文摘
中药夏枯草vulagaris L的作用在治疗肿瘤和炎症已被广泛证实。我们发现一些信号通路的扁桃体脓肿寻常的L行动也可以控制糖尿病和高血压,所以我们决定研究活性成分,潜在的目标和信号通路Prunrlla寻常的L和探索的“多目标,multi-pathway”分子机制扁桃体脓肿寻常的L在糖尿病与高血压(DH)复杂。方法。基于TCMSP(中医系统药理学数据库和分析平台)和CNKI(中国国家知识基础设施),组件和行动目标与扁桃体脓肿寻常的筛选。人类(在线孟德尔遗传在人)和GeneCards(人类基因数据库)被用来寻找目标与DH有关。“基因-药物-疾病”的关系映射是由Cytoscape_v3.7.2插件。目标字符串平台,扩大了和“蛋白质-蛋白质”的互动关系(PPI)网络互动的目标是获得字符串在线分析平台和Cytoscape_v3.7.2插件。最后,去浓缩进行了分析和KEGG通路富集分析大卫和Metascape平台上研究co-acting目标。结果。11活性成分,41个关键目标和确定了16个重要信号通路扁桃体脓肿寻常的L .扁桃体脓肿的主要活性成分对DH槲皮素和kaumferol寻常的L,等,和潜在的行动目标是il - 6和INS,等和信号通路AGE-RAGE信号通路,肿瘤坏死因子信号通路,MAPK信号通路,PI3K-AKT信号通路,等等。它涉及生物过程,如细胞增殖、细胞凋亡和炎症反应。结论。扁桃体脓肿的主要分子机制对DH寻常的L是固醇类和黄酮类化合物发挥积极作用通过影响肿瘤坏死因子信号通路,AGE-RAGE信号通路,MAPK通路,如il - 6和INS PI3K-Akt通路相关的目标。
1。介绍
全球糖尿病患病率(以下简称糖尿病)近年来持续增长。根据国际糖尿病联盟,2019年全世界糖尿病患者数量的估计是4.63亿,并逐年增加1]。西医的发病机理、糖尿病高血糖为特征的代谢性疾病是由于胰岛素分泌不足或胰岛素功能障碍。持续的高血糖和长期代谢紊乱会导致系统性的组织和器官损伤,特别是眼、肾、心血管和神经系统,尚未完全澄清的原因。最终约70 - 80%的糖尿病患者死于心血管并发症(2),高血压就是其中之一,两人都是与胰岛素抵抗有关。糖尿病患者两次高血压非糖尿病病人的风险,和流行病学研究证明高血压糖尿病人群明显高于一般人群(3),40% ~ 50%的2型糖尿病患者有高血压和糖尿病结合广泛的肾功能损害时近100%。当糖尿病复杂与高血压、冠心病的发病率和严重程度(包括心肌梗死)显著增加(4]。
在中国传统医学中,糖尿病和高血压眩晕,wasting-thirst liver-yin不足,肾阴是双方的共同病理基础5,6]。渴望消除干燥伤害肺和胃,消耗体液,阴血受损,liver-yin和肾阴受损;肝脏是容易火邪,损伤阴液,彼此liver-yin和肾阴的滋养,7]。如果条件不能有效控制,长期疾病可以造成损害的阴阳,阴阳的损失。发病的两个不是先后划分,可以出现在同一时间,在疾病发展的过程中,互相影响,也就是说,目前临床常见的糖尿病与高血压(DH)复杂。
随着科学的进步,植物药物获得更多的关注,许多天然植物化学物质表现出了极好的临床防治糖尿病并发症的前景和糖尿病。通过考试的古籍,发现扁桃体脓肿寻常的L是第一个包含在神农草本经典,主要化学成分包括三萜、甾醇类、类黄酮、有机酸、香豆素和其他类型的化合物,其功能包括但不限于降血压、血糖降低,等等,许多研究人员现在使用扁桃体脓肿寻常的L在糖尿病和高血压的临床治疗8- - - - - -10]。但其具体的分子机制尚未清楚地阐明。
网络药理学是一种新方法和新理论的基础上,网络生物学和多向药理学、基于网络的建设和分析技术。因为糖尿病是很容易导致高血压、和高死亡率组合后,很少有研究中药治疗糖尿病与高血压有关,所以我们选择的分子机制探索扁桃体脓肿寻常的L DH。DH的复杂疾病,其多目标和multi-pathway特征适合探索网络药理学的分子机制。本文旨在研究糖尿病的分子机制和途径预测复杂的通过网络药理学与高血压,并提供一个理论依据的进一步研究DH的治疗。它的创新在于讨论不仅在糖尿病或高血压的一种疾病,但探索的影响扁桃体脓肿寻常的L疾病治疗糖尿病结合高血压及其并发症时,和学习的作用的信号通路扁桃体脓肿寻常的L在糖尿病和高血压。分子对接技术被用来使结果更加准确。结果不仅可以探索传统药物的效果差别寻常的L DH,还通过对其他疾病的研究。
2。材料和方法
2.1。识别、选择、搜索和筛选活性化合物
TCMSP数据库(http://tcmspw.com/tcmspsearch.php)包括网络的化学物质,499年目标和药物靶点中国草药,以及相关药物的目标网络,口服生物利用度(OB)是其中最重要的药代动力学参数在药物的吸收、分布、代谢、排泄(ADME),表明其活性成分的速度和程度或活动基地被吸收到体内循环,吸收,和OB越高值通常表示更好drug-likeness (DL)的生物活性分子的药物。由于一些传统中药生物利用度差的化合物。因此,根据TCMSP数据库推荐筛查指标结合pubmed、CNKI数据库和其他报告,OB≥30%, DL≥0.18被确定为活性成分的筛选标准在扁桃体脓肿寻常的L,物质活性化合物。
2.2。目标基因预测
Uniprot蛋白质数据库(https://www.uniprot.org/)是最有益的蛋白质序列数据库转换的蛋白质成分的差别寻常的L活性化合物在准备下一个目标基因的探索与疾病的关系。
2.3。疾病的目标基因的发现
人类数据库(http://www.omim.org/),GeneCards数据库(http://www.genechttp://ards.org/)被认为是一种疾病目标数据库联机检索工具,可以提供全面的遗传信息。在上面的数据库中,“有糖尿病”“高血压”检索作为搜索词,和十字路口,获得与DH相关的行动目标。
2.4。滤波器的关键目标
疾病的相同的分数目标和扁桃体脓肿寻常的L目标使用R语言。结果是关键目标“扁桃体脓肿寻常的L-DH”,并绘制veen图。
2.5。网络建设
疾病的目标信息,药物活性成分的目标等等导入到Cytoscape软件(Version3.7.2)来构建一个“DH-Prunella vuglaris L-compounds-key目标”的关系网络。扁桃体脓肿的机制探索了寻常的L DH改善网络。
2.6。构建PPI网络
“药”的主要目标是导入到字符串数据在线分析平台(https://string-db.org)扩大基因。字符串数据在线分析平台是一种工具能够分析蛋白质相互作用网络,能够可视化蛋白质之间的关系获得PPI网络地图高连通性叫做中央基因。
2.7。基因本体论(去)项和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)通路富集分析
去数据库分类基因和基因产物在三个方面:生物过程、分子功能,电池组件。KEGG数据库是一个数据库整合基因组信息,化学和系统功能,提出了筛选关键基因的信号通路。去和KEGG分析筛选的关键目标使用大卫(https://david.ncifcrf.gov/),Metascape (http://metascape.org/)。
2.8。分子对接
从PDB下载目标蛋白质结构数据库(http://www.rcsb.org/)和二维结构的分子配体可以下载PubChem数据库(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)、预处理和靶蛋白的分子对接,并使用Maestro11.5活性成分。
3所示。结果
3.1。调查和筛选活性化合物
TCMSP数据库搜索“扁桃体脓肿寻常的L”,设置的极限OB≥30%, OL≥0.18,获得11资格活性化合物槲皮素和Vulgaxanthin-I等(表1)。它可以认为口服生物利用度和drug-likeness有利于这些11个化合物。月桂烯、月桂酸、咖啡酸、phellandrene等被抛弃是因为过滤条件不足。
3.2。获得交叉目标
162年基因目标药物活性成分通过UNIPROT数据库基因配对。疾病的目标之间的交叉GeneCards数据库和从人类获得281个基因目标数据库。利用R语言地图“disease-drug目标”的十字路口,获得维恩图(图1),获得36交叉目标药物和疾病。36个重点目标是导入到Cytoscape可视化“disease-target-drug-compounds”关系网络(图2)。在图中,红色节点代表了DH,黄色节点代表了扁桃体脓肿寻常的L,蓝色节点药物活性化合物,和绿色节点的关键目标疾病和药物活性化合物。
36个重点目标是引入字符串分析平台获得312个基因,隐藏在网络断开连接节点,导入Cytoscape图304点,6369行,使用Cytoscape工具进行拓扑分析得到相关参数,选择Degree-centrality(直流),和Betweenness-Centrality (BC), Closeness-Centrality (CC)。135点的直流> 37.5,CC > 2.5251, 3881行,公元前> 73.85669,CC > 0.7070175,选择41的核心基因和获得PPI网络图41分,748行(图3)。PPI网络图通过Cytoscape(图41基因的目标4)。
3.3。去富集分析
通过大卫去浓缩41分析目标基因数据库。使三部分气泡图的生物过程和细胞组件,分子函数在排名前十的浓缩,分别(图5)。可以看出,生物过程主要与细胞增殖、凋亡和炎症反应。
(一)
(b)
(c)
3.4。KEGG分析
KEGG浓缩信息通过enrichr数据库(https://maayanlab.cloud/Enrichr/图(图)和顶部数泡沫6)表明,该信号路径主要包括TNF、AGE-RAGE, MAPK和PI3-Akt。
3.5。分子对接的验证
使用软件Maestro11.5分子对接的关键组件,验证白细胞介素6的组合,INS,铝青铜,AKT1和槲皮素,木樨草素、山柰酚单独(图7),计算合并后的能量。验证是如表所示2目标化合物和蛋白质评为千卡每摩尔。结合能越低,稳定性越好。结果表明,这些组件可以绑定到目标蛋白质的活性部位。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
(我)
(j)
(k)
(左)
4所示。讨论
糖尿病已经成为人类健康的杀手,和糖尿病与高血压相关的死亡率远远高于简单的糖尿病。中药里,糖尿病和高血压属于类别的眩晕和wasting-thirst liver-yin和肾阴不足是他们共同的发病机理,所以可以使用相同的中医治疗。扁桃体脓肿寻常的L“神农草本经典”,其药理作用包括血压、血糖、抗病毒等作用。目前研究的降血压效果的差别寻常的l的降糖效果往往被忽视。分析了有效成分的扁桃体脓肿寻常的L,并创建新的想法治疗DH。
分析了有效成分的扁桃体脓肿寻常的L,并创建新的想法治疗DH。这项研究的结果表明,关键化合物扁桃体脓肿寻常的L中槲皮素、桑色素、木樨草素、山柰酚、beta-sitosterol,飞燕草色素,spinasterol, vulgaxanthin-I,等。研究表明,槲皮素是一种黄酮类,崔年代等人证实,quercletin可以急性增强acetylcholine-induced 2 k1c高血压大鼠血管放松,表明quercletin具有降压作用通过减少血管弹性(11]。与此同时,它可以抑制双糖酶的活性达到降糖效应(12]。也表明,槲皮素可以刺激胰岛素的释放和抑制INS-1beta细胞活动,和长期应用程序可以抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡,最有可能通过抑制PI3K / Akt信号(13]。槲皮素提出了恢复胰脏的功能质量β细胞通过多个目标,因此可以归因于糖尿病的潜在的治疗策略(14]。WuYT等人发现,毛地黄黄酮可以降低血压血管平滑肌细胞增殖和迁移通过生长因子-β受体1 (TGFBR1)通路,有抗氧化和抗炎活性,改善葡萄糖代谢增强胰岛素敏感性和改善β细胞的功能和质量15,16]。大量研究表明,植物固醇等β-glusterol和Spinasterol可以预防和治疗高血压17,18]。研究人员发现,花翠素与高血压糖尿病机制可能与其强大的抗氧化活性,抑制α-glucossidase和α淀粉酶,血管紧张素转换ase (ACE)和直接血管松弛或钙通道的监管19]。赖Dengni等人发现胰腺β细胞是免疫细胞凋亡引起的高葡萄糖通过AMPK压力信号通路(20.]。
我们发现两大基因目标,白细胞介素6、单核巨噬细胞分泌的一种多功能的细胞因子,主要在免疫调节功能。根据研究,糖尿病、高血压和其他疾病可以导致更高的血清中白细胞介素6的水平,而多个报道说白细胞介素6基因多态性与胰岛素水平密切相关和大血管,并通过胰腺可能调节胰岛素分泌α细胞(21]。白细胞介素6还充当一个炎症因子的表达促进心脏成纤维细胞,从而增加胶原蛋白的合成,最终导致心肌纤维化22]。INS是糖尿病候选易感基因(23]。卡莫迪D等人认为,INS基因的突变可导致高血糖、高胰岛素血,等。其显性突变可以产生一个翻译产品导致的蛋白质反应,最终导致内质网应激和凋亡和糖尿病(24]。的许多代谢和INS angiokinesis行动由激活磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和下游信号通路25]。研究人员发现,INS影响血管张力的代谢影响内皮细胞(26]。
年龄/愤怒信号通路、年龄及其受体愤怒交互引发氧化应激,炎症反应和血栓形成,因此参与血管老化和损坏,并且可能是糖尿病与高血压的一个重要原因27]。年龄/愤怒信号诱导多种细胞内信号通路的激活涉及NADPH氧化酶、蛋白激酶C和MAPK、增强NF -κBactivity推广等多种基因与动脉粥样硬化有关il - 6 (28]。这些信号转导的结果是可能引发糖尿病并发症的机制。例如,据报道,年龄可以up-gulate愤怒的表达通过激活NF -κB (29日]。如前所述,激活NF -κB绑定到一个特定的DNA序列,调节相应基因的转录和加速心血管并发症的发生。可想而知,下游之间的正反馈循环路径可能产生恶性循环,促进糖尿病心血管并发症。
TNFR1主要在肿瘤坏死因子信号通路调节细胞监管流程和与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病机制30.]。研究表明,肿瘤坏死因子-α一代的水平显著增加氧化应激(31日]。肿瘤坏死因子-α作为监管机构,诱发细胞因子il - 1等的生产β,il - 6参与氧化应激和炎症反应过程。
胰岛素通路激活MAPK通路通过endothelial-dependent机制导致血管收缩(32]。大量的研究表明,MAPK信号通路参与生物细胞周期调控、细胞分化、代谢等过程。在高血压的一个重要过程,生物属性更改的血管平滑肌细胞和血管内皮祖细胞都是由MAPK [33]。MAPK通路和PIK3-AKT途径可以调节肿瘤坏死因子——合作α表达和细胞凋亡34]。
5。结论
分析扁桃体脓肿的治疗寻常的L DH、和验证对接活动的小分子配体和蛋白质分子对接。十一个活性成分的扁桃体脓肿寻常的L对于糖尿病结合高血压包括类固醇,类黄酮,等等,41个关键目标il - 6, NOS3,等,和21重要的信号通路,如AGE-RAGE HIF-1,等等,并分析了这些目标的具体作用和信号通路。这从理论上解释了中药的潜在机制的差别寻常的L在治疗糖尿病和高血压,并提供后续效应的方向扁桃体脓肿寻常的L DH的治疗。
数据可用性
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的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
欣怡娇了概念化和写作初稿。海鹰刘导致监督、审查和编辑。陆甄秦安,于王,曰赵导致方法和软件。方Xuemei刘,刘,桃之夭左导致监督。文博王和洁具李contributed to supervision, funding acquisition, and review and editing.
确认
这个项目是由中国国家自然科学基金(81800740),山东省自然科学基金面项目(没有。ZR2020MH395)、山东省自然科学基金(没有。ZR2020MH361),科学基金会资助(2021号M692750),山东医疗卫生科技发展基金会(No.2019WS562)。赞助商不参与设计、执行或写作研究。