度: ,优越的密度: ,和时间密度: )。

然而,无论是总量还是低密度表现出任何有意义的交互( 和 ,分别)。此外,重复测量方差分析显示,注射的数量显著降低MAs在SCP和DCP(图4)。同样,显著减少在CMT指出,ETDRS intravitreal vegf治疗后两组。减少在MAs和SCP和DCP报道区域,以及鼻、颞、SCP和优越的血管密度,表示显著变化在治疗黄斑血管网络。

3.3。团体之间的重复测量方差分析

显著增加穷人的反应相比,减少反应好的报道指出面积各区总监( ),而《法兰克福汇报》在SCP之间没有差别组( )。《法兰克福汇报》地区DCP和SCP测量连续在研究之间的显著降低 和 组( 和 分别对SCP和DCP)(图3)。

此外,血管密度比被发现显著减少较弱 组比 集团( )(图5)。所有其他的血管密度没有显著差异。

另一方面,一种相反的趋势是良好和不良反应者之间的注意到,在鼻密度的变化并不显著。

3.4。相关性

我们也调查了相关性的贝伐单抗治疗和研究结束。

变量测量所有的包括患者的分析表明,相对与CMT BCVA强负相关( , )良好的反应,而在贫穷的急救员,相关性很弱( , )。另一方面,积极报道之间的相关性被发现面积和MAs以SCP ( )。

积极的线性相关性相对BCVA (EDTRS分数之间的百分比变化在最后访问和基线)和相对的报道领域(之间的百分比变化大小的《法兰克福汇报》最后的访问和基线)各区总监表示。我们的分析显示,相对的报道地区每增加20%,降低0.8%相对BCVA可以预期。此外,我们发现糖化血红蛋白与口服治疗(%负相关 )和相对BCVA ( ),而与高血压呈正相关( )和相对密度比( )。相对CMT与其他参数,DCP与基线的MAs ETDRS评分( , )和马计数后区(平均相关性, , )。没有其他糖尿病之间的相关性被发现参数和OCT-A发现,除了糖化血红蛋白%之间的关系和相对密度比和相对密度较低( , 和 , ,分别)。我们也没有发现口服治疗之间的关系,性别,胰岛素治疗,综合治疗,高血压、缺血性心脏病、脑卒中或镜头状态,和OCT-A参数,除了胰岛素治疗之间的关系和相对MAs DCP ( , )和镜头状态( )在SCP之间相对MAs,镜头状态和优越的密度( )。马相对计数各区总监有密切关系相对《法兰克福汇报》地区各区总监 集团( ),而在 集团相关弱( )。此外,相对MAs SCP之间的相关性和相对的报道在SCP的不良反应者相比,反应良好。

进行回归分析来确定影响因素的变化分布各区总监。

在 组,每增加1%相对《法兰克福汇报》在SCP, DCP MAs预计增长0.23%,而总相对密度增加1%将导致DCP MAs下降了0.30%。在的情况下 集团在相对MAs DCP每增加0.58%,相对CMT预计增长1%,而1.53%的减少将导致增加1%下象限(表中相对密度2)。

4所示。讨论

我们的研究旨在证明的有效性12个月intravitreal贝伐单抗治疗患者的测距装置和他们对治疗的反应。抗血管治疗的有效性被执行OCT-A和SS-OCT评估形态。结果表明,intravitreal贝伐单抗治疗有效地降低测距装置。BCVA显著改善,减少CMT被发现后fixed-protocol intravitreal注射贝伐单抗。此外,没有注意到博士的测距装置后,患者的治疗。MAs SCP和DCP的平均数量也减少的病人不管他们的分类。

我们的研究表明,固定协议9在12个月内注射贝伐单抗治疗有助于改善视力,减少中央患者黄斑厚度的研究小组诊断测距装置。其他的研究报道,intravitreal注射vegf可以减少微血管损害由糖尿病引起的。糖尿病视网膜病变的临床研究网络与测距装置合格的660名患者,随机分配治疗与抗血管药物如aflibercept,贝伐单抗或之初。在基线,患者的平均视力信分数决定 ,和意味着中央分区视网膜厚度 μm。注射贝伐单抗组10 1年内平均9.7的研究与改进BCVA信分数,意思是CMT降低 μ米(14]。这些发现并没有明显的区别于我们的研究,尤其是视力的改善信分数。然而,研究不同抗vegf治疗应用的类型和数量的注射管理,很难比较这两项研究。一方面,Sarda等人报道,意思是视觉获得在他们的研究中观察到+ 10.1 ETDRS字母和CMT降低为65.1μm后5 aflibercept或初intravitreal注射(27]。另一方面,Călugăru等人证明了意味着BCVA改进和CMT相比显著降低抗vegf治疗解剖nonresponders后基线值和反应28]。在其他的研究中,Vujosevic等人观察到显著改善在BCVA意味着改变 治疗后ETDRS字母。在这个研究中,天真的患者治疗单引号DEX-I 0.7毫克(Ozurdex Alergan, Inc .,欧文,加利福尼亚,美国)或3月IVR 0.5毫克(美国旧金山Lucentis,诺华,通用)(26]。

MAs可见病变通常观察到博士的早期阶段,可以使用OCT-A可视化。此外,这些病变可以位于视网膜血管内精确OCT-A [18,29日]。我们的研究结果表明,无论部门分成小组,在所有患者中,各区总监MAs的平均数是高于在SCP和MA数降低intravitreal贝伐单抗治疗后相比基线。此外,我们注意到poor-responding测距装置的MAs DCP眼睛有一个高于治疗后反应良好。类似的观察报告由李等人发现MAs的数量在很大程度上提高各区总监相比SCP连续三次注射后不同种类的抗vegf代理。部门在如何减少贫穷和良好的反应是基于在CMT > 50μ米后,也将他们的研究结果与一群控制的眼睛。然而,没有发现显著差异,不良反应者在SCP参数(12,18]。在我们的研究中,我们发现MAs的平均数量减少SCP和DCP,除了贝伐单抗治疗的反应。长谷川等人发现 MAs的DCP测距装置的眼睛,而在CMT的测距装置的眼睛> 400μ米,91.3±9.1%的MAs位于DCP (13]。

Pongsachareonnont等人证明了MAs的数量被减少在SCP和DCP(40%相对于基线)aflibercept单抗注射后,贝伐单抗,或者初初三个研究中是最有效的药物。马抗vegf代理帮助减少数与减少CMT和改善BCVA [8]。何鸿燊等人发现MAs中明确陈述 mm扫描与 mm扫描。差异研究中可以找到关于MAs FA和OCT-A图像之间的检测能力,并指出,并非所有的MAs可视化FA图像识别在OCT-A图像(18]。萨尔茨等人表明SS-OCT-A敏感性为85%,特异性为75%比FA (18,30.]。

此外,Falavarjani等人报道的报道地区无显著差异和血管密度在黄斑水肿患者抗vegf单一intravitreal注入。不过,他们表示,应该进行更多的注入来确认他们的结果(18,31日]。在我们的研究中,我们发现,《法兰克福汇报》区域在SCP各区总监比,除了应对治疗,这也是符合李等人的结果。此外,可怜的反应显示出更大的报道领域DCP与良好的反应。贝伐单抗治疗后,增加的报道区域被标注在SCP和DCP与基线相比,这矛盾的结果Pongsachareonnont et al .,《法兰克福汇报》报道显著减少的区域在丛后注入抗vegf代理(8]。

OCT-A图像的另一个参数评估是血管灌注密度在眼睛的黄斑博士血管密度是血管面积和总扫描面积的比例(29日]。我们的研究表明,总血管密度在SCP贝伐单抗治疗后下降。根据苏鲁尔et al .,黄斑血管密度的值在SCP, DCP,和总毛细血管丛之间没有显著不同基线和后一个,两个或三个注射抗vegf代理的 和 mm扫描(9]。

OCT-A可以迅速说明SCP和DCP的微血管异常糖尿病患者非侵入性的方式。不幸的是,工件的主要限制OCT-A考试。我们的研究指出运动工件,模糊的图像,低质量分数,和图像分割错误。其他研究人员已经表明,运动和工件翻倍是相对较高的 和 mm扫描(25]。

我们也分析了眼、系统性和人口参数的参与者在我们的研究中。的病人 组明显长大,和他们的糖尿病显著缩短。没有其他参数之间的相关性被发现糖尿病和糖化血红蛋白之间的OCT-A发现除了%和密度比和密度低,这可能是一个随机观察,考虑分析参数的数量。此外,性别没有关系,类型的治疗,系统性因素,或镜头状态和OCT-A参数被发现,除了胰岛素治疗之间的关系和相对MAs DCP和镜头状态、相对MAs SCP之间,镜头状态和优越的密度。唐等人分析了434个OCT-A SCP的图像获得的不同阶段患者的生物标志物来评估博士博士他们发现OCT-A指标相关的严重程度而不是博士测距装置的存在。增加《法兰克福汇报》区与较短的轴向长度和CMT降低。然而,OCT-A参数和年龄没有联系,患糖尿病时间、系统性因素(如高血压、脂质,估计肾小球滤过率,和身体质量指数)(1]。

我们在测距装置进行了12个月的前瞻性研究患者接受fixed-regimen intravitreal注射贝伐单抗。只包括首次治疗患者,他们收到九注射贝伐单抗,而在许多其他研究中,患者接受更少的注射vegf抑制剂(12,18,27,28]。此外,注射和随访期间和评估参数的数量降低对我们的研究相比,其他的研究。此外,我们获得OCT-A图片在每一个访问的病人。通常,OCT-A扫描面积 毫米用于分析,我们使用 mm扫描在我们的研究中。然而,相对较高的比例不准确的图像是不允许我们执行可靠的考试获得的扫描和图像投影和运动工件从测距装置患者获得较低的质量。

5。研究的局限性

的研究有几个明显的局限性。首先,参与者的数量显著降低是由于OCT-A获得的低质量的图像。第二,我们测量只在SCP和DCP OCT-A参数 mm扫描帧而不是在其他框架。第三,我们的眼睛只包括高质量的图像,取得了较好的固定,因此,我们的研究结果的普遍性是有限的(3]。第四,MA数和报道的定量评价区域是一个主观的分析,因为没有可靠的软件是目前用于这一目的12]。

6。结论

本研究分析是否fixed-protocol intravitreal贝伐单抗治疗是有效治疗测距装置和OCT-A是否是一个有用的工具博士观察临床特征的变化虽然OCT-A允许非侵入式监测黄斑的血管网络的变化,它的用处有限预测对治疗的反应。马一个更有效的减少数治疗期间是一个OCT-A预测的贝伐单抗的好响应测距装置的眼睛。然而,工件OCT-A图像测距装置的患者中很常见,可以显著降低该模式的有效性。有助于实现令人满意的视觉灵敏度的因素(> 75 ETDRS字母)高基线BCVA那么严重黄斑水肿,以及老年疾病的持续时间更长。这些可能在形式表明测距装置是不那么咄咄逼人,只考虑到以前未经治疗的患者纳入研究。

数据可用性

合理的请求数据。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。