文摘

的目标是。探讨胰岛素疗法与估计肥胖相关联的变化随着时间的推移,年轻人和年轻的成年人和1型糖尿病是否协会根据性别不同。材料和方法。纵向数据分析与1型糖尿病青少年和年轻人在寻找糖尿病青少年研究。参与者的分类根据胰岛素疗法分为独家泵(“泵”),独家注射(“注射”),喷射泵过渡(“injections-pump”),或泵注过渡为每个后续访问(“pump-injections”)完成。估计身体脂肪百分比(eBFP)计算方程进行验证。性别,线性混合效应模型研究了胰岛素疗法组和之间的关系变化eBFP随访期间,eBFP调整基线,基线胰岛素疗法,时变胰岛素剂量,社会人口因素,基线糖化血红蛋白(≥9.0%比< 9.0%)。结果。最后的样本包括284名女性和304名男性,其中80%为非西班牙裔白人平均诊断年龄 年。完全调整模型中的女性,独家泵用在研究持续时间与显著更大增加eBFP相比,独家使用注射( 每月增加, ,0.04)。Injection-to-pump转换和pump-to-injection转换相比,也更增加eBFP独家使用注射( , ,0.03和0.02%; ,分别为0.04)。没有胰岛素疗法和eBFP男性之间的关系。结论。与1型糖尿病的女性,独家和部分泵使用可能会随着时间的推移增加肥胖的意想不到的后果相比,独家使用注射,独立的胰岛素剂量。

1。介绍

青少年1型糖尿病患者表现出增加的超重和肥胖的数据显示美国(1,2)和国际注册(3]。心血管健康过度肥胖的风险,这可能增加不良事件的风险通过增加血脂异常、高血压、胰岛素抵抗,更关注的是个体之间的1型糖尿病患者的心血管疾病风险升高长期糖尿病患者(4]。

青少年体重管理糖尿病患者尤其是复杂是因为方法最佳体重和血糖控制本质上是相关的,有时,敌对的5- - - - - -7),从而产生关键的临床预测独特的体重与1型糖尿病青少年和年轻人。特别是,强化胰岛素治疗可以引起体重增加(4]。体重增加与强化胰岛素治疗可能是多因素的、与代谢以及行为因素(5,8- - - - - -10]。强化胰岛素治疗的一个关键方面是交付的模式,这可能包括每天注射或持续皮下胰岛素输注(通常称为胰岛素泵治疗)。虽然有一种看法认为,在个人层面,胰岛素泵治疗可能与体重增加有关(11),长期的数据,群体之间的联系胰岛素疗法和多余的体重增加1型糖尿病青少年和年轻人是有限的和不一致的结果(12,13]。另一个限制是数据可以从纵向研究与1型糖尿病的年轻人关注体重的身体质量指数(BMI) - - - - - -分数(14],它不直接反映肥胖变化(15]和面临精度限制使用时比较肥胖在性别、种族和青春期发育阶段(16]。

当前分析的目的是利用一个大的美国全国代表群体直接测试纵向模式的胰岛素疗法与肥胖症的变化随着时间的推移,这个协会根据性别不同。

2。材料和方法

2.1。参与者

寻找糖尿病青年研究采用以人群为基础的注册网络五个地点在美国确定任何类型的糖尿病患者在20岁之前(17]。临床网站包括南卡罗来纳的状态;俄亥俄州辛辛那提市及周边县;印度与美国西南部的美国科罗拉多州的网站;西雅图,华盛顿,和周边县;和南加州Kaiser Permanente加入七县,导致流域人口超过550万儿童和青少年< 20岁(18]。年度youth-onset糖尿病发病率自2002年以来在这个人口不断确定(18,19]。个人被诊断为1型或2型糖尿病在2002 - 2006年和2008年被邀请参与一项观察性研究的自然历史youth-onset糖尿病诊断后不久通过完成基线访问(平均9.6(标准差6.4)个月postdiagnosis),如果完成,要求换取访问在12日,24日,60个月的纵向队列研究来衡量糖尿病并发症的危险因素。

在2011 - 2015和2015 - 2019年,另外两个,全面进行了后续的“队列”访问那些参与者≥5年糖尿病患者医疗保健质量的评估时间,糖尿病引起的并发症,早期的生活质量和相关特征。这项研究是在每一个有管辖权的机构审查委员会批准的研究地点。所有参与者提供同意或同意为适龄,家长也同意提供< 18岁。

第一组完成了访问2777名参与者的平均年龄17.9岁(SD 4.8)和平均8.0年的糖尿病持续时间2.0 (SD)。人口的分布、代谢和社会经济特征的参与者完成第一个队列访问类似人口较大的搜索注册表(20.]。第二个队列访问是在2668年完成参与者的平均年龄21.5岁(SD 5.1)和平均11.2年的糖尿病持续时间3.3 (SD)。通过设计,大约一半的参与者与1型糖尿病人非西班牙裔白人应邀访问队列(目标完成研究 )。

2.2。数据收集

2.2.1。研究访问

培训管理人员的调查问卷,进行测量身高、体重、血压、血液样本获得的。的身体质量指数(BMI)被定义为体重(公斤)除以身高(米²),转换为 - - - - - -得分。一夜之间发生了抽血后八小时快,和药物,包括短效胰岛素,被扣留的早晨。

2.2.2。实验室的措施

血液样本条件下得到的代谢稳定性,定义为没有糖尿病酮酸症的发作前,没有发烧和急性感染。样本处理本地和发货在24小时内到中心实验室(西北脂类代谢和糖尿病研究实验室,西雅图,佤邦)。糖化血红蛋白与专用的离子交换高效液相色谱法测定仪器(Tosoh生物科学)。

2.2.3。其他措施

收集自我报告的种族和民族基于问题仿照2000年美国人口普查和归类为非西班牙裔白人,非西班牙裔黑人,西班牙裔,“其他”(亚裔美国人、印第安人、亚洲太平洋岛民,和未知)。使用自我报告的种族/民族已经解决了之前的搜索研究[21]。医疗保险类型归类为none,私人医疗补助或其他。父母的教育是基于最高的教育水平达到通过父母和归类为低于高中学历,高中毕业,一些大学通过一个大专文凭,学士学位或以上。家庭结构是归类为双亲家庭,单亲家庭,或其他结构。胰岛素疗法是基于模式的胰岛素(即交付。,insulin pump, syringes, and insulin pen devices) and classified as insulin pump versus injections (including long-acting with rapid-acting insulin injections and 3 or more injections per day, long-acting with any other combination of insulin injections with 2 or more injections per day, any combination of insulins excluding long-acting insulin with 3 or more injections per day, and any combination of insulins excluding long-acting insulin with 2 injections per day or insulin once daily) [13]。胰岛素剂量是自我报告每日总剂量标准化每公斤体重。自身血糖监测的频率是自我报告和归类为< 1次/天,每天1 - 3次,每天和≥4次或使用连续血糖监测(CGM)。身体活动和屏幕的时间使用调查问卷进行评估。高体力活动分为自我报告的剧烈活动每周3 - 7天。久坐行为划分为2个或更多的自我报告的屏幕时间每一天。数据验证食物频率问卷(FFQ)用于1643名参与者。饮食质量根据2010年膳食指南是健康饮食指数(黑)评估的分数,最大值为100,表示对齐与关键膳食的建议美国膳食指南(22]。

2.3。入选标准

对于这一分析,我们包括参与者1型糖尿病,定义基于临床诊断由他们的医生和其他健康保健提供者收集这些临床医生或抽象的医疗记录6个月内诊断和胰岛素使用在随访。参与者包括如果他们诊断10岁以上,参加基线和至少两个后续访问,和完整的数据在胰岛素剂量,胰岛素疗法,和身体脂肪。参与者与糖尿病持续时间不到3个月的基线被排除在外,以避免体重改变相关的诊断和初始治疗近年来(23]。

2.3.1。估计结果定义:体脂百分比(eBFP)

验证方程由1999 - 2006年NHANES预测测量身体脂肪百分比在美国8年及以上23)被用来生成一个新的eBFP变量。这个变量与测定仪测量验证代表性的青年。方程结合年龄、种族、体重、身高、腰围。方程是性别和种族/ ethnicity-specific(白人,黑人,墨西哥裔美国人,和“其他”),和参与者确定为拉美裔/墨西哥美国与墨西哥裔美国方程建模;所有人没有落入一个三个特定的种族类别建模与“其他”方程(23]。搜索之前实施这些方程的预测eBFP检查纵向模式与近年来青少年肥胖的24]。

2.3.2。接触定义:纵向胰岛素疗法组

为了避免早期捕获方案的变化在部分缓解或经常出现的“蜜月期”,诊断后,我们定义了纵向胰岛素疗法组从第一个开始后续访问。基线胰岛素疗法是包括作为一个单独的协变量的模型。参与者被分成四组:只注射(即。,使用胰岛素注射后续访问),只有(即泵。,using an insulin pump at all follow-up visits), injections-pump (i.e., using injections and switching to a pump at a later follow-up visit), and pump-injections (i.e., using an insulin pump and switching to injections at a later follow-up visit). Four additional longitudinal insulin regimen patterns involving more than one change in the insulin regimen over the course of the follow-up were observed in the data but did not have sufficient sample size for analysis. This included injections-pump-injections ( ),pump-injections-pump ( ),injections-pump-injections-pump ( ),和pump-injections-pump-injections ( )。这些团体被排除在分析之外。

2.3.3。统计分析

人口特征的个体在使用描述性统计研究样本进行了综述。给定的已知性别身体成分的变化发生在青春期,分析都是按性别分层。社会人口和临床特点比较性为分类变量和使用卡方测试 - - - - - -测试连续变量。改变eBFP从基线到最后一个可用的后续访问是计算每个参与者,和参与者被分成四分位数eBFP改变。四分位来自整个样本,然后按性别分层。我们比较社会人口和临床特点eBFP四分位的变化。线性混合效应模型,分层性,建立了评价纵向eBFP胰岛素疗法组和变化之间的联系。使用非参数平滑方法,确定线性模型提供了最适合;因此,我们从线性模型报告结果。包括随机拦截和斜坡。纵向胰岛素方案和时间之间的相互作用(疾病持续时间)进行测试检查是否随时间变化eBFP依赖于纵向胰岛素疗法。eBFP模型调整基线,基线胰岛素疗法、诊断年龄,种族,临床网站,基线家庭收入,基线最大父母教育、基本医疗保险类型、基线糖化血红蛋白一分为二为< 9.0%或≥9.0%)和胰岛素剂量(包括时变协变量)。 Finally, a three-way interaction between the longitudinal insulin regimen, duration, and insulin dose was tested to examine whether insulin group differences might vary by insulin dose. All值在0.05显著性水平进行了评估。数据分析使用统计分析软件SAS 9.4 (SAS研究所,卡里,NC)。

3所示。结果

研究样本包括284名女性和304名男性1型糖尿病。相对较小的样本大小反映了参与者,由于没有一个基线被排除在外访问和至少两个后续访问完整的胰岛素方案在数据访问( )。基线社会人口和临床特征按性别分层描述在表1。样品与平均诊断年龄80%非西班牙裔白人 年。意味着糖尿病持续时间从基线到最后的随访中 个月(范围34.1 - -207.3 m个月女性) 个月(范围34.1 - -214.9个月)。平均而言,年长男性的子群( ),不太可能是一个种族/民族( ),和更可能有私人健康保险( )比雌性的子群。雌性黑(得分明显较高 )和不太久坐不动的( )比男性,但明显高于eBFP ( )。的 基线eBFP是 在女性和 在男性中( ),基线BMIz无显著差异。女性也每日服用高总胰岛素剂量在基线相比,男性( )。

3.1。之间的关系的纵向胰岛素疗法和eBFP女性

基线人口统计学和临床特点的变化根据四分位数eBFP从基线到最后的随访中女性在表所示2。诊断年龄在四分位数降低eBFP变化( ),而最大父母教育水平增加( )。相比其他的四分位数,最高四分位数的eBFP变化包含了最大比例的不吸烟者和最低的前任或现任吸烟者的比例( )。个人的最高四分位数eBFP改变基线eBFP最低和BMIz分数比其他组( )。基线胰岛素疗法不是eBFP四分位数的变化明显不同。没有eBFP四分位数的差异相对于基线糖化血红蛋白,基线每日胰岛素剂量,和每日胰岛素剂量的变化。

大多数女性在injection-only(35.6%)和喷射泵(32.7%)纵向胰岛素疗法组与更少的pump-only(22.2%)和泵注(9.5%)组。eBFP变化的关系,有一个更高比例的泵只(36.6%)和injections-pump(39.4%)最高四分位数的变化eBFP相对于其他四分位数(整体 )。

基线的访问后,在未经调整的模型中,eBFP平均增加0.039% ( ,0.044)/持续时间。见图1和表3随着时间的推移,eBFP显著增加的四个胰岛素疗法组在完全调整模型。估计eBFP /持续时间月变化最大的仅供泵(0.053; ,0.064)其次是pump-injections (0.046, ,0.063),injections-pump (0.044, ,只(0.028 0.052),和注射, ,0.036)。从混合模型结果在表所示3注射,只显示增加eBFP明显小于泵(变化率的差异为-0.026, ,-0.012)。独家使用注射也与小增加eBFP从注射泵使用转换(相比差异变动率为-0.016, ,从注射泵使用(-0.005)和转变的变化率差异-0.019, ,-0.001)。改变eBFP其他胰岛素组之间没有明显不同,包括泵只与注射、泵只与pump-injections, injections-pump与pump-injections(表3)。没有与胰岛素剂量。

3.2。之间的关系的胰岛素疗法和eBFP男性

基线人口统计学和临床特点的变化根据四分位数eBFP从基线到最后的随访中男性在表所示4。年龄在四分位数的诊断增加eBFP变化( ),而不吸烟者的比例降低( )。身体活动水平也不同的跨组,四分位数2和4报告锻炼个人的比例最高( )。基线eBFP和BMIz减少量和最低的4 ( )。最后,在基线胰岛素疗法有显著差异,高使用胰岛素泵或长效胰岛素注射用三个或三个以上每天在象限4相比,其他四分位数。类似于女性,没有其他基线糖化血红蛋白的差异,基本每日胰岛素剂量,或改变在日常胰岛素剂量。

大多数男性都在injection-only组(51.3%),其次是泵只(24.7%)、injections-pump(16.1%),和pump-injections (7.9%)。没有差异的比例injection-only,泵注,喷射泵或pump-only eBFP用户在四分位的变化。

基线的访问后,在未经调整的模型中,整体eBFP没有显著变化(0.002; ,0.009; )。见图1,也没有重大变化在eBFP任何胰岛素疗法组。如表所示3,没有明显的差异变化随着时间的推移eBFP之间的任何胰岛素组。

4所示。讨论

在这项研究的284名女性和304名男性1型糖尿病,我们发现纵向胰岛素疗法模式与不同趋势eBFP在青年和年轻的成年女性。相比之下,我们没有发现胰岛素方案之间的关联模式和改变随着时间的推移eBFP男性。

目前的研究贡献有价值的定量了解还是有限的作品研究强化或改变胰岛素疗法的临床司机体重增加(9,10]。虽然一系列的糖尿病控制和并发症试验分析表明,胰岛素强化导致意想不到的体重增加(4,25,26),最近的分析认为,这种现象是当前方法不一定如此。最近的一份报告显示,在泵治疗基底率高与体重增加有关独立总胰岛素的剂量(12]。然而,其他研究表明,体重从注射泵治疗成人并不必然导致体重增加(27:一年以后,体重没有明显变化报告两个临床中心(乔斯林糖尿病中心和速记员糖尿病中心)。在中心,适度的体重增加(< 2%)观察个体与基线 。然而,目前的大多数证据来自成人,和知识有限的相关性这一现象在青少年的青春期所具有的明显不同的生理过程。

强化胰岛素治疗已经在搜索之前,检查与分析集中在糖化血红蛋白的变化与强化胰岛素治疗方案(28]。虽然不是一个主要的结果,研究发现,体重指数z分数没有明显不同的胰岛素疗法改变组之间在任何时间点,也不是不同BMI的胰岛素疗法并没有大大增加随着时间的推移,越来越多的在任何特定的方案28]。相比,更直接的衡量过度肥胖的体重指数和较长的糖尿病持续时间提供了一个重要的工具来检查胰岛素疗法和肥胖之间的联系在这大群设置。BMI将瘦肉和脂肪,高估了在男性和低估了肥胖女性肥胖,肥胖,不太准确的特征变化,尤其是在儿童和青少年(29日- - - - - -31日]。估计方程,我们从开发和验证用于NHANES使用用测量1996 - 2006,这是一个可靠的和有效的方法监测身体成分的变化越来越多的青年(32]。

体脂百分比估计已经实施之前检查纵向模式与1型糖尿病青少年肥胖症的轨迹组成员与社会人口因素和协会(24]。目前使用纵向分析,混合建模方法更适合把时变的变量可能驱动身体成分随时间的变化。总体趋势eBFP我们发现与先前的报道是一致的显示随时间增加肥胖在雌性和雄性的贫困人口减少。eBFP趋势很可能至少部分相关的次要青春期生理变化(33]。eBFP变化这个微分的影响青春期男性和女性中观察到在我们的样例部分说明了降低平均年龄在增加诊断的模式分位数eBFP变化的女性相比年龄增加的模式分位数的增加eBFP改变男性。eBFP符合身体脂肪百分比的变化曲线计算利用NHANES的代表性样本的美国儿童和青少年,体脂百分比的山峰在大约11岁男孩在稳步下降,然后由15岁(平34,35]。

一个特别惊人的发现性别差异的分析中观察到胰岛素疗法和肥胖之间的联系。胰岛素治疗组与纵向无关的趋势估计肥胖男性。相比之下,女性,有统计上的显著差异估计肥胖斜坡之间只注射与泵只和注射与injections-pump在所有模型。当糖化血红蛋白作为协变量添加在完全调整模型中,斜坡注入和泵注组之间的差异也成为具有统计学意义。有趣的是,胰岛素疗法和脂肪之间的协会坚持调整胰岛素剂量,也没有与时变每日总胰岛素剂量,表明胰岛素疗法的模式可以作为体内脂肪的独立预测指标。考虑到更高的胰岛素剂量可能带来更多的强化方案没有解释在肥胖胰岛素疗法强化和增益之间的关系,可能会有其他司机的体重变化与部分和独家泵使用,包括不同的长期暴露于基底的模式和剂量方案。

其他一些似是而非的行为和生理原因或许构成了我们的发现。更多地关注自我管理可能影响参数如体重和血糖控制。坊间证据表明,胰岛素泵的使用与注意力和坚持自我管理比注射的使用。然而,也似是而非的注射疗法可能会更多的计划和一致性有关食物摄入量的时机和内容(以及更少的“放牧”)而不是或许更大的灵活性和可变性的胰岛素和食品模式,可能更容易采用泵方案(36- - - - - -38),导致多余的能量摄入(39,40]。未来的研究,包括更多的糖尿病自我管理的直接措施依从性将阐明胰岛素方案之间的关系,肥胖症,糖尿病自我管理行为和具体特征,可能形状观察到在目前的关联分析,包括不同的饮食习惯。未来的研究还需要梳理是否合理的行为路径,比如上面指出的,只适用于女性,除了揭示生理差异可能会使体重变化随胰岛素方案中在童年和青春期的女性,而不是男性。这些研究可能会进一步揭示机会noninsulin辅助治疗1型糖尿病的设置来优化体重和血糖控制,尤其是子组预测显示最大的增加身体脂肪随时间(41]。

未来的研究,包括更多的糖尿病自我管理的直接措施依从性将阐明胰岛素方案之间的关系,肥胖症,糖尿病自我管理行为和具体特征,可能形状观察到在目前的关联分析,包括不同的饮食习惯和跨性别的差异。这些研究可能会进一步揭示机会noninsulin辅助治疗1型糖尿病的设置来优化体重和血糖控制,尤其是子组预测显示最大的增加身体脂肪。

这项研究也有一些局限性。小样本大小权证未来更大规模的研究来说明临床和统计学意义的模式。方程来估计eBFP没有直接验证在青少年1型糖尿病患者。青少年和年轻的成年人群体跨越了一个广泛的年龄范围在同一糖尿病持续时间;因此,研究没有捕获之间的关联胰岛素疗法和身体脂肪可能不同在童年和青年早期诊断在童年。不幸的是,青春期的地位没有评估的研究访问所有的参与者,也更直接的变量捕获糖尿病自我管理的依从性和技能比包括社会经济变量。数据等其他相关临床因素的存在lipohypertrophy注射部位或使用其他药物也无法使用。虽然模型调整的诊断、年龄异质性在青春期的阶段年龄可能导致混淆的不同生理或行为因素与发展阶段相关联。数据只可以从搜索研究访问,因此不捕捉临时胰岛素方案之间可能发生变化,将可能导致分组参与者不同的方式分类,而在这项研究中。有少量的年轻人将胰岛素方案不止一次被排除在分析之外。 Exclusion of these individuals may ultimately decrease generalizability to youths who may more frequently transition between insulin delivery modalities over time. Data on diet and physical activity were self-reported, with no corresponding objective measures.

优势包括寻找糖尿病研究的青年群体,提供纵向视图包括从童年到青年的转变。eBFP变量提供了一个更具体的衡量肥胖,阐明改变随着时间的推移以及变化性可能由BMI百分位数或掩盖 - - - - - -分数。

总之,总部和全国代表性样本数据纵向群青少年1型糖尿病1型推进当前洞察diabetes-specific司机超重和肥胖的照明上的性别差异估计纵向肥胖与胰岛素治疗方案及其交互。未来的研究将更具体的措施的青春期的阶段和糖尿病自我管理和饮食行为将有助于澄清协会。

数据可用性

数据来自作者的请求。

信息披露

这份报告的调查结果和结论是作者的,不一定代表官方立场的疾病控制和预防中心和国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所。

的利益冲突

A.R.K.得到诺和诺德公司的支持/ S旅游呈现数据2019年,与本研究无关。pw,礼来公司的个人费用报告;拨款,个人费用,和非金融支持;Dexcom公司将赠款和诺和诺德公司的个人费用;从大脚怪的生物医学和赠款,在提交工作。作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

A.R.K.,B.A.R., and E.J.M.-D. designed the research question and analysis. B.A.R. conducted the analysis. A.R.K., A.C.S., B.A.R., and E.J.M.-D. drafted the initial manuscript. All authors reviewed analyses and provided critical review of the manuscript. All authors approved the manuscript. B.A.R. had full access to all the data in the study. B.A.R. and A.R.K. take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis.

确认

寻找糖尿病青年研究的许多年轻人和他们的家庭和他们的卫生保健提供者,其参与了这项研究成为可能。搜索3/4。作者要感谢南加州Kaiser Permanente的参与临床研究中心(由凯撒基金会资助健康计划和部分赞助来自美国南加州Permanente医疗集团);南卡罗来纳州的临床和转化研究学院,在南卡罗莱纳医科大学的医学转化(NIH /国家中心(NCATS)授予数量UL1 TR000062和UL1 Tr001450);西雅图儿童医院和华盛顿大学(NIH / NCATS授予数量UL1 TR00423);科罗拉多大学儿科临床和转化研究中心(NIH / NCATS授予数量UL1 TR000154);芭芭拉·戴维斯中心在丹佛科罗拉多大学的e (DERC NIH DK57516);辛辛那提大学(NIH / NCATS格兰特数字UL1 TR000077和UL1 TR001425);和儿童医疗缺陷项目由俄亥俄州卫生部管理。本研究包括俄亥俄州卫生部门提供的数据,它不应该被认为是本研究的背书或其结论。给予支持(4)搜索。寻找糖尿病青年队列研究(1 r01dk127208-01, 1 uc4dk108173)是由美国国立卫生研究院和国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所和疾病控制和预防中心的支持。糖尿病的人口基础注册青年研究(1 u18dp006131 U18DP006133 U18DP006134, U18DP006136, U18DP006138,和U18DP006139)是由美国疾病控制和预防中心(dp - 15 - 002),由美国国立卫生研究院和国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所。给予支持(搜索1,2,3)。青年寻找糖尿病是由疾病控制与预防中心(PA数字00097,dp - 05 - 069和dp - 10 - 001)和支持的国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所、南加州Kaiser Permanente (U01 DP000246,和U18DP002714),科罗拉多大学丹佛(U48 / CCU819241-3 U01 DP000247,和U18DP000247-06A1),辛辛那提儿童医院医学中心(U48 / CCU519239 U01 DP000248,和1 u18dp002709),北卡罗莱纳大学教堂山分校(U48 / CCU419249 U01 DP000254,和U18DP002708),西雅图儿童医院(U58 / CCU019235-4 U01 DP000244,和U18DP002710-01),和威克森林大学医学院(U48 / CCU919219 U01 DP000250, 200-2010-35171)。A.R.K.支持由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的美国国立卫生研究院的“奖号码F30DK113728期间的研究完成。